^

الصحة

A
A
A

تليف الكبد

 
،محرر طبي
آخر مراجعة: 04.07.2025
 
Fact-checked
х

تتم مراجعة جميع محتويات iLive طبياً أو التحقق من حقيقة الأمر لضمان أكبر قدر ممكن من الدقة الواقعية.

لدينا إرشادات صارمة من مصادرنا ونربط فقط بمواقع الوسائط ذات السمعة الطيبة ، ومؤسسات البحوث الأكاديمية ، وطبياً ، كلما أمكن ذلك استعراض الأقران الدراسات. لاحظ أن الأرقام الموجودة بين قوسين ([1] و [2] وما إلى ذلك) هي روابط قابلة للنقر على هذه الدراسات.

إذا كنت تشعر أن أيًا من المحتوى لدينا غير دقيق أو قديم. خلاف ذلك مشكوك فيه ، يرجى تحديده واضغط على Ctrl + Enter.

تليف الكبد هو مرض كبدي مزمن منتشر متعدد الأسباب يتميز بانخفاض كبير في عدد الخلايا الكبدية العاملة، وزيادة التليف، وإعادة هيكلة البنية الطبيعية للنسيج الحشوي والجهاز الوعائي للكبد، وظهور عقد التجديد والتطور اللاحق لفشل الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي.

trusted-source[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

علم الأوبئة

يتراوح معدل الوفيات بسبب تليف الكبد ما بين 14 إلى 30 حالة لكل 100 ألف نسمة في بلدان مختلفة.

نظراً لعدم قابلية تليف الكبد للشفاء، فإن المعيار الرئيسي لتقييم انتشاره بين السكان ليس معدل الإصابة به بقدر ما هو معدلات الوفيات. في أوروبا الغربية والولايات المتحدة، يتراوح معدل الإصابة، وفقاً لبيانات تشريح الجثث، بين 3% و9%.

trusted-source[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأسباب تليف الكبد

تليف الكبد هو تليف تدريجي يؤدي إلى اختلال منتشر في بنية الكبد الطبيعية، ويتميز بتكوين عقيدات متجددة محاطة بأنسجة ليفية كثيفة. غالبًا ما لا تظهر الأعراض لسنوات عديدة، وغالبًا ما تكون غير محددة (فقدان الشهية، وحتى فقدان الشهية، والتعب، وفقدان الوزن). تشمل الأعراض النهائية ارتفاع ضغط الدم البابي، والاستسقاء، وفشل الكبد. غالبًا ما يتطلب التشخيص خزعة من الكبد. أما العلاج، فيعتمد على الأعراض.

يُعد تليف الكبد أحد الأسباب الرئيسية للوفاة عالميًا. وتتشابه أسباب هذا المرض مع أسباب التليف. في الدول المتقدمة، تُعزى معظم الحالات إلى تعاطي الكحول المزمن أو التهاب الكبد الفيروسي المزمن. في أجزاء كثيرة من آسيا وأفريقيا، يتطور تليف الكبد على خلفية التهاب الكبد الوبائي المزمن المعدي من النوع ب. أصبح تشخيص هذا المرض، الذي لا تزال أسبابه غير واضحة، أقل شيوعًا، نظرًا لاكتشاف العديد من الأسباب (مثل التهاب الكبد الوبائي ج المزمن ، والتهاب الكبد الدهني).

التليف ليس مرادفًا لتليف الكبد. على سبيل المثال، لا يؤدي تليف الكبد الخلقي إلى تليف الكبد؛ كما لا يحدث تليف الكبد في المنطقة 3 في قصور القلب، أو تليف المنطقة 1 المميز لانسداد القناة الصفراوية، أو التليف بين الفصيصات في مرض الكبد الحبيبي.

إن تكوين العقيدات بدون تليف، والذي يلاحظ في التحول العقدي الجزئي للكبد، لا يعد تليفًا أيضًا.

وفقًا للمعايير المرضية، فإن تليف الكبد هو عملية منتشرة لا رجعة فيها تتميز بتفاعل تليف واضح، وإعادة هيكلة البنية الطبيعية للكبد، والتحول العقدي، والوصلات الوعائية داخل الكبد.

التهاب الكبد الفيروسي

التهاب الكبد الفيروسي هو سبب تليف الكبد الفيروسي في 10-23.5% من الحالات. ووفقًا للوصف المجازي لـ EM Tareev، يلعب التهاب الكبد الفيروسي نفس الدور في تليف الكبد الذي يلعبه الروماتيزم في تليف القلب.

يمكن أن يؤدي التهاب الكبد المزمن ب ، والتهاب الكبد المزمن ج، والتهاب الكبد المزمن د ، وربما التهاب الكبد المزمن ج، إلى تليف الكبد. في 30% من الحالات (ووفقًا لبعض البيانات - في 50%)، يتطور التهاب الكبد الفيروسي النشط المزمن إلى تليف الكبد. بين حاملي المستضد السطحي لالتهاب الكبد ب المزمن، يتطور تليف الكبد في 10% من الحالات، ووفقًا للفحص المورفولوجي للخزعات - في 20-60% من الحالات. يتحول التهاب الكبد المزمن ب إلى تليف الكبد في 2.3% من الحالات.

يتطور تليف الكبد في 20-25% من المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن سي، ومع السيطرة النسيجية على الخزعات - في 50%.

أكثر أنواع تليف الكبد شيوعًا هو فيروس التهاب الكبد الوبائي سي من النمط الجيني 1ب. يظل تليف الكبد الناتج عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي معوضًا لسنوات عديدة ولا يتم التعرف عليه.

السمة الرئيسية لالتهاب الكبد الوبائي د المزمن هي احتمالية تليف الكبد العالية. يتطور تليف الكبد لدى 13-14% من مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن، وفي مرحلة أبكر من التهاب الكبد الفيروسي الآخر، وأحيانًا خلال بضعة أشهر فقط.

هناك رأي مفاده أن تليف الكبد الفيروسي يتميز بمعدل تطور أسرع، وبالتالي متوسط عمر متوقع أقصر. في تليف الكبد الفيروسي، يبلغ معدل الوفيات 70% بعد 5 سنوات من التشخيص، وفي تليف الكبد الكحولي (شريطة التوقف التام عن تناول الكحول) - 30%.

التهاب الكبد المناعي الذاتي

يتميز التهاب الكبد المناعي الذاتي بمسار شديد، وتكرار انتقاله إلى تليف الكبد أعلى، والتشخيص أكثر خطورة بكثير من التهاب الكبد الفيروسي.

trusted-source[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

تعاطي الكحول المزمن

يُسبب التسمم الكحولي المزمن تليف الكبد في 50% من الحالات. ويتطور المرض عادةً بعد 10-15 عامًا من بدء تعاطي الكحول. ووفقًا لثالر، يُصاب الرجال بتليف الكبد عند استهلاك 60 غرامًا من الكحول يوميًا، بينما يُصاب النساء بـ 20 غرامًا خلال الفترة المحددة.

trusted-source[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

اضطرابات التمثيل الغذائي المحددة وراثيا

trusted-source[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

نقص α1-أنتيتريبسين

مضاد التربسين A1 هو جليكوبروتين يُصنّع في الكبد. وهو يثبط التربسين، والإيلاستاز، والكولاجيناز، والكيموتريبسين، والبلازمين. يوجد 24 أليلًا لجين مضاد التربسين A1 تُورث بشكل سائد. يُصاب أكثر من نصف المرضى المصابين بنقص مضاد التربسين A1 المتماثل باللواقح بتليف الكبد. ينخفض تركيز مضاد التربسين A1 وغلوبيولين A2 في دم المرضى، بينما تتراكم رواسب مضاد التربسين A1 في الكبد وتتشكل أجسام مضادة له. يُفترض أن رواسب مضاد التربسين A1 ناتجة عن نخر سابق في خلايا الكبد. يُسبب نقص مضاد التربسين A1 في الدم ورواسبه في خلايا الكبد فرط حساسية الكبد للآثار الضارة للكحول والسموم الكبدية الأخرى، ويُعطل تخليق البروتينات ونقلها. في أغلب الأحيان، يتطور تليف الكبد الصفراوي الأولي مع نقص ألفا-أنتيتريبسين.

trusted-source[ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]

نقص يورديل ترانسفيراز الجالاكتوز-1-فوسفات

يؤدي النقص الخلقي في إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز إلى الإصابة بداء الغالاكتوز في الدم. في هذه الحالة، يُصاب الطفل بتليف الكبد في مرحلة الطفولة المبكرة. آلية تطور هذا التليف غير معروفة.

trusted-source[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]

أمراض تخزين الجليكوجين

يؤدي النقص الخلقي في أنزيم أميلو-1،6-جليكوزيداز إلى تطور أمراض تخزين الجليكوجين وتليف الكبد.

trusted-source[ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]

داء ترسب الأصبغة الدموية وضمور الكبد المخي (مرض ويلسون-كونوفالوف)

هذه الأمراض محددة وراثيا وتؤدي إلى تطور تليف الكبد.

trusted-source[ 42 ]

المواد الكيميائية السامة والأدوية

يمكن أن يتطور تليف الكبد تحت تأثير المواد السامة التالية:

  • السموم الصناعية (رباعي كلوريد الكربون، ثنائي ميثيل نيتروسامين، الكلوروفورم، البنزين، النيترو والمركبات الأمينية، وغيرها)؛
  • أملاح المعادن الثقيلة (التسمم المزمن بالزئبق، وما إلى ذلك)؛
  • تسبب سموم الفطر (فالويدين، فالوين، بيتا أمانيتين) نخرًا كبيرًا في الكبد مع تكوين تليف الكبد لاحقًا؛
  • الأفلاتوكسينات (الموجودة في الحبوب الشتوية والذرة والأرز).

بالإضافة إلى ذلك، فإن بعض الأدوية، عند استخدامها لفترة طويلة من الزمن، يمكن أن تسبب تطور تليف الكبد:

  • ميثيل دوبا؛
  • أيزونيازيد؛
  • حمض بارا أمينوساليسيليك (PAS)؛
  • إيبراسيد؛
  • المستحضرات التي تحتوي على الزرنيخ؛
  • إنديرال بجرعات عالية؛
  • المواد الكيميائية الخلوية (على وجه الخصوص، الميثوتريكسات)؛
  • الأدوية الابتنائية الستيرويدية والأندروجينات.

يمكن أن تُسبب الأندروجينات، والستيرويدات الابتنائية، والمهدئات القوية تليف الكبد الصفراوي. كما يمكن أن تُؤدي الأدوية الأخرى المذكورة أعلاه إلى تليف الكبد التالي للنخر، نتيجةً لالتهاب الكبد الحاد الناتج عن الأدوية، مع نخر بؤري صغير أو شبه كثيف.

trusted-source[ 43 ]، [ 44 ]

انسداد القنوات الصفراوية داخل الكبد وخارجه

يؤدي انسداد القناة الصفراوية داخل الكبد، الناتج عن مناعة ذاتية، إلى تليف الكبد الصفراوي الأولي. أما تليف الكبد الصفراوي الثانوي، فيتطور نتيجة انسداد طويل الأمد لتدفق الصفراء على مستوى القنوات الصفراوية الكبيرة داخل الكبد وخارجه (مثل حصوات المرارة، والأمراض الالتهابية والندبية في الجهاز الهضمي، وتضييق القنوات الصفراوية، وأورام منطقة الكبد والبنكرياس والاثني عشر، والتشوهات الخلقية في القنوات الصفراوية خارج الكبد، والتوسع الكيسي للقنوات الصفراوية داخل الكبد - متلازمة كارولي ). ويُعدّ الانسداد غير الكامل للقناة الصفراوية من أكثر الأسباب المؤدية إلى تليف الكبد. ويتطور تليف الكبد بعد 3-18 شهرًا من الانسداد.

trusted-source[ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]

احتقان وريدي طويل الأمد في الكبد

يُسهم الاحتقان الوريدي المزمن في الكبد في الإصابة بتليف الكبد. في أغلب الأحيان، يُعزى الاحتقان الوريدي إلى قصور القلب (خاصةً مع قصور الصمام ثلاثي الشرف)، وفي حالات أقل، يُعزى إلى التهاب التامور الضيق والتهاب باطن الأوردة الكبدية (داء بود كياري).

trusted-source[ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]، [ 54 ]، [ 55 ]، [ 56 ]، [ 57 ]

التأثير المشترك للعوامل المسببة

يتطور حوالي 50% من حالات تليف الكبد تحت تأثير عدة عوامل مسببة. أكثرها شيوعًا هو التهاب الكبد الفيروسي ب النشط، وإدمان الكحول، وقصور القلب الاحتقاني، وإدمان الكحول المزمن. كما يُحتمل وجود توليفات أخرى من العوامل المسببة.

مرض ريندو-أوسلر

مرض ريندو-أوسلر (توسع الشعيرات الدموية النزفي الوراثي) هو سبب نادر لتليف الكبد، والذي يعتبر مظهرًا محددًا لهذا المرض ويتطور، على الأرجح، نتيجة للنقص الخلقي في الجهاز الوعائي للكبد وفيما يتعلق بتطور تمدد الأوعية الدموية الشريانية الوريدية.

trusted-source[ 58 ]، [ 59 ]، [ 60 ]، [ 61 ]، [ 62 ]، [ 63 ]، [ 64 ]

تليف الكبد الخفي

يحدث تليف الكبد مجهول السبب (الخفي) في ١٢-٤٠٪ من الحالات. يشمل تليف الكبد الخفي تليف القناة الصفراوية الأولي، وتليف الكبد لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين ٦ أشهر و٥ سنوات في الهند، وغيرها.

قد تكون هناك عوامل أخرى أيضًا تؤدي إلى تليف الكبد:

  • سوء التغذية.
  • العدوى. لا تُسبب بلازموديا الملاريا تليف الكبد. يُرجَّح أن يكون تليف الكبد في الملاريا ناتجًا عن سوء التغذية أو التهاب الكبد الفيروسي.
  • يمكن أن يسبب مرض الزهري تليف الكبد عند الأطفال حديثي الولادة فقط.
  • في داء البلهارسيا، تُسبب بيض الطفيليات نمو أنسجة ليفية في المناطق البابية. في بعض البلدان، قد يكون السبب الحقيقي لتليف الكبد، عند اقترانه بداء البلهارسيا، مرضًا آخر، مثل التهاب الكبد الفيروسي سي.
  • الحبيبات. الحبيبات البؤرية، مثل تلك التي تُرى في داء البروسيلات والسل والساركويد، تختفي مع تطور التليف، ولكن لا توجد عقد متجددة.
  • تليف الكبد الخفي هو مصطلح شامل لتليف الكبد مجهول السبب. يختلف معدل حدوثه من دولة لأخرى؛ ففي المملكة المتحدة، يُمثل تليف الكبد الخفي ما بين 5% و10% من جميع حالات تليف الكبد، بينما في الدول ذات الانتشار الأعلى لإدمان الكحول، مثل فرنسا أو المناطق الصناعية في الولايات المتحدة الأمريكية، يكون معدل حدوثه أقل. وسيُصبح تشخيص تليف الكبد الخفي أقل شيوعًا مع توفر اختبارات تشخيصية محددة. وقد أتاح تطوير أساليب الكشف عن المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد الوبائي "ب " والأجسام المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي "ج" إثبات أن العديد من حالات تليف الكبد التي كانت تُعتبر سابقًا تليفًا خفيًا سببها التهاب الكبد الفيروسي. ويُمكّن الكشف عن الأجسام المضادة للميتوكوندريا والعضلات الملساء، بالإضافة إلى تحليل أدق للتغيرات النسيجية في الكبد، من إرجاع بعض حالات تليف الكبد الخفي إلى التهاب الكبد المزمن المناعي الذاتي والتهاب الكبد الصفراوي الأولي. وقد يُعزى تليف الكبد الخفي لدى بعض المرضى إلى إدمان الكحول، وهو أمر ينكرونه أو ينسونه على مر السنين. ومع ذلك، في بعض المرضى، لا بد من التعرف على تليف الكبد باعتباره مرضًا غامضًا.

trusted-source[ 65 ]، [ 66 ]، [ 67 ]، [ 68 ]، [ 69 ]، [ 70 ]، [ 71 ]

طريقة تطور المرض

هناك فروق فردية في معدل تطور التليف الكبدي مع تحوله إلى تليف الكبد، وهو الشكل المورفولوجي لتليف الكبد، على الرغم من تشابه عوامل الضرر. وأسباب هذه الاختلافات غير معروفة.

استجابةً للإصابة، تُحفّز منظمات النمو تضخم الخلايا الكبدية (نموّ العقد اللمفاوية المتجددة) ونموّ الشرايين (تكوين الأوعية الدموية). ومن بين منظمات النمو، تُميّز السيتوكينات وعوامل نمو الكبد (مثل عامل نمو الظهارة، وعامل نمو الخلايا الكبدية، وعامل النمو المُحوّل ألفا، وعامل نخر الورم). كما تُعدّ خصائص الأنسولين والجلوكاجون وتدفق الدم داخل الكبد عوامل مُحدّدة لتكوين العقد اللمفاوية.

يؤدي تكوين الأوعية الدموية إلى تكوين أوعية دموية جديدة داخل النسيج الليفي المحيط بالعقد؛ تربط هذه "الجسور" الوعائية أوعية الشريان الكبدي والوريد البابي بالوريدات الكبدية، مما يُعيد تدفق الدم داخل الكبد. تُوفر هذه الوصلات الوعائية عودة وريدية منخفضة الحجم وعالية الضغط نسبيًا، غير قادرة على استيعاب هذا الحجم الكبير من الدم، مما يزيد ضغط الوريد البابي. تُسهم هذه التغيرات في تدفق الدم داخل العقد، إلى جانب انضغاط الأوردة الكبدية والعقد المتجددة، في تطور ارتفاع ضغط الدم البابي.

قد يُسبب تليف الكبد تحويلة رئوية من اليمين إلى اليسار، وفشلًا في التهوية/التروية، مما يؤدي إلى نقص الأكسجين. ويؤدي الفقدان التدريجي لوظائف الكبد إلى فشل الكبد والاستسقاء. وكثيرًا ما يُفاقم سرطان الخلايا الكبدية تليف الكبد، وخاصةً تليف الكبد الناتج عن التهاب الكبد الفيروسي المزمن B وC، وداء ترسب الأصبغة الدموية، وأمراض الكبد الكحولية، ونقص ألفا-1-أنتيتريبسين، وداء اختزان الجليكوجين.

trusted-source[ 72 ]، [ 73 ]، [ 74 ] ، [ 75 ] ، [ 76 ]، [77 ]، [ 78 ]، [ 79 ]، [ 80 ]، [ 81 ]، [ 82 ]

علم الأمراض النسيجي

في هذا المرض، يحدث كل من التجدد العقدي والتليف في وقت واحد. العقيدات الكبدية غير المتكونة تمامًا، والعقيدات بدون تليف (فرط التنسج العقدي التجديدي)، والتليف الخلقي (أي التليف المنتشر بدون عقيدات متجددة) ليست تليفًا حقيقيًا. قد يكون المرض عقديًا صغيرًا أو عقديًا كبيرًا. يتميز النوع العقدي الصغير بعقيدات صغيرة موحدة (قطرها أقل من 3 مم) وحزم سميكة منتظمة من النسيج الضام. وكقاعدة عامة، تفتقر العقيدات إلى البنية الفصيصية؛ وتكون الأوردة الكبدية الطرفية (المركزية) والثلاثيات البوابية غير منظمة. بمرور الوقت، غالبًا ما يتطور النوع العقدي الكبير، حيث تكون العقيدات ذات أحجام متفاوتة (من 3 مم إلى 5 سم في القطر) وتحتوي على بنية فصيصية طبيعية إلى حد ما للثلاثيات البوابية والوريدات المركزية. تحيط حزم ليفية عريضة ذات سمك متفاوت بالعقيدات الكبيرة. يشير تدمير بنية الكبد الطبيعية إلى تركيز ثلاثيات البوابات داخل الحبال الليفية. يجمع النوع المختلط (تليف الكبد المتوسط غير المكتمل) عناصر من النوعين العقدي الصغير والكبير.

يتم تحديد مسببات مرض تليف الكبد من خلال السمات السببية، وكذلك آلية التقدم الذاتي لتليف الكبد، المشتركة بين جميع أشكال هذا المرض.

يتطور تليف الكبد الفيروسي نتيجة للعدوى الفيروسية المستمرة والعملية الالتهابية المناعية الناتجة عنها، والتأثير الخلوي (السام للكبد) لفيروس التهاب الكبد د وفيروس التهاب الكبد سي، وتطور ردود الفعل المناعية الذاتية.

في تطور تليف الكبد المناعي الذاتي، تلعب التفاعلات المناعية الذاتية الدور الرئيسي، مما يسبب عملية التهابية مناعية واضحة مع نخر أنسجة الكبد.

في التسبب في تليف الكبد الكحولي، تلعب الأضرار التي لحقت بخلايا الكبد بسبب الكحول ومنتجها الأيضي الأسيتالديهيد، وتطور عملية التهابية مناعية ذاتية (استجابة لترسب الهيالين الكحولي في الكبد)، وتحفيز التليف في الكبد تحت تأثير الكحول، الأدوار الرئيسية.

في أصل تليف الكبد القلبي (الاحتقاني)، فإن ما يلي مهم: انخفاض في النتاج القلبي، واحتقان وريدي رجعي، وانخفاض في ضغط تدفق الدم الداخل إلى الكبد، وتطور نقص الأكسجين في الخلايا الكبدية، مما يؤدي إلى ضمور ونخر الخلايا الكبدية، في المقام الأول في الجزء المركزي من فصيصات الكبد.

في جميع حالات تليف الكبد، فإن الآلية المركزية في التسبب في المرض هي التقدم الذاتي لتليف الكبد وتحفيز تكوين النسيج الضام.

آلية التطور الذاتي لتليف الكبد هي كما يلي. العامل المحفز في تكوين تليف الكبد هو موت أنسجة الكبد. في تليف الكبد ما بعد النخر، يحدث نخر هائل أو شبه هائل في أنسجة الكبد. في موقع الخلايا الكبدية الميتة، ينهار هيكل الشبكية، وتتشكل ندبة عضوية. تقترب أوعية السبيل البابي من الوريد المركزي. يتم إنشاء الظروف لانتقال الدم من الشريان الكبدي والوريد البابي إلى الوريد المركزي، متجاوزًا الجيوب الأنفية للمناطق السليمة المجاورة من الكبد. في الظروف العادية، يعطي الوريد البابي والشريان الكبدي دمهما عبر الصفيحة الطرفية إلى الجيوب الأنفية الموجودة بين حزم الخلايا الكبدية في الفصيص، ثم يدخل الدم الجيوب الأنفية إلى الوريد المركزي (الكبدي).

يؤدي تدفق الدم الذي يتجاوز الجيوب الأنفية في المناطق السليمة من الكبد إلى نقص تروية هذه الجيوب، ثم إلى نخرها. أثناء النخر، تُطلق مواد تُحفز تجديد الكبد، فتتكوّن عقد تجديدية تضغط على الأوعية الدموية وتُساهم في مزيد من اضطراب تدفق الدم في الكبد.

تعمل منتجات تحلل الخلايا الكبدية على تحفيز رد فعل التهابي، وتتشكل تسللات التهابية تنتشر من الحقول البابية إلى الأجزاء المركزية من الفصيصات وتساهم في تطور كتلة ما بعد الجيبية.

تتميز العملية الالتهابية في تليف الكبد بتليف شديد. تتشكل حواجز النسيج الضام. تحتوي هذه الحواجز على مفاغرات وعائية، وتربط الأوردة المركزية والسبل البابية، وينقسم الفصيص إلى فصيصات كاذبة. في الفصيصات الكاذبة، تتغير العلاقة بين الأوعية البابية والوريد المركزي، حيث لا يوجد وريد مركزي في مركز الفصيصات الكاذبة، ولا توجد ثلاثيات بابية على طول المحيط. تُحاط الفصيصات الكاذبة بحواجز من النسيج الضام تحتوي على أوعية تربط الأوردة المركزية بفروع الوريد الكبدي (التحويلات البوابية الأجوفية داخل الكبد). يدخل الدم مباشرة إلى نظام الوريد الكبدي، متجاوزًا نسيج الفصيصات الكاذبة، مما يسبب نقص التروية والنخر. كما يُسهّل ذلك الضغط الميكانيكي للأوعية الوريدية في الكبد بواسطة النسيج الضام.

تمتلك العقد التجديدية مسارًا بابيًا جديدًا خاصًا بها، وتتطور المفاغرة بين الوريد البابي والشريان الكبدي والوريد الكبدي.

في التسبب في جميع أنواع تليف الكبد، فإن تنشيط بيروكسيد الدهون، وتشكيل الجذور الحرة والبيروكسيدات، التي تضر خلايا الكبد وتساهم في نخرها، لها أهمية كبيرة أيضًا.

في السنوات الأخيرة، ظهرت تقارير عن دور الكيلونات في التسبب بتليف الكبد. الكيلونات هي مثبطات انقسامية خاصة بالأنسجة، ولكنها غير خاصة بالأنواع، تتحكم في نمو الأنسجة عن طريق تثبيط انقسام الخلايا. توجد في خلايا جميع الأنسجة. الكيلونات هي ببتيدات أو جلايكوببتيدات، ويعتمد عملها على مبدأ التغذية الراجعة السلبية. هناك نوعان من الكيلونات:

  • تعمل الكالونات من النوع الأول على منع انتقال الخلايا التي تستعد للانقسام من الطور G في دورة الخلية إلى الطور S؛
  • تعمل الكالونات من النوع الثاني على منع انتقال الخلايا من الطور G2 إلى الطور الانقسامي.

أثبتت الدراسات العلمية أن مستخلص الكبد لدى مرضى تليف الكبد النشط ليس له تأثير مثبط فحسب، بل يُحفز بشكل كبير النشاط الانقسامي للخلايا الكبدية في الكبد المتجدد. وهذا يشير إلى أن الكالونات تُعزز نمو العقد التجددية في تليف الكبد.

trusted-source[ 83 ]، [ 84 ]، [ 85 ]، [ 86 ]، [ 87 ]، [ 88 ]، [ 89 ]، [ 90 ]

تطور تليف الكبد

يُسبب النخر تغيراتٍ مُعينة في الكبد؛ أهمها انهيار فصيصات الكبد، وتكوين حواجز ليفية مُنتشرة، وظهور عُقد مُتجددة. وبغض النظر عن سبب النخر، فإن الصورة النسيجية عند فحص الكبد تكون دائمًا هي نفسها. وقد لا يُكتشف النخر نفسه عند تشريح الجثة.

يتطور التليف بعد نخر خلايا الكبد. وهكذا، بعد التهاب الكبد البابي، تظهر حواجز ليفية بابية بابية في المنطقة 1. يؤدي النخر المتجمع في المنطقة 3 إلى تطور التليف البابي المركزي. يتطور التليف البؤري بعد النخر البؤري. تتشكل عقد تجديدية في مناطق موت الخلايا، مما يُعطل البنية الطبيعية للكبد ويؤدي إلى تطور تليف الكبد.

تُحفظ الجيوب الأنفية على طول محيط عقد التجديد في منطقة الحاجز البابي المركزي. ينقطع إمداد الدم من الوريد البابي إلى أنسجة الكبد السليمة، وخاصةً الجزء المركزي من العقد (المنطقة 3)، مما قد يُسهم في تطور تليف الكبد حتى بعد القضاء على سببه. وتتشكل مصفوفة كولاجينية مرضية في حيز ديس، مما يمنع الأيض الطبيعي بين دم الجيوب الأنفية وخلايا الكبد.

تظهر الخلايا الليفية حول الخلايا الكبدية الميتة والقنوات المتكاثرة. يكون التليف (تكوين الكولاجين) قابلاً للعكس في البداية، ولكن بعد تكوّن الحواجز في المنطقة ١ وفي الفصيصات الخالية من الخلايا، يصبح غير قابل للعكس. يعتمد موقع الحواجز الليفية على سبب تليف الكبد. على سبيل المثال، في داء ترسب الأصبغة الدموية، يُسبب ترسب الحديد تليف المنطقة البابية، بينما في إدمان الكحول، يسود تليف المنطقة ٣.

عادةً، تحتوي مصفوفة النسيج الضام للكبد على الكولاجين من النوع الرابع، واللامينين، وكبريتات الهيباران، والبروتيوغليكان، والفيبرونيكتين. جميع هذه العناصر موجودة في الغشاء القاعدي. يؤدي تلف الكبد إلى زيادة في المصفوفة خارج الخلية، والتي تحتوي على الكولاجين من النوعين الأول والثالث، اللذين يشكلان الألياف، بالإضافة إلى البروتيوغليكان، والفيبرونيكتين، وحمض الهيالورونيك، وغيرها من مُقترنات الجليكوبروتين في المصفوفة.

تكوّن الندبة الليفية هو نتيجة غلبة عمليات تكوين المصفوفة خارج الخلية على تدميرها. وهي عمليات معقدة ومتعددة المكونات.

ربما يُتيح فهم هذه الأمراض بشكل أفضل مستقبلًا تطوير أساليب علاجية جديدة. التليف الكبدي في المراحل المبكرة من النمو عملية عكسية؛ أما تليف الكبد، الذي يتميز بوجود روابط متقاطعة بين ألياف الكولاجين وعقد التجديد، فهو غير قابل للعكس.

تُعدّ الخلية النجمية الكبدية (وتُسمى أيضًا الخلية الدهنية، أو خلية تخزين الدهون، أو خلية إيتو، أو الخلية المحيطة) عاملًا رئيسيًا في تكوّن الأنسجة الليفية. تقع في الحيز الديسّي بين الخلايا البطانية والسطح المواجه للجيب في خلايا الكبد. توجد خلايا محيطية مماثلة في الكلى وأنسجة أخرى. في حالة الراحة، تحتوي الخلايا النجمية الكبدية على قطرات دهنية تحتوي على فيتامين أ ؛ وهي تحتوي على احتياطيات الجسم الرئيسية من الريتينويد. تُفرز هذه الخلايا الديسمين، وهو بروتين مُكوّن للخيوط موجود في الأنسجة العضلية.

يُنشّط تلف الكبد الخلايا النجمية. تتكاثر هذه الخلايا وتكبر، وتختفي منها قطرات الدهون المحتوية على الريتينويدات، ويزداد حجم الشبكة الإندوبلازمية الخشنة، ويظهر بروتين عضلي ملساء محدد، ألفا-أكتين. يزداد عدد مستقبلات السيتوكينات التي تُحفّز التكاثر والتليّف. في الوقت الحالي، لم تُدرَس العوامل المُنشّطة للخلايا النجمية بشكل كافٍ. ولعلّ عامل النمو المُحوّل بيتا (TGF-beta)، الذي تُفرزه خلايا كوبفر، له أهمية. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن أيضًا إفراز عوامل تنشيط الخلايا النجمية بواسطة الخلايا الكبدية، والصفائح الدموية، واللمفاويات.

يمكن للسيتوكينات المؤثرة على الخلايا النشطة أن تحفز تكاثر الخلايا (مثل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية) وتحفز تكوّن الألياف (مثل عامل النمو المحول بيتا). كما يؤثر عدد من عوامل النمو والسيتوكينات الأخرى على الخلايا النجمية، بما في ذلك عامل نمو الخلايا الليفية، والإنترلوكين-1 (IL-1)، وعامل نمو البشرة (EGF)، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α). تُفرز بعض هذه العوامل بواسطة خلايا كوبفر، بالإضافة إلى الخلايا النجمية نفسها، مما يوفر تنظيمًا ذاتيًا. بالإضافة إلى ذلك، تتأثر الخلايا النجمية بالأسيتالديهيد، الذي يتكون أثناء استقلاب الكحول، وبمنتجات بيروكسيد الدهون الناتجة عن الآثار الضارة للكحول أو زيادة الحديد. يحفز الثرومبين تكاثر الخلايا النجمية. ويعزز تلف المصفوفة خارج الخلية بسبب الخلايا النجمية من نشاطها.

تكتسب الخلايا النجمية المُنشَّطة (الخلايا الليفية العضلية) خصائص تُشبه خلايا العضلات الملساء، وهي قادرة على الانقباض. تُركِّب هذه الخلايا إندوثيلين-1، الذي يُسبِّب انقباضها. وبالتالي، يُمكن لهذه الخلايا أيضًا أن تُشارك في تنظيم تدفق الدم.

من العوامل الرئيسية الأخرى في تكوين الأنسجة الليفية تدمير بروتينات المصفوفة. ويتم ذلك بواسطة عدد من الإنزيمات تُسمى ميتالوبروتيناز. وهناك ثلاث مجموعات رئيسية من هذه الإنزيمات: الكولاجيناز، والجيلاتيناز، والستروميليسين. تُدمر الكولاجينازات الكولاجين الخلالي (الأنواع الأول والثاني والثالث)، والجيلاتينازات - كولاجين الأغشية القاعدية (النوع الرابع) والجيلاتين. أما الستروميليسينات، فتستطيع تدمير العديد من البروتينات الأخرى، بما في ذلك البروتيوغليكان، واللامينين، والجيلاتين، والفيبرونيكتين. تُصنع هذه الإنزيمات بشكل رئيسي في خلايا كوبفر والخلايا النجمية المُنشَّطة. يُثبَّط نشاط ميتالوبروتيناز بواسطة مثبطات الأنسجة للميتالوبروتيناز (TIMPs). تُفرز الخلايا النجمية المُنشَّطة TIMP-1، وبالتالي تلعب دورًا رئيسيًا ليس فقط في تخليق الأنسجة الليفية، ولكن أيضًا في تدمير المصفوفة. وقد ثبت أنه في مرض الكبد الكحولي في المراحل التليفية والتليفية، يرتفع محتوى TIMP في الدم.

بعد تلف الكبد، تُصبح التغيرات المبكرة في المصفوفة في حيز ديس بالغة الأهمية - ترسب أنواع الكولاجين الأول والثالث والخامس، التي تُشكل الألياف، والفيبرونيكتين. تتحول الجيوب الأنفية إلى شعيرات دموية ("تكوّن الشعيرات الدموية")، وتختفي النوافذ البطانية، مما يُعطل عملية الأيض بين خلايا الكبد والدم. أظهرت التجربة أن تضيق الجيوب الأنفية يزيد من مقاومة الأوعية الدموية في الكبد ويُسبب ارتفاع ضغط الدم البابي. يُؤدي تطور التليف إلى خلل في بنية الكبد ويُسبب تليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي.

trusted-source[ 91 ]، [ 92 ]، [ 93 ]، [ 94 ]

السيتوكينات وعوامل النمو في الكبد

بالإضافة إلى دورها في التليف، تؤدي السيتوكينات وظائف أخرى عديدة. تعمل هذه البروتينات كهرمونات، إذ تُنسّق تمايز الخلايا وتُحافظ على التوازن الداخلي الطبيعي أو تُعيده. ولا تقتصر وظيفتها على توفير التفاعلات بين الخلايا داخل الكبد فحسب، بل تُؤمّن أيضًا اتصال الكبد بالأعضاء الأخرى. وتُشارك السيتوكينات في تنظيم استقلاب الأحماض الأمينية والبروتينات والكربوهيدرات والدهون والمعادن. كما تتفاعل مع هرمونات تقليدية مثل الجلوكوكورتيكويدات. وبما أن العديد من السيتوكينات، بالإضافة إلى تأثيراتها الالتهابية المحددة، تعمل كعوامل نمو، فإن محاولات فصلها عن عوامل النمو تبدو مُصطنعة إلى حد ما.

في الكبد، وخاصةً في خلايا كوبفر، تُنتج السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات مثل TNF-a وIL-1 وIL-6. بالإضافة إلى ذلك، تُعطَّل السيتوكينات الدموية في الكبد، مما يُضعف تأثيرها الجهازي. من المُحتمل أن يكون اختلال هذا التعطيل في تليف الكبد هو سبب بعض الاضطرابات المناعية المُلاحظة في هذه الحالة.

تتكون السيتوكينات بمشاركة الخلايا الوحيدة والبلعميات، التي تُنشَّط بواسطة السموم الداخلية المُفرَزة في الأمعاء. يحدث تسمم الدم الداخلي في تليف الكبد نتيجة زيادة نفاذية جدار الأمعاء وتثبيط نشاط خلايا كوبفر، التي تمتص السموم الداخلية وتُحيِّدها وتُزيلها. وهذا يؤدي إلى إنتاج كميات زائدة من المونوكينات.

السيتوكينات مسؤولة عن بعض المظاهر الجهازية لتليف الكبد، مثل الحمى وفقدان الشهية. يزيد TNF-a وIL-1 وinterferon-a من تخليق الأحماض الدهنية، مما يؤدي إلى مرض الكبد الدهني.

تُثبط السيتوكينات تجديد خلايا الكبد. وبتأثير IL-6 وIL-1 وTNF-a، يبدأ الكبد بتصنيع بروتينات المرحلة الحادة، بما في ذلك البروتين التفاعلي-C، وA-أميلويد، والهابتوغلوبين، وعامل المتمم B، وألفا-1-أنتيتريبسين.

من المعروف أن الكبد يتمتع بقدرة عالية على التجدد، حتى بعد تعرضه لضرر كبير، مثل التهاب الكبد الفيروسي أو استئصاله. يبدأ التجدد بتفاعل عوامل النمو مع مستقبلات محددة في أغشية الخلايا.

يُعد عامل نمو الخلايا الكبدية أقوى مُحفِّز لتخليق الحمض النووي (DNA) في خلايا الكبد الناضجة، مُحفِّزًا تجديد الكبد بعد الإصابة. ومع ذلك، يُمكن تخليق هذا العامل ليس فقط بواسطة خلايا الكبد (بما في ذلك الخلايا النجمية)، بل أيضًا بواسطة خلايا أنسجة أخرى، بالإضافة إلى خلايا الأورام. يُنظَّم تخليق هذا العامل بواسطة عوامل عديدة، منها IL-1a وIL-1beta وTGF-beta والجلوكوكورتيكويدات. وبتأثير TGF، يتعزز نمو أنواع أخرى من الخلايا، مثل الخلايا الصباغية والخلايا المُكوِّنة للدم.

يتكون عامل نمو البشرة (EGF) في خلايا الكبد أثناء عملية التجديد. يوجد عدد كبير من مستقبلات عامل نمو البشرة على غشاء خلايا الكبد؛ بالإضافة إلى وجود مستقبلات في نواة خلايا الكبد. يُمتص عامل نمو البشرة بنشاط أكبر في المنطقة 1، حيث يحدث التجديد بكثافة خاصة.

يحتوي عامل النمو المحول أ (TGF-alpha) على منطقة سلسلة تمثل 30-40% من طول جزيئه والتي تشبه عامل نمو البشرة ويمكنها الارتباط بمستقبلات عامل نمو البشرة، مما يحفز تكاثر الخلايا الكبدية.

يُرجَّح أن يكون عامل النمو المُحوِّل بيتا1 (TGF-beta1) هو المُثبِّط الرئيسي لتكاثر خلايا الكبد؛ إذ يُفرَز بكميات كبيرة خلال عملية تجديد الكبد بواسطة خلايا غير برانشيمية. في التجارب على مزارع الخلايا، أظهر TGF-beta1 تأثيرات مُحفِّزة ومُثبِّطة، وذلك اعتمادًا على طبيعة الخلايا وظروف زراعتها.

يزداد امتصاص الأحماض الأمينية بواسطة مزرعة الخلايا الكبدية تحت تأثير عامل نمو البشرة (EGF)، وينخفض تحت تأثير عامل نمو الخلايا المحولة بيتا (TGF-beta).

لا يتحقق تأثير جميع عوامل النمو والسيتوكينات إلا بالتفاعل مع بعضها البعض؛ وآلية هذا التفاعل معقدة، وحجم المعلومات عنها ينمو بسرعة.

trusted-source[ 95 ]

مراقبة التليف

تشارك بروتينات ونواتج أيضية محددة في أيض النسيج الضام، ويمكن تحديد محتواها عند دخولها البلازما. للأسف، تعكس البيانات المُحصل عليها بهذه الطريقة نشاط التليف في الجسم ككل، وليس في الكبد.

أثناء تخليق ألياف الكولاجين من النوع الثالث من جزيء البروكولاجين، يُطلق الببتيد الأميني الطرفي للبروكولاجين من النوع الثالث (P-III-P). لا يُمثل محتواه في المصل قيمة تشخيصية، ولكنه يسمح بمراقبة تليف الكبد، وخاصةً لدى مرضى إدمان الكحول. في أمراض الكبد المزمنة، مثل تليف الكبد الصفراوي الأولي (PBC) وداء ترسب الأصبغة الدموية، قد يعكس ارتفاع مستوى P-III-P التهابًا ونخرًا بدلًا من التليف. ويرتفع مستوى هذا الببتيد لدى الأطفال والنساء الحوامل ومرضى الفشل الكلوي.

دُرست أيضًا مواد أخرى: بروببتيد البروكولاجين من النوع الرابع، واللامينين، والأوندولين، وحمض الهيالورونيك، وTIMP-1، والإنتجرين-بيتا 1. بشكل عام، تُعدّ هذه العوامل ذات أهمية علمية وليست لها أهمية سريرية. في تشخيص تليف الكبد وتليفه، لا يمكن للدراسات المصلية أن تُغني عن خزعة الكبد.

trusted-source[ 96 ]، [ 97 ]، [ 98 ]، [ 99 ]، [ 100 ]

مسببات ارتفاع ضغط الدم البابي

ارتفاع ضغط الدم البابي هو أهم متلازمة في تليف الكبد وله أصل معقد.

الآليات الرئيسية التالية مهمة في تطور ارتفاع ضغط الدم البابي:

  • انسداد ما بعد الجيب الجيبى لتدفق الدم في الكبد (ضغط فروع الوريد البابي بواسطة عقد الخلايا الكبدية المتجددة أو نمو الأنسجة الليفية)؛
  • التليف حول الجيباني؛
  • وجود فغر شرياني وريدي في الحواجز النسيجية الضامة داخل الفصيصات (انتقال ضغط الشريان الكبدي إلى الوريد البابي)؛
  • التسلل البابي والتليف؛
  • زيادة تدفق الدم إلى الكبد.

وتؤدي العوامل الثلاثة الأولى إلى زيادة الضغط داخل الجيب وتساهم في تطور الاستسقاء وفشل الكبد.

الآليتان الأخيرتان لارتفاع ضغط الوريد البابي هما المسؤولتان عن زيادة الضغط قبل الجيبية وتطور المظاهر خارج الكبدية لارتفاع ضغط الوريد البابي.

نتيجة لارتفاع ضغط الدم البابي، تتطور المظاهر السريرية الأكثر أهمية لتليف الكبد - فغر الوريد البابي، والاستسقاء، وتضخم الطحال.

من أهم عواقب تطور مفاغرة البورتوكافال وتجاوز نسيج الكبد توقفه الوظيفي الجزئي. وهذا بدوره يُسهم في تطور تجرثم الدم (نتيجة توقف الجهاز الشبكي النسيجي الكبدي، وخلل التوازن البكتيري المعوي، واختلال وظائفه)، وسموم الدم الداخلية، ونقص تثبيط الألدوستيرون والإستروجين والهيستامين، وانخفاض إمداد الكبد بالمواد المُحفزة للكبد (الأنسولين والجلوكاجون) ، واختلال وظائف خلايا الكبد.

النتيجة الأكثر خطورة وغير المواتية من الناحية التشخيصية لعملية تحويل الشريان البورتوكافي هي الغيبوبة الخارجية (البوابية التجويفية).

trusted-source[ 101 ]، [ 102 ]، [ 103 ]، [ 104 ]، [ 105 ]، [ 106 ]، [ 107 ]، [ 108 ]، [ 109 ]

مسببات قصور الخلايا الكبدية

إلى جانب ارتفاع ضغط الدم البابي، فإن متلازمة قصور الخلايا الكبدية هي أهم مظاهر تليف الكبد وتنتج عن الأسباب التالية:

  • استمرار عمل العامل الممرض الأساسي (السببي) والعمليات المناعية الذاتية؛
  • اضطرابات الدورة الدموية في الكبد (تصريف الدم من الكبد من خلال الوصلات الوريدية الجوفاء، تحويل الدم داخل الكبد وانخفاض إمداد الدم إلى أنسجة الكبد، ضعف الدورة الدموية الدقيقة داخل الفصيصات).

نتيجة للعوامل المذكورة أعلاه، تنخفض كتلة الخلايا الكبدية العاملة ونشاطها الوظيفي، مما يؤدي إلى تطور قصور الخلايا الكبدية، وأشد مظاهره خطورة هو الغيبوبة الكبدية.

trusted-source[ 110 ]، [ 111 ]، [ 112 ]، [ 113 ]، [ 114 ]، [ 115 ]، [ 116 ]، [ 117 ]

الأعراض تليف الكبد

قد يظل تليف الكبد بدون أعراض لسنوات عديدة. غالبًا ما تكون الأعراض الأولى لتليف الكبد غير نمطية (ضعف عام، فقدان الشهية، توعك، وفقدان الوزن). عادةً ما يكون الكبد ملموسًا وصلبًا، ذو حافة غير حادة، ولكنه أحيانًا يكون صغيرًا ويصعب جسه. أما العقد اللمفاوية، فعادةً ما تكون غير ملموسة.

كقاعدة عامة، يؤدي سوء التغذية، إلى جانب فقدان الشهية وسوء التغذية، ونقص إفراز العصارة الصفراوية، إلى سوء امتصاص الدهون والفيتامينات التي تذوب في الدهون. عادةً، يعاني مرضى تليف الكبد الناتج عن أمراض الكبد الكحولية من نقص في إنزيمات البنكرياس، مما يُسهم في سوء الامتصاص.

في حال وجود ركود صفراوي (كما في تليف الكبد الصفراوي الأولي)، قد يحدث يرقان، وحكة، وظهور لويحات صفراء. يتفاقم ارتفاع ضغط الدم البابي بسبب نزيف الجهاز الهضمي من دوالي المريء والمعدة، أو اعتلال المعدة، أو دوالي البواسير؛ وتضخم الطحال وفرط نشاطه؛ واعتلال الدماغ البابي الجهازي والاستسقاء. في المرحلة النهائية من المرض، قد يتطور فشل الكبد، مما يؤدي إلى اعتلال تخثر الدم، وربما متلازمة الكبد الكلوية، وتطور اليرقان واعتلال الدماغ الكبدي.

قد تشير السمات السريرية الأخرى إلى مرض الكبد المزمن أو تعاطي الكحول المزمن، ولكنها ليست من سمات تليف الكبد: ضمور العضلات، احمرار راحة اليد، تضخم الغدة النكفية، الأظافر البيضاء، انكماش دوبويتران، الأورام الوعائية العنكبوتية (طبيعي <10)، تضخم الثدي، تساقط الشعر الإبطي، ضمور الخصية، والاعتلال العصبي المحيطي.

trusted-source[ 118 ]

إستمارات

يميز التصنيف الدولي لأمراض الكبد المزمنة المنتشرة (الجمعية العالمية لدراسة أمراض الكبد ، أكابولكو، 1974؛ منظمة الصحة العالمية، 1978) الأشكال المورفولوجية التالية لتليف الكبد: العقدي الصغير، العقدي الكبير، المختلط (العقدي الكبير-الصغير) والحاجز غير المكتمل.

المعيار الرئيسي لتقسيم تليف الكبد هو حجم العقيدات.

في تليف الكبد العقدي الدقيق، يتكون سطح الكبد من عقد صغيرة، يتراوح قطرها بين 1 و3 مم، منتظمة الموقع ومتقاربة الحجم، تفصلها شبكة رقيقة منتظمة من النسيج الندبي (عرضها حوالي 2 مم). مجهريًا، يتميز بوجود حواجز نسيج ضام رقيقة ومتساوية العرض تقريبًا، تقسم فصيص الكبد إلى فصيصات زائفة منفصلة، وعادةً ما لا تحتوي الفصيصات الزائفة المتساوية الحجم على قنوات بوابية أو أوردة كبدية.

في حالة تليف الكبد العقدي الدقيق، لا يكون الكبد متضخمًا بشكل كبير أو يتمتع بأبعاد طبيعية. يُعد هذا النوع من تليف الكبد أكثر شيوعًا في حالات إدمان الكحول المزمن، وانسداد القنوات الصفراوية، وداء ترسب الأصبغة الدموية، والاحتقان الوريدي المزمن في الكبد.

في تليف الكبد العقدي الكبير، عادةً ما يكون الكبد مشوهًا بشكل حاد. يتميز سطحه بعقد غير منتظمة ذات أحجام مختلفة (يتجاوز قطرها 3 مم بشكل ملحوظ، ويصل أحيانًا إلى 5 سم)، تفصلها خيوط غير منتظمة من النسيج الضام بأحجام مختلفة. مجهريًا، يتميز تليف الكبد العقدي الكبير بوجود فصيصات زائفة بأحجام مختلفة؛ وهي شبكة غير منتظمة من النسيج الضام على شكل خيوط بأحجام مختلفة، غالبًا ما تحتوي على ثلاثة أو أكثر من الثالوثات البوابية والأوردة المركزية المتقاربة.

يجمع تليف الكبد المختلط الكبير والصغير العقدي بين خصائص تليف الكبد الصغير والكبير العقدي، وفي معظم الحالات يمثل مرحلة وسيطة من الانتقال من تليف الكبد الصغير العقدي إلى تليف الكبد الكبير العقدي.

عادةً، في الشكل المختلط، يكون عدد العقد الصغيرة والكبيرة متساويًا تقريبًا.

يتميز تليف الحاجز الكبدي غير الكامل بوجود حواجز نسيجية ضامة تُشرّح النسيج الحشوي، وغالبًا ما تنتهي بشكل عشوائي، دون ربط الحقل البابي بالوريد المركزي. يحدث التجدد، ولكنه منتشر وليس عقديًا. نسيجيًا، يتجلى ذلك في صفائح كبدية ثنائية الطبقات وتكاثر شبه قنوي للخلايا الكبدية (تكوين الوردة).

بالإضافة إلى ذلك، يتم التمييز مجهريًا بين أشكال تليف الكبد أحادية الفصيصات، ومتعددة الفصيصات، وأحادية الفصيصات.

عادة، يكون تليف الكبد العقدي الصغير أحادي الفصيص (تتكون العقيدات العقدية الصغيرة من جزء من فصيص واحد)؛ ويكون تليف الكبد العقدي الكبير متعدد الفصيصات (تتضمن الفصيصات الكاذبة بقايا العديد من الفصيصات)؛ ويكون تليف الكبد العقدي الكبير أحادي الفصيصات ومتعدد الفصيصات (يكون عدد الفصيصات الأحادية والمتعددة الفصيصات متساويًا تقريبًا).

trusted-source[ 119 ]، [ 120 ]، [ 121 ]

تصنيف تليف الكبد

لا يوجد تصنيف واحد لتليف الكبد. يرى معظم المتخصصين أنه من المناسب تصنيف تليف الكبد بناءً على المسببات، والخصائص المورفولوجية، ومرحلة ارتفاع ضغط الدم البابي وقصور الخلايا الكبدية، ونشاط العملية الالتهابية، ومتغير مسار المرض.

trusted-source[ 122 ]، [ 123 ]

التشخيص تليف الكبد

يُشخَّص تليف الكبد عند اكتشاف وجود عدة عقد فيه مصحوبة بتليف. ويمكن إجراء ذلك بالتصوير المباشر، مثل فتح البطن أو تنظير البطن. مع ذلك، لا يُنصح بإجراء فتح البطن خصيصًا لتشخيص تليف الكبد، لأنه قد يُسبب فشلًا كبديًا حتى مع وجود وظائف كبد مُعاوَضة.

أثناء عملية تنظير البطن، تظهر العقيدات على سطح الكبد، والتي يمكن أن تخضع لخزعة مستهدفة.

يكشف التصوير الومضاني عن انخفاض امتصاص المواد الصيدلانية المشعة، وتوزيعها غير المتساوي، وامتصاصها بواسطة الطحال ونخاع العظم. لا تظهر العقد اللمفاوية بوضوح.

في فحص الموجات فوق الصوتية (فحص الكبد بالموجات فوق الصوتية)، تتمثل علامات تليف الكبد في تفاوت كثافة أنسجة الكبد وزيادة صدى مناطقها. ويكون الفص المذنب متضخمًا. ومع ذلك، لا تسمح بيانات الموجات فوق الصوتية بتشخيص تليف الكبد إلا بعد ظهور الاستسقاء. قد تشبه العقد التجددية آفات الكبد البؤرية. يُعدّ الفحص الديناميكي أو تحديد مستوى ألفا فيتوبروتين ضروريًا لاستبعاد طبيعتها الخبيثة.

يُعد تشخيص تليف الكبد ومضاعفاته باستخدام التصوير المقطعي المحوسب (CT) فعالاً من حيث التكلفة. يسمح التصوير المقطعي المحوسب للبطن بتقييم حجم الكبد وكشف عدم استواء سطحه الناتج عن العقد. لا يمكن للتصوير المقطعي المحوسب التمييز بين العقد المتجددة وباقي أنسجة الكبد. يمكن للتصوير المقطعي المحوسب الكشف عن التسلل الدهني، وزيادة كثافة أنسجة الكبد الناتجة عن ترسب الحديد، والآفات التي تشغل حيزًا. بعد إعطاء عامل تباين عن طريق الوريد، يتم تصوير الأوردة البابية والكبدية، بالإضافة إلى الأوعية الجانبية وتضخم الطحال - وهي علامات مؤكدة لارتفاع ضغط الدم البابي. يُعد الكشف عن الأوعية الجانبية الكبيرة، والتي توجد عادةً حول الطحال أو المريء، بمثابة معلومات إضافية للعلامات السريرية لاعتلال الدماغ البابي الجهازي المزمن. قد يتم الكشف عن الاستسقاء. إذا كانت هناك حصوات في المرارة أو القناة الصفراوية المشتركة، فيمكن رؤية ظلالها في التصوير المقطعي المحوسب. يُعد التصوير المقطعي المحوسب وسيلةً فعّالة لمراقبة مسار تليف الكبد. ويمكن إجراء خزعة الكبد المُوجّهة بالتصوير المقطعي المحوسب مع الحد الأدنى من المخاطر.

قد يكون تشخيص تليف الكبد من خلال الخزعة صعبًا. قد يكشف تلطيخ الشبكية والكولاجين عن وجود حافة من الأنسجة الليفية حول العقيدات.

إن غياب المسارات البوابية، واختلال النمط الوعائي، واكتشاف فروع الشريان الكبدي غير المصحوبة بفروع الوريد البابي، ووجود العقد ذات الحواجز الليفية، وتباين حجم ومظهر الخلايا الكبدية في مناطق مختلفة، وتكثيف حزم الكبد لها أهمية تشخيصية.

trusted-source[ 124 ]

تقييم وظائف الكبد

يتجلى فشل الكبد في اليرقان والاستسقاء واعتلال الدماغ وانخفاض مستوياتالألبومين في المصل ونقص البروثرومبين الذي لا يمكن تصحيحه عن طريق إعطاء فيتامين ك.

يتم تشخيص ارتفاع ضغط الوريد البابي على أساس تضخم الطحال ودوالي المريء، وكذلك زيادة الضغط في الوريد البابي، والتي يمكن اكتشافها من خلال طرق البحث الحديثة.

إن المراقبة الديناميكية للصورة السريرية والنسيجية، وكذلك المؤشرات الكيميائية الحيوية لوظائف الكبد، تسمح لنا بتقييم مسار تليف الكبد، والذي يمكن أن يكون تقدميًا أو تنازليًا أو مستقرًا.

trusted-source[ 125 ]، [ 126 ]، [ 127 ]، [ 128 ]

أمثلة على صياغة تشخيص تليف الكبد

ينبغي صياغة تشخيص كل مريض مع بيان السبب والتغيرات الشكلية ووظائف الكبد. فيما يلي أمثلة على التشخيصات السريرية المفصلة.

  1. تليف الكبد التقدمي ذو العقيدات الكبيرة الناتج عن التهاب الكبد الوبائي ب مع قصور الخلايا الكبدية وارتفاع ضغط الدم البابي.
  2. تليف الكبد الكحولي التراجعي ذو العقيدات الصغيرة مع قصور الخلايا الكبدية وعلامات ضئيلة لارتفاع ضغط الدم البابي.
  3. تليف الكبد التقدمي المختلط ذو العقيدات الصغيرة والكبيرة بسبب تضيق القناة الصفراوية مع قصور خفيف في الخلايا الكبدية وارتفاع ضغط الدم البابي.

trusted-source[ 129 ]، [ 130 ]، [ 131 ]، [ 132 ]، [ 133 ]

البيانات المخبرية والأدواتية في تليف الكبد

  1. تعداد الدم الكامل: فقر الدم (عادة مع تليف الكبد غير المعوض)، مع تطور متلازمة فرط نشاط الطحال - نقص الكريات الشاملة؛ خلال فترة تفاقم تليف الكبد - زيادة عدد الكريات البيضاء (من الممكن حدوث تحول في صيغة الكريات البيضاء إلى اليسار)، زيادة معدل ترسيب كريات الدم الحمراء.
  2. تحليل البول العام: في المرحلة النشطة من المرض، وكذلك مع تطور متلازمة الكبد الكلوية - بروتينية في البول، أسطوانية في البول، دموية دقيقة في البول.
  3. الكيمياء الحيوية للدم: تكون التغيرات أكثر وضوحًا في المراحل النشطة وغير المعوضة من تليف الكبد، وكذلك مع تطور قصور الخلايا الكبدية. فرط بيليروبين الدم مع زيادة في كل من الكسور المترافقة وغير المترافقة من البيليروبين ؛ نقص ألبومين الدم، وفرط ألفا 2 وغلوبولين الدم Y؛ ارتفاع الثيمول وانخفاض قيم اختبار التسامي؛ نقص بروثرومبين الدم؛ انخفاض مستويات اليوريا والكوليسترول ؛ ارتفاع نشاط ألانين أمينوترانسفيراز ، واي-غلوتاميل ترانسببتيداز، وإنزيمات الكبد الخاصة بالأعضاء: فركتوز-1 -فوسفات ألدولاز، أرجيناز، نوكليوتيديز، أورنيثين كاربامويل ترانسفيراز؛ مع تليف الكبد النشط، تكون المظاهر الكيميائية الحيوية للعملية الالتهابية واضحة - يزداد محتوى الهابتوغلوبين، والفيبرين، وأحماض السياليك، والسيروموكويد في الدم. يرتفع محتوى ببتيد البروكولاجين-III، وهو مقدمة للكولاجين، مما يشير إلى شدة تكوين النسيج الضام في الكبد (عادةً، يتراوح محتوى ببتيد البروكولاجين-III الأميني من 5 إلى 12 نانوغرام/مل).
  4. فحص الدم المناعي: انخفاض في كمية ونشاط مثبطات الخلايا اللمفاوية التائية، وارتفاع في مستويات الغلوبولين المناعي، وفرط حساسية الخلايا اللمفاوية التائية للبروتين الدهني الكبدي. تتجلى هذه التغيرات بشكل أوضح في المرحلة النشطة من تليف الكبد.
  5. تصوير الكبد بالموجات فوق الصوتية: في المراحل المبكرة من تليف الكبد، يُكتشف تضخم الكبد، ويكون نسيج الكبد متجانسًا، وأحيانًا مفرط الصدى. مع تطور المرض، في حالة تليف الكبد العقدي الصغير، تظهر زيادة متجانسة في صدى النسيج. أما في حالة تليف الكبد العقدي الكبير، فيكون نسيج الكبد غير متجانس، وتُكتشف عقد تجدد ذات كثافة متزايدة، عادةً ما يقل قطرها عن 2 سم، ومن المحتمل وجود عدم انتظام في محيط الكبد بسبب عقد التجدد. يقترح أي. آي. شاتيكين وإي. في. ماكولكين (1983) تصنيف شوائب الصدى التي يصل قطرها إلى 1 سم على أنها بؤر صغيرة، والشوائب التي يزيد قطرها عن 1 سم على أنها بؤر كبيرة. في هذه الحالة، غالبًا ما يُشير العقم صغير البؤر إلى تليف كبدي دقيق العقد، بينما يُشير العقم كبير البؤر إلى تليف كبدي كبير العقد، بينما يُشير وجود اختلاف في الحجمين إلى تليف كبدي مختلط كبير العقد. مع تطور التليف، يتناقص حجم الفص الأيمن من الكبد، بينما يزداد حجم الفص الأيسر والفص المذنب. في المرحلة النهائية من تليف الكبد، قد يتقلص حجم الكبد بشكل ملحوظ. كما يُكتشف تضخم الطحال وأعراض ارتفاع ضغط الدم الوريدي البابي.
  6. تنظير البطن. يتميز تليف الكبد العقدي الكبير بالخصائص التالية: عُقد كبيرة (يزيد قطرها عن 3 مم) مستديرة أو غير منتظمة الشكل؛ انكماشات عميقة في النسيج الضام رمادية-بيضاء بين العُقد؛ العُقد حديثة التكوين حمراء زاهية، وتلك التي تكونت سابقًا بنية اللون. يتميز تليف الكبد العقدي الصغير بتشوه طفيف في الكبد. يكون لون الكبد أحمر زاهٍ أو وردي رمادي، ويتم تحديد عقيدات لا يزيد قطرها عن 0.3 سم. في بعض الحالات، لا تظهر عقيدات التجديد، ويُلاحظ فقط سماكة في كبسولة الكبد.
  7. خزعة الكبد. يتميز تليف الكبد العقدي الدقيق بحواجز نسيج ضام رقيقة ومتساوية العرض تُشرّح فصيص الكبد إلى فصيصات زائفة منفصلة متساوية الحجم تقريبًا. نادرًا ما تحتوي الفصيصات الزائفة على مسارات بابية وأوردة كبدية. يشارك كل فصيص، أو معظمها، في هذه العملية. لا يتجاوز حجم عقيدات التجديد 3 مم. يتميز تليف الكبد العقدي الكبير بفصيصات زائفة متفاوتة الحجم، وهي شبكة غير منتظمة من النسيج الضام على شكل خيوط متفاوتة العرض، والتي غالبًا ما تحتوي على ثلاثيات بابية متقاربة وأوردة مركزية. يجمع تليف الكبد العقدي الكبير المختلط بين سمات تليف الكبد العقدي الصغير والكبير.

يتميز تليف الحاجز الأنفي غير المكتمل بالمظاهر التالية:

  • الحواجز النسيجية الضامة التي تشرح النسيج الحشوي (غالبًا ما تنتهي بشكل أعمى، دون ربط الحقل البابي بالوريد المركزي)؛
  • العقيدات المتجددة غير مرئية؛
  • يصبح التجديد منتشرًا في طبيعته ويتجلى في شكل صفائح كبدية مزدوجة الصف وانتشار شبه قنوي للخلايا الكبدية.
  1. يكشف فحص النظائر المشعة عن تضخم الكبد، وتغيرات منتشرة في الكبد، وتضخم الطحال. كما يكشف تصوير الكبد بالنظائر المشعة عن انخفاض في وظيفة الكبد الإفرازية والإخراجية.
  2. في تليف الكبد الفيروسي، يتم الكشف عن علامات فيروسات التهاب الكبد B و C و D في مصل الدم.
  3. يكشف فحص FEGDS والأشعة السينية للمريء والمعدة عن دوالي المريء والمعدة، والتهاب المعدة المزمن، وفي بعض المرضى قرحة المعدة أو قرحة الاثني عشر.

trusted-source[ 134 ]، [ 135 ]، [ 136 ]، [ 137 ]

العلاقات السريرية والشكلية

  1. الخصائص الغذائية. في حالة تليف الكبد، غالبًا ما تنخفض احتياطيات الدهون وكتلة العضلات، وخاصةً لدى مدمني الكحول والمرضى المصابين بمتلازمة تشايلد فصيلة ج. يحدث ضمور العضلات نتيجة انخفاض تخليق البروتين في العضلات، ويرتبط باضطراب في استقلاب البروتين في الجسم ككل. مع تقدم المرض، يزداد استهلاك الجسم للطاقة في حالة الراحة. ويستمر هذا النمط حتى بعد زراعة الكبد إذا كان المريض يعاني من سوء التغذية.

قد يعاني مرضى تليف الكبد من ضعف في حاستي التذوق والشم. ويؤدي قلة اهتمام المرضى (وخاصة مدمني الكحول) بصحة الفم ونظافته إلى تلف متكرر للأسنان ودواعم الأسنان، مع أن تليف الكبد بحد ذاته لا يُهيئ للإصابة بهذه الأمراض.

  1. أعراض العين: يعاني مرضى تليف الكبد من ارتفاع معدل انكماش الجفن وتأخر الجفن العلوي مقارنة بالسكان بشكل عام.

لا توجد أي أعراض لمرض الغدة الدرقية. مستوى هرمون الثيروكسين الحر في المصل طبيعي.

  1. قد يحدث أيضًا تضخم الغدد اللعابية النكفية وتقلص دوبويتران في تليف الكبد الكحولي.
  2. قد يُفاقم اعتلال المفاصل العظمي الضخامي وتضخّمه تليف الكبد، وخاصةً تليف الكبد الصفراوي. وقد يكون سببهما جلطات الصفائح الدموية التي تمر بسهولة عبر التحويلات الشريانية الوريدية الرئوية إلى الدورة الدموية الطرفية، فتسد الشعيرات الدموية، مُطلقةً عامل النمو المُشتق من الصفائح الدموية.
  3. تحدث تقلصات العضلات بشكل أكثر تواترًا لدى مرضى تليف الكبد مقارنةً بالأشخاص ذوي الكبد السليم. ويرتبط تواترها بوجود استسقاء، وانخفاض متوسط ضغط الدم الشرياني، ونشاط الرينين في البلازما. غالبًا ما تُعالج تقلصات العضلات بنجاح باستخدام كبريتات الكينين الفموية. ويمكن زيادة حجم الدم الفعال المتداول عن طريق نقل الألبومين البشري أسبوعيًا.
  4. الإسهال الدهني شائع حتى في غياب التهاب البنكرياس أو إدمان الكحول. قد يكون سببه انخفاض إفراز الأحماض الصفراوية من الكبد.
  5. عادةً ما يشير تضخم الطحال وتوسع الأوعية الوريدية في جدار البطن الأمامي إلى وجود ارتفاع ضغط الدم البابي.
  6. فتق جدار البطن المصحوب بالاستسقاء شائع. لا ينبغي علاجه جذريًا إلا إذا كان مهددًا للحياة أو إذا لم يُعوّض الاستسقاء بشكل كافٍ.
  7. أعراض الجهاز الهضمي. تُكتشف دوالي الأوردة بالتنظير الداخلي. في دراسة أجريت على 324 مريضًا مصابًا بتليف الكبد، وُجدت قرحة هضمية لدى 11% منهم. وتطورت القرحة بشكل أكثر شيوعًا لدى حاملي المستضد السطحي لسطح الكبد (HBsAg). وفي 70% من الحالات، كانت القرحة بدون أعراض. وتطورت القرحة في الاثني عشر أكثر من المعدة، وكانت تلتئم ببطء أكبر، وتتكرر أكثر من المرضى غير المصابين بتليف الكبد.

يتطور خلل البكتيريا المعوية الدقيقة في تليف الكبد الكحولي في 30% من الحالات، وفي أغلب الأحيان في وجود الاستسقاء (37% مقابل 5%).

  1. يُعد سرطان الكبد الأولي من المضاعفات الشائعة لجميع أشكال تليف الكبد، باستثناء تليف الكبد الصفراوي وتليف الكبد القلبي. يُعتقد أن نقائل الأورام إلى الكبد نادرة، إذ نادرًا ما تتطور الأورام خارج الكبد في حالة تليف الكبد. ومع ذلك، عند مقارنة معدل انتشار أورام الكبد النقيلية لدى المرضى المصابين بتليف الكبد وغير المصابين به، وُجد أن وجود تليف الكبد لا يؤثر عليه.
  2. حصوات المرارة. كشف الفحص بالموجات فوق الصوتية لمرضى يعانون من أمراض الكبد المزمنة عن وجود حصوات في المرارة (عادةً ما تكون مصطبغة) لدى 18.59% من الرجال و31.2% من النساء، وهي نسبة أعلى بأربع إلى خمس مرات من النسبة السائدة بين السكان. لا يؤثر وجود الحصوات على فرص البقاء على قيد الحياة. يُهيئ انخفاض نسبة الأحماض الصفراوية إلى البيليروبين غير المقترن، وارتفاع مستوى البيليروبين الأحادي المقترن في الصفراء، لتكوين حصوات مصطبغة. في حالات حصوات المرارة غير المعقدة، ينبغي تجنب العلاج الجراحي، نظرًا لارتفاع خطر الجراحة.
  3. يعد التهاب البنكرياس المزمن المتكرر وتكلس البنكرياس من الأمراض الشائعة في أمراض الكبد الكحولية.
  4. تلف الجهاز القلبي الوعائي. لدى مرضى تليف الكبد، يقل معدل الإصابة بتصلب الشرايين التاجية والشريان الأورطي مقارنةً بعامة السكان. يحدث احتشاء عضلة القلب بنسبة أقل بأربع مرات تقريبًا لدى مرضى تشريح الجثث المصابين بتليف الكبد مقارنةً بالأفراد غير المصابين به. في حالة تليف الكبد، يزداد النتاج القلبي ومعدل ضربات القلب، بينما تنخفض المقاومة الوعائية المحيطية الكلية وضغط الدم الشرياني. أثناء اختبار الجهد البدني، لا تصل القيم القصوى لمعدل ضربات القلب والنتاج القلبي إلى القيم المتوقعة، وتُلاحظ علامات خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي. بسبب انخفاض التوتر الوعائي، تكون استجابة الجهاز الدوري والكلى لزيادة حجم الدم الدائر غير كافية. ويعزى ذلك جزئيًا إلى انخفاض الحساسية للكاتيكولامينات وزيادة تخليق أكسيد النيتريك في جدار الأوعية الدموية. لدى مرضى تليف الكبد، الذين ينتمون إلى المجموعة C من اعتلال الأعصاب لدى الأطفال، يكون محتوى أكسيد النيتريك في هواء الزفير أعلى بمرتين منه لدى الأشخاص الأصحاء.
  5. تلف الكلى. في جميع أشكال تليف الكبد، يضعف دوران الدم في الكلى. وعلى وجه الخصوص، يضعف إمداد الدم إلى القشرة، مما يساهم في تطور متلازمة الكبد الكلوية. يؤدي انخفاض ضغط الدم الشرياني والصدمة اللذان يُلاحظان في المرحلة النهائية من تليف الكبد إلى فشل كلوي حاد.

في الكبيبات، يحدث سماكة في غشاء الكبيبة، وبدرجة أقل في جدران الشعيرات الدموية (تصلب كبيبات الكبد التليفي). غالبًا ما توجد رواسب من الجلوبيولين المناعي أ في غشاء الكبيبة، وخاصةً في حالات إدمان الكحول. عادةً ما تحدث هذه التغيرات بشكل كامن، ولكنها قد تصاحبها أحيانًا تفاعل تكاثري ومظاهر سريرية لفشل كبيبات الكلى. يتطور فرط غلوبولين الدم والتهاب كبيبات الكلى التكاثري الغشائي على خلفية التهاب الكبد الوبائي سي المزمن.

  1. المضاعفات المعدية. في تليف الكبد، ينخفض النشاط البلعمي لخلايا الجهاز الشبكي البطاني، ويعود ذلك جزئيًا إلى التحويلة البابية الجهازية للدم. ونتيجةً لذلك، غالبًا ما تتطور عدوى بكتيرية (عادةً ما تسببها البكتيريا المعوية). تُلاحظ هذه المضاعفات سنويًا لدى 4.5% من مرضى تليف الكبد.

غالبًا ما يُلاحظ تسمم الدم في المرحلة النهائية من تليف الكبد؛ ويجب استبعاده في جميع حالات الحمى وتدهور حالة المريض. غالبًا ما يتعذر تشخيص تسمم الدم في الوقت المناسب. يجب عدم إغفال احتمالية الإصابة بالتهاب الصفاق الجرثومي التلقائي. يُعد مستوى IL-6 في البلازما (أكثر من 200 بيكوغرام/مل) مؤشرًا دقيقًا للعدوى أثناء دخول مرضى تليف الكبد غير المعوض إلى المستشفى.

انخفض معدل الإصابة بالسل لدى مرضى تليف الكبد، إلا أن التهاب الصفاق السلي لا يزال يحدث، وغالبًا ما يبقى دون تشخيص. كما لوحظ أن التهابات الجهاز التنفسي لدى مرضى تليف الكبد أصبحت أخف وطأة.

  1. استقلاب الدواء. تُظهر خزعة الكبد انخفاضًا في استقلاب الدواء نتيجةً لانخفاض عدد الخلايا الكبدية العاملة. بينما لا ينخفض النشاط الأيضي للخلايا الكبدية المتبقية.

trusted-source[ 138 ]، [ 139 ]، [ 140 ]، [ 141 ]، [ 142 ]، [ 143 ]، [ 144 ]، [ 145 ]

مستضدات التوافق النسيجي (HLA)

يُكتشف مستضد HLA-B8 لدى 60% من مرضى التهاب الكبد المزمن غير الحاملين لـ HBsAg. وهؤلاء عادةً ما يكنّ نساءً دون سن الأربعين، حيث يُساعدهن العلاج بالكورتيكوستيرويد على تحقيق شفاء تام. يكشف الفحص المصلي عن أجسام مضادة غير نوعية ومستوى مرتفع من غلوبولينات Y. في حالات التهاب الكبد المزمن الإيجابية لـ HBsAg، يُكتشف مستضد HLA-B8 بتواتر شائع بين عامة السكان. بل وأكثر شيوعًا، لدى مرضى التهاب الكبد المزمن السلبي لـ HBsAg، يُكتشف مستضد Dw3 من الفئة الثانية من نظام HLA.

في مرض الكبد الكحولي، هناك اختلافات في وتيرة الكشف عن مستضدات HLA اعتمادًا على المنطقة.

تم إثبات وجود صلة بين داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب ومستضدات نظام HLA A3 وB7 وB14. إن وجود صلة جينية مع مستضدات HLA A وB يُمكّن من تحديد احتمالية عالية للإصابة بالمرض لدى إخوة وأخوات المريض.

البيانات المتعلقة بارتباط تليف الكبد الصفراوي الأولي مع مستضدات الفئة الثانية لنظام HLA متناقضة.

trusted-source[ 146 ]، [ 147 ]، [ 148 ] ، [ 149 ]، [150 ]، [ 151 ]، [ 152 ]، [ 153 ]، [ 154 ]، [ 155 ]، [ 156 ]

فرط غلوبولين الدم

يصاحب مرض الكبد المزمن زيادة في مستوى الجلوبيولينات، وخاصة الجلوبيولينات Y، في المصل. يكشف التحليل الكهربائي عادةً عن طبيعة متعددة النسائل لفرط الجلوبيولين Y في الدم، على الرغم من أنه قد يكون وحيد النسيلة في حالات نادرة. يُفسر ارتفاع مستوى الجلوبيولينات Y جزئيًا بزيادة مستوى الأجسام المضادة الذاتية في الأنسجة، على سبيل المثال، للعضلات الملساء. والسبب الرئيسي هو اضطراب تصفية المستضدات المعوية بواسطة الكبد المصاب. في حالة تليف الكبد، يزداد مستوى الأجسام المضادة للمستضدات المنتجة في الجهاز الهضمي، وخاصة مستضدات الإشريكية القولونية، في المصل. تتجاوز هذه المستضدات الكبد، وتمر عبر المفاغرة البابية الجهازية أو من خلال التحويلات داخل الكبد المتكونة حول العقد في الكبد. عند دخولها الدورة الدموية الجهازية، فإنها تحفز إنتاج الأجسام المضادة، وخاصة في الطحال. يمكن أن يتطور تسمم الدم الجهازي بشكل مشابه. بالإضافة إلى ذلك، قد يدخل IgA ومُركّباته مع المستضدات إلى الدورة الدموية الجهازية. في أمراض الكبد المزمنة، ينخفض نشاط مثبطات الخلايا التائية، التي تُثبّط الخلايا الليمفاوية البائية، مما يُسهم في زيادة إنتاج الأجسام المضادة.

trusted-source[ 157 ]، [ 158 ]، [ 159 ]، [ 160 ]، [ 161 ]، [ 162 ]، [ 163 ]، [ 164 ]، [ 165 ]

القيمة التشخيصية لخزعة الكبد

يمكن أن تلعب خزعة الوخز دورًا محوريًا في تحديد مسببات تليف الكبد وتحديد نشاطه. في حال وجود موانع لإجراء الخزعة (مثل الاستسقاء أو اضطراب تخثر الدم)، يجب إجراؤها عبر الوريد الوداجي. لتقييم تطور المرض، يُنصح بإجراء خزعة ديناميكية.

للحصول على عينات كبيرة بما فيه الكفاية من أنسجة الكبد وتجنب تلف الأعضاء الأخرى (خاصة المرارة) في تليف الكبد، يوصى بإجراء خزعة مستهدفة بإبرة حادة تحت التحكم البصري أثناء الموجات فوق الصوتية أو التصوير المقطعي المحوسب.

trusted-source[ 166 ]، [ 167 ]، [ 168 ]، [ 169 ]، [ 170 ]، [ 171 ]

ما الذي يجب فحصه؟

علاج او معاملة تليف الكبد

بشكل عام، يُعد علاج تليف الكبد عرضيًا، ويتضمن التخلص من العوامل الضارة، والتغذية العلاجية (بما في ذلك الفيتامينات الإضافية)، ومعالجة الأعراض والمضاعفات الرئيسية. يجب تجنب الكحول والأدوية السامة للكبد، وتقليل جرعات الأدوية التي يتم استقلابها في الكبد.

يحتاج مرضى دوالي المريء والمعدة إلى علاج مناسب لمنع النزيف. قد تُبطئ نتيجة العلاج الإيجابية تطور تليف الكبد. ينبغي إجراء عملية زرع كبد في المراحل النهائية من فشل الكبد لدى المرشحين المناسبين.

يستمر بعض المرضى في تعاطي الكحول. ينبغي على الأطباء الاستعداد لظهور أعراض الانسحاب أثناء فترة العلاج في المستشفى.

يتطلب تليف الكبد المُعوَّض مراقبةً ديناميكيةً للكشف المُبكِّر عن فشل خلايا الكبد. ولا يكون علاج تليف الكبد فعالاً إلا باتباع نظام غذائي متوازن والامتناع عن تناول الكحول.

إذا لم يكن المريض مُنهكًا، يكفي تناول غرام واحد من البروتين لكل كيلوغرام من وزن الجسم. لا يُنصح بتناول الميثيونين أو أيٍّ من أدوية حماية الكبد الأخرى. لا يُجدي الامتناع عن الزبدة والدهون الأخرى والبيض والقهوة والشوكولاتة نفعًا علاجيًا.

في حالة تليف الكبد المستقر، لا داعي للتوصية بتناول كميات إضافية من الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة. أما في حالات الضمور الشديد، فيُنصح بتكملة النظام الغذائي المعتاد بتناول كميات صغيرة من الطعام بشكل متكرر وغير منتظم. ويصاحب التغذية المعوية الكاملة لمدة 3 أسابيع ارتفاع في مستوى الألبومين وتحسن في مؤشر التشخيص الذي يحدده نظام معايير الطفل.

في حالة تطور قصور الخلايا الكبدية المصحوب بالوذمة والاستسقاء، يوصى بالحد من تناول الصوديوم مع الطعام ووصف مدرات البول؛ في حالة حدوث اعتلال دماغي، من الضروري الحد من تناول البروتين ووصف اللاكتولوز أو اللاكتيتول.

قد يتطلب ارتفاع ضغط الدم البابي علاجًا خاصًا.

أدوية للوقاية من تليف الكبد

أحد أهداف علاج تليف الكبد هو منع تخليق الكولاجين.

يتطلب إفراز البروكولاجين بلمرة الأنابيب الدقيقة. يمكن تثبيط هذه العملية بأدوية تُعطّل مُركّبات الأنابيب الدقيقة، مثل الكولشيسين. وقد تبيّن أن تناول الكولشيسين بجرعة ١ ملغ/يوم لمدة ٥ أيام أسبوعيًا يُحسّن فرص البقاء على قيد الحياة. مع ذلك، أظهرت هذه الدراسة أن المرضى الذين عولجوا بالكولشيسين كانت لديهم في البداية مستويات ألبومين في المصل أعلى من المجموعة الضابطة؛ بالإضافة إلى ذلك، كان المرضى أقل التزامًا بالعلاج، وفقد العديد منهم متابعتهم في المتابعة طويلة الأمد. الدراسة غير قاطعة بما يكفي للتوصية باستخدام الكولشيسين على المدى الطويل في حالات تليف الكبد. مع ذلك، يُعدّ الدواء آمنًا نسبيًا، حيث يُعدّ الإسهال أثره الجانبي الوحيد المُبلّغ عنه.

الكورتيكوستيرويدات، إلى جانب تأثيرها المضاد للالتهابات، تُثبّط إنزيم بروبيل هيدروكسيلاز. فهي تُثبّط تخليق الكولاجين، كما تُثبّط إنزيم البروكولاجيناز. وتُستخدم في علاج التهاب الكبد المزمن المناعي الذاتي.

تم اقتراح عدد من الأدوية لعلاج تليف الكبد، مثل γ-interferon ومثبطات البروبيل هيدروكسيلاز الأخرى، مثل HOE 077. لم يتم إجراء دراسات سريرية حول فعاليتها.

من المتوقع ظهور أدوية تُنشّط البروتياز خارج الخلية وتُساعد على تحلل الكولاجين. وفي المستقبل، قد يُطوّر علاجٌ أحدث لتليف الكبد، وهو العلاج الجيني، الذي يُمكّن من تثبيط تخليق بروتينات النسيج الضام بشكلٍ مباشر.

trusted-source[ 172 ]، [ 173 ]، [ 174 ]

العلاج الجراحي لتليف الكبد

في حالة تليف الكبد، تكون أي عملية جراحية مصحوبة بخطر كبير للمضاعفات والوفاة. يبلغ معدل الوفيات الجراحية في تليف الكبد دون نزيف 30%، ويعاني 30% من المرضى الناجين من مضاعفات. ووفقًا لتقرير تشايلد، يبلغ معدل الوفيات الجراحية في مجموعات المرضى (أ) و(ب) و(ج) 10% و31% و76% على التوالي. ويكون التشخيص غير مواتٍ بشكل خاص بعد عمليات القنوات الصفراوية، وقرحة المعدة، وبعد استئصال القولون. وتشمل العوامل غير المواتية انخفاض مستويات ألبومين المصل ، والالتهابات المصاحبة، وزيادة زمن البروثرومبين.

إذا كان من المقرر أن يخضع المريض لعملية زرع كبد، فلا ينبغي له إجراء جراحة في الجهاز الهضمي العلوي، لأن هذا يجعل عملية الزرع أكثر صعوبة.

تم وصف عمليات الاستئصال الناجحة لأجزاء صغيرة من سرطانات الخلايا الكبدية التي تتكون في الكبد أثناء تليف الكبد.

trusted-source[ 175 ]، [ 176 ]، [ 177 ]، [ 178 ]، [ 179 ]، [ 180 ]، [ 181 ]

المبادئ التوجيهية السريرية لإدارة تليف الكبد

يتضمن علاج تليف الكبد جوانب عديدة، وينبغي تصميم خطة علاجية خاصة بكل مريض، مع مراعاة شدة تليف الكبد وأسبابه والعوامل المرتبطة به. فيما يلي إرشادات سريرية عامة لعلاج تليف الكبد:

  1. علاج المرض الأساسي:

    • إذا كان سبب تليف الكبد هو الكحول، فمن المهم التوقف عن شرب الكحول.
    • إذا كان سبب تليف الكبد هو التهاب الكبد الفيروسي (التهاب الكبد B أو C)، فيجب أن يهدف العلاج إلى قمع الفيروس بالأدوية المضادة للفيروسات.
    • ويجب أيضًا علاج الأسباب الأخرى لتليف الكبد، مثل مرض الكبد الدهني أو أمراض المناعة الذاتية، بالطرق المناسبة.
  2. التغذية السليمة:

    • يُنصح مرضى تليف الكبد باتباع نظام غذائي يُخفف العبء على الكبد، ويشمل ذلك تقليل تناول الملح والدهون والسكر.
    • قد يحتاج بعض المرضى إلى أنظمة غذائية خاصة، مثل الأنظمة الغذائية الغنية بالبروتين، لتلبية احتياجاتهم الغذائية.
  3. التفتيش والمراقبة:

    • من الضروري إجراء فحوصات دورية مع طبيب أو أخصائي أمراض الجهاز الهضمي أو أخصائي أمراض الكبد لمراقبة حالة الكبد وفعالية العلاج.
    • - إجراء فحوصات وظائف الكبد بما في ذلك فحوصات الدم ومستويات إنزيمات الكبد.
  4. الوقاية من المضاعفات:

    • يمكن أن يُسبب تليف الكبد مضاعفاتٍ مُختلفة، مثل النزيف البطني، والاستسقاء (تراكم السوائل في تجويف البطن)، والضفيرة الوعائية في الكبد، وغيرها. قد يتطلب علاج هذه المضاعفات والوقاية منها علاجًا دوائيًا أو إجراءاتٍ جراحية.
  5. تجنب الأدوية والمواد الضارة بالكبد:

    • ينبغي على المرضى الذين يعانون من تليف الكبد تجنب الأدوية والمواد التي يمكن أن تلحق الضرر بالكبد.
    • الاستخدام غير المنضبط للمخدرات والكحول والنيكوتين والمواد الضارة الأخرى يمكن أن يؤدي إلى تفاقم حالة الكبد.
  6. زراعة الكبد:

    • في حالات تليف الكبد الشديد الذي لا يستجيب للعلاج المحافظ، قد يلزم إجراء عملية زرع كبد. يجب تقييم حالة المرضى وتحضيرهم لعملية الزرع.
  7. الوقاية من العدوى:

    • قد يُنصح المرضى الذين يعانون من تليف الكبد بتلقي لقاحات التهاب الكبد A و B لمنع المزيد من تلف الكبد.

من المهم التأكيد على أن علاج تليف الكبد يتطلب نهجًا فرديًا، ويجب أن يتم تحت إشراف طبي. على مرضى تليف الكبد اتباع جميع التوصيات واستشارة أخصائي طبي بانتظام لإدارة حالتهم بفعالية.

الأدوية

توقعات

غالبًا ما يكون تشخيص تليف الكبد غير متوقع. ويعتمد ذلك على عدة عوامل، مثل المسببات، وشدّة الضرر، ووجود مضاعفات، والأمراض المصاحبة، وحالة الجسم، وفعالية العلاج.

المرضى الذين يستمرون في شرب الكحول، حتى بكميات قليلة، لديهم تشخيص ضعيف للغاية. يُستخدم تصنيف تشايلد-توركوت-بو لتقييم شدة المرض، ومخاطر الجراحة، والتشخيص العام بناءً على البيانات السريرية والمخبرية.

من المعتقد بشكل عام أن تليف الكبد غير قابل للعكس، ولكن الملاحظات في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية ومرض ويلسون تظهر أن التليف يمكن عكسه بالعلاج، وبالتالي فإن مفهوم عدم قابلية تليف الكبد للعكس لم يتم إثباته.

لا يتطور تليف الكبد دائمًا، ويمكن أن يوقف العلاج تطوره.

لقد أدى تطور طرق زراعة الكبد إلى زيادة الطلب على التنبؤ بمسار تليف الكبد: من أجل إحالة المريض لإجراء الجراحة في الوقت المناسب، من الضروري معرفة التشخيص الأكثر دقة قدر الإمكان.

يأخذ نظام معايير تشخيص تشايلد (المجموعات أ، ب، ج) في الاعتبار وجود اليرقان، والاستسقاء، واعتلال الدماغ، ومستوى ألبومين المصل، وجودة التغذية. يتيح هذا النظام تشخيصًا دقيقًا نسبيًا على المدى القصير. في نظام تشايلد-بو المُعدّل للتشخيص، يُؤخذ مستوى البروثرومبين وشدة العلامات المذكورة في النقاط في الاعتبار، بدلاً من جودة التغذية. بناءً على العدد الإجمالي للنقاط، يُصنّف المرضى في إحدى المجموعات: أ، ب، أو ج. مع ذلك، فإن بيانات الأدبيات غير واضحة، لأن تقييم العلامات في النقاط عشوائي.

يُحسب مؤشر التنبؤ بناءً على نموذج كوكس للانحدار النسبي للمخاطر. ويُشير إلى تشخيص غير مُرضٍ زيادة زمن البروثرومبين، والاستسقاء الشديد، ونزيف الجهاز الهضمي، والتقدم في السن، وتناول كميات كبيرة من الكحول يوميًا، وارتفاع مستوى البيليروبين، وارتفاع نشاط الفوسفاتاز القلوي، وانخفاض مستوى الألبومين، وسوء التغذية.

في دراسة واسعة النطاق أُجريت في جنوب إيطاليا، بلغ معدل حدوث فقدان التعويض لدى مرضى تليف الكبد 10% سنويًا. وكان أول ظهور لفقد التعويض هو الاستسقاء. أما في تليف الكبد المفقد التعويض، فقد بلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 6 سنوات 21%. ومن العلامات المهمة لزيادة خطر الوفاة التقدم في السن، والذكورة، واعتلال الدماغ ، والنزيف، ودوالي المريء، وزيادة زمن البروثرومبين، وحمل المستضد السطحي لسطح الكبد (HBsAg) ، وبالطبع، سرطان الخلايا الكبدية.

بعد النوبة الأولى من التهاب الصفاق الجرثومي العفوي، يتراوح معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد لمرضى تليف الكبد بين 30% و45%. لا توفر اختبارات وظائف الكبد عادةً معلومات تشخيصية إضافية مقارنةً بنظام معايير الطفل، على الرغم من أن اختبار التنفس الأمينوبيرين أثبت فائدته لمرضى تليف الكبد الكحولي الذين ينتمون إلى المجموعتين التشخيصيتين أ و ب وفقًا لنظام معايير الطفل.

القيمة التنبؤية للعوامل الفردية:

  1. أسباب تليف الكبد. في تليف الكبد الكحولي، يُعطي الامتناع التام عن الكحول تشخيصًا أفضل مقارنةً بتليف الكبد مجهول السبب.
  2. إذا كان سبب التعويض هو النزيف أو العدوى أو تناول الكحول، فإن التشخيص يكون أفضل من التعويض التلقائي لأنه يمكن القضاء على عمل العامل المسبب.
  3. فعالية العلاج. إذا لم يُلاحظ أي تحسن خلال شهر واحد من العلاج الداخلي، فإن التشخيص غير مُرضٍ.
  4. اليرقان ، وخاصة المستمر، هو علامة تشخيصية غير مواتية.
  5. المضاعفات العصبية. تعتمد أهمية هذه المضاعفات على طبيعة حدوثها. لذا، فإن الاضطرابات العصبية التي تتطور على خلفية قصور الخلايا الكبدية التدريجي تشير إلى تشخيص ضعيف، بينما يمكن تصحيح الاضطرابات التي تتطور ببطء والمرتبطة بالتحويلة البابية الجهازية بسهولة عن طريق الحد من البروتين في النظام الغذائي.
  6. ويؤدي الاستسقاء إلى تفاقم الحالة، خاصة إذا كان علاجه يتطلب جرعات عالية من مدرات البول.
  7. حجم الكبد: كلما كان حجم الكبد أكبر، كلما كانت التشخيص أفضل، حيث يتم الاحتفاظ بعدد أكبر من الخلايا العاملة.
  8. نزيف دوالي المريء. إلى جانب تقييم وظائف الخلايا الكبدية، من الضروري تحديد شدة ارتفاع ضغط الدم الوريدي البابي. في حال الحفاظ على وظائف الخلايا الكبدية، سيتمكن المريض من تحمل النزيف بشكل مرضٍ؛ أما في حال اختلال وظائفها، فقد تُصاب بغيبوبة كبدية قد تؤدي إلى الوفاة.
  9. المعايير الكيميائية الحيوية. إذا كان مستوى ألبومين المصل أقل من ٢.٥ غ/م²، فإن التشخيص غير مُرضٍ. كما أن نقص صوديوم الدم الذي يقل عن ١٢٠ مليمول/لتر، إذا لم يكن مصحوبًا بإعطاء مُدرّات البول، يُشير إلى تشخيص غير مُرضٍ. ليس لنشاط إنزيمات ناقلة الأمين ومستويات الجلوبيولين في المصل أي قيمة تشخيصية.
  10. إن نقص البروثرومبين المستمر، المصحوب بتكوين تلقائي للكدمات والتجمعات الدموية، يعد علامة تشخيصية سيئة.
  11. انخفاض ضغط الدم الشرياني المستمر (ضغط الدم الانقباضي أقل من 100 ملم زئبق) هو علامة تشخيصية سيئة.
  12. التغيرات النسيجية في الكبد. تسمح الخزعة بتقييم شدة النخر والتسلل الالتهابي. في حالة تسلل الكبد الدهني، يكون العلاج فعالاً عادةً.

trusted-source[ 182 ]، [ 183 ]، [ 184 ]

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.