ورم الأنسولين

ورم الأنسولين هو الورم الصماء الأكثر شيوعًا في البنكرياس. ويمثل 70-75٪ من الأورام النشطة هرمونيًا في هذا العضو. يمكن أن يكون ورم الأنسولين منفردًا ومتعددًا، وفي 1-5٪ من الحالات يكون الورم مكونًا من ورم غدي صماء متعدد. يمكن أن يحدث في أي عمر، ولكن غالبًا ما يكون لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و60 عامًا، وبنفس التكرار عند الرجال والنساء. تسود الأورام الحميدة (حوالي 90٪ من الحالات). يمكن أن يوجد ورم الأنسولين في أي جزء من البنكرياس. في حوالي 1٪ من المرضى، يقع خارج البنكرياس - في الثرب وجدار المعدة والاثني عشر وسرطان الطحال ومناطق أخرى. تتراوح أحجام الأورام من بضعة ملليمترات إلى 15 سم في القطر، وغالبًا ما تشكل 1-2 سم.

تتكون غالبية خلايا الورم من خلايا بائية، ولكن توجد أيضًا خلايا أ، وهي خلايا خالية من حبيبات إفرازية، تشبه خلايا القنوات الإخراجية. يمكن أن ينتشر الورم الأنسوليني الخبيث إلى أعضاء مختلفة، ولكنه غالبًا ما ينتقل إلى الكبد.

العوامل المسببة الرئيسية لورم الأنسولين هي إنتاج وإفراز الأنسولين بشكل غير منضبط ، بغض النظر عن مستوى سكر الدم (مع زيادة إنتاج الأنسولين من قِبل خلايا الورم، تنخفض قدرتها على ترسيب البروببتيد والببتيد). يُسببنقص سكر الدم الناتج عن فرط الأنسولينية معظم الأعراض السريرية.

إلى جانب الأنسولين، يمكن لخلايا الأنسولين أيضًا إنتاج ببتيدات أخرى بكميات متزايدة - الجلوكاجون ، PP.

ورم الأنسولين هو ورم يصيب خلايا بيتا في جزر لانغرهانس، ويفرز كمية زائدة من الأنسولين، ويتجلى ذلك في مجموعة أعراض نقص سكر الدم. يُطلق على هذا المرض في الأدبيات الطبية الأسماء التالية: ورم الأنسولين، ومرض نقص سكر الدم، ونقص سكر الدم العضوي، ومتلازمة هاريس، وفرط الأنسولينية العضوي، ورم الغدد الصماء المفرز للأنسولين. أما المصطلح الشائع حاليًا فهو ورم الأنسولين.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

علم الأوبئة

يُصيب الورم المُفرز للأنسولين جميع الفئات العمرية، من حديثي الولادة إلى كبار السن، ولكنه غالبًا ما يُصيب الأشخاص الأصحاء، من 30 إلى 55 عامًا. ويُشكل الأطفال حوالي 5% من إجمالي عدد المرضى.

الأسباب الأنسولينوما

بعد فترة وجيزة من اكتشاف بانتينغ وويست للأنسولين عام ١٩٢١، عُرفت أعراض الجرعة الزائدة منه في الاستخدام السريري للمستحضرات التجارية لدى مرضى السكري. سمح هذا لهاريس بصياغة مفهوم نقص سكر الدم التلقائي الناتج عن زيادة إفراز هذا الهرمون. بُذلت محاولات عديدة لتحديد وعلاج الأنسولين عام ١٩٢٩، عندما نجح غراهام لأول مرة في إزالة ورم يُفرز الأنسولين. ومنذ ذلك الحين، نُشرت تقارير في الأدبيات العالمية عن حوالي ٢٠٠٠ مريض مصاب بأورام خلايا بيتا الوظيفية.

لا شك أن أعراض ورم الأنسولين مرتبطة بنشاطه الهرموني. يُعد فرط الأنسولينية الآلية المرضية الرئيسية التي تعتمد عليها مجموعة أعراض المرض بأكملها. يؤدي الإفراز المستمر للأنسولين، الذي لا يخضع للآليات الفسيولوجية التي تنظم التوازن الداخلي للجلوكوز، إلى حدوث نقص سكر الدم، وهو ضروري للأداء الطبيعي لجميع الأعضاء والأنسجة، وخاصة الدماغ، الذي تستخدمه قشرته بشكل مكثف أكثر من جميع الأعضاء الأخرى. يُنفق حوالي 20% من إجمالي الجلوكوز الذي يدخل الجسم على وظائف الدماغ. تُفسر حساسية الدماغ الخاصة لنقص سكر الدم بحقيقة أنه، على عكس جميع أنسجة الجسم تقريبًا، لا يمتلك الدماغ احتياطيات من الكربوهيدرات ولا يستطيع استخدام الأحماض الدهنية الحرة المتداولة كمصدر للطاقة. عندما يتوقف الجلوكوز عن دخول القشرة الدماغية لمدة 5-7 دقائق، تحدث تغيرات لا رجعة فيها في خلاياها، وتموت أكثر عناصر القشرة تمايزًا.

عندما ينخفض مستوى الجلوكوز إلى مستوى نقص سكر الدم، يتم تنشيط الآليات التي تهدف إلى تحلل الجليكوجين، وتكوين الجلوكوز، وتعبئة الأحماض الدهنية الحرة، وتكوين الكيتون. تتضمن هذه الآليات بشكل رئيسي 4 هرمونات - النورإبينفرين ، والجلوكاجون ، والكورتيزول ، وهرمون النمو. على ما يبدو، فإن الأول فقط منهم يسبب المظاهر السريرية. إذا حدث رد فعل لنقص سكر الدم مع إطلاق النورإبينفرين بسرعة، يعاني المريض من الضعف والرعشة وتسارع القلب والتعرق والقلق والشعور بالجوع؛ وتشمل أعراض الجهاز العصبي المركزي الدوخة والصداع وازدواج الرؤية واضطرابات السلوك وفقدان الوعي. عندما يتطور نقص سكر الدم تدريجيًا، تسود التغيرات المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي، وقد تكون المرحلة التفاعلية (للنورإبينفرين) غائبة.

الأعراض الأنسولينوما

عادةً ما تشمل أعراض الورم الأنسوليني كلتا المجموعتين من الأعراض بدرجات متفاوتة، إلا أن وجود اضطرابات عصبية نفسية وقلة وعي الأطباء بهذا المرض غالبًا ما يؤدي إلى تلقي مرضى الورم الأنسوليني علاجًا طويلًا وغير ناجح بتشخيصات متنوعة، وذلك بسبب أخطاء تشخيصية. وتُخطئ نسبة % من مرضى الورم الأنسوليني في التشخيص.

عادةً ما تُؤخذ أعراض ورم الأنسولين بعين الاعتبار مع التركيز على مظاهر نوبات نقص سكر الدم، على الرغم من وجود أعراض في الفترة بين النوبات تعكس التأثير الضار لنقص سكر الدم المزمن على الجهاز العصبي المركزي. تتكون هذه الآفات من قصور في الزوجين السابع والثاني عشر من الأعصاب القحفية من النوع المركزي؛ وعدم تناسق ردود الفعل الوترية والسمحاقية. في بعض الأحيان، يمكن الكشف عن ردود فعل مرضية لبابينسكي وروسوليمو ومارينسكو-رادوفيتش. لدى بعض المرضى، تُلاحظ أعراض القصور الهرمي دون ردود فعل مرضية. يتجلى ضعف النشاط العصبي الأعلى في الفترة بين النوبات في انخفاض الذاكرة والأداء العقلي، وفقدان المهارات المهنية، مما يُجبر المرضى غالبًا على الانخراط في أعمال أقل مهارة.

التشخيص الخاطئ لدى مرضى الورم الأنسوليني

تشخبص	%
الصرع	34
ورم في المخ	15
اضطراب الدورة الدموية الدماغية	15
خلل التوتر العضلي النباتي الوعائي	11
متلازمة الدماغ البيني	9
ذهان	5
الآثار المتبقية من العدوى العصبية	3
الوهن العصبي	3
التسمم	2
التسمم وغيره	3

فترة نقص سكر الدم الحاد ناتجة عن فشل العوامل المضادة للجزيرات والخصائص التكيفية للجهاز العصبي المركزي. غالبًا ما تتطور النوبة في ساعات الصباح الباكر، والتي ترتبط بانقطاع طويل (ليلي) عن تناول الطعام. عادةً، لا يستطيع المرضى "الاستيقاظ". لم يعد هذا نومًا، بل اضطرابًا في الوعي متفاوت العمق، يحل محله. لفترة طويلة، يظل المرضى مشوشين، ويقومون بحركات متكررة غير ضرورية، ويجيبون على أسئلة بسيطة بمقاطع لفظية أحادية. تختلف النوبات الصرعية التي تُلاحظ لدى هؤلاء المرضى عن النوبات الحقيقية في مدتها الأطول، والارتعاشات التشنجية الرقصية، وفرط الحركة، وأعراض عصبية نباتية كثيرة. على الرغم من طول مسار المرض، لا يعاني المرضى من تغيرات شخصية مميزة موصوفة لدى مرضى الصرع.

غالبًا ما تتجلى حالات نقص سكر الدم لدى مرضى الورم الإنسوليني في نوبات من الهياج النفسي الحركي: فالبعض يندفع، ويصرخ، ويهدد شخصًا ما؛ والبعض الآخر يغني، ويرقص، ويجيب على أسئلة غير ذات صلة، ويعطي انطباعًا بالسكر. أحيانًا، قد يظهر نقص سكر الدم لدى مرضى الورم الإنسوليني في حالة تشبه الحلم: يغادر المرضى أو يذهبون في اتجاه غير محدد ثم لا يستطيعون تفسير كيف انتهى بهم الأمر إلى هناك. يرتكب البعض أفعالًا معادية للمجتمع - فهم يقضون حاجتهم عند أول حاجة، ويدخلون في صراعات غير مبررة، وقد يدفعون بأي شيء بدلًا من المال. غالبًا ما ينتهي تطور النوبة باضطراب عميق في الوعي، يُخرج المرضى منه عن طريق التسريب الوريدي لمحلول الجلوكوز. إذا لم تُقدم المساعدة، فقد تستمر نوبة نقص سكر الدم من عدة ساعات إلى عدة أيام. لا يستطيع المرضى وصف طبيعة النوبة، لأنهم لا يتذكرون ما حدث - فقدان الذاكرة التراجعي.

يحدث نقص سكر الدم الناتج عن ورم الأنسولين على معدة فارغة. تكون الأعراض خفية وقد تشبه اضطرابات نفسية وعصبية مختلفة. تشمل اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الصداع ، والارتباك ، والهلوسة ، وضعف العضلات ، والشلل، والترنح ، وتغيرات الشخصية، وربما، مع تفاقم الحالة، فقدان الوعي ، والنوبات ، والغيبوبة. غالبًا ما تكون الأعراض اللاإرادية ( الدوخة ، والضعف ، والرعشة ، وخفقان القلب ، والتعرق ، والجوع، وزيادة الشهية ، والعصبية) غائبة.

لمزيد من التفاصيل اقرأ المقال: أعراض الورم الأنسوليني

التشخيص الأنسولينوما

تُستخدم الاختبارات الوظيفية لتشخيص ورم الأنسولين. ومن الاختبارات الشائعة اختبار الصيام لمدة ٢٤ ساعة مع اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية (مع الحد من الكربوهيدرات والدهون) لمدة ٧٢ ساعة. يُظهر مرضى ورم الأنسولين أعراض نقص سكر الدم، ولكن حتى في حال عدم ظهورها، يُسجل تركيز الجلوكوز في الدم أقل من ٢.٧٧ مليمول/لتر خلال اليوم. تُنتج خلايا ورم الأنسولين الأنسولين تلقائيًا بغض النظر عن مستوى الجلوكوز في الدم، وتكون نسبة الأنسولين/الجلوكوز مرتفعة (بسبب انخفاض الجلوكوز وزيادة مستويات الأنسولين)، وهي علامة مميزة للمرض. تبلغ دقة تشخيص اختبار الصيام ١٠٠٪ تقريبًا.

يُستخدم أيضًا اختبار كبت الأنسولين. تُحفَّز حالة نقص سكر الدم بإدخال الأنسولين الخارجي. عادةً، يؤدي انخفاض تركيز الجلوكوز في الدم الناتج عن الأنسولين الخارجي إلى تثبيط إفراز الأنسولين الداخلي والببتيد-C. تستمر خلايا الورم الأنسوليني في إنتاج الهرمون. تشير المستويات العالية من الببتيد-C، غير المتناسبة مع انخفاض تركيز الجلوكوز، إلى وجود ورم الأنسولين. تُضاهي القيمة التشخيصية لهذا الاختبار قيمة اختبارات الصيام. ومن عيوب هذه الاختبارات استحالة تجنب حدوث نقص سكر الدم ونقص سكر الدم العصبي لدى مرضى الورم الأنسوليني، مما يتطلب الإقامة في المستشفى لإجرائها.

يهدف اختبار تحفيز الأنسولين إلى إطلاق الأنسولين الداخلي عن طريق الحقن الوريدي للجلوكوز (0.5 غ/كغ) أو الجلوكاجون (1 ملغ) أو مشتقات السلفونيل يوريا الخافضة لسكر الدم (مثل تولبوتاميد بجرعة 1 غ). ومع ذلك، فإن زيادة الأنسولين في المصل لدى مرضى الورم الأنسوليني أعلى بكثير منها لدى الأصحاء في 60-80% فقط من الحالات. يزداد معدل ظهور نتيجة إيجابية لاختبار تحفيز إطلاق الأنسولين بشكل ملحوظ مع الإعطاء المتزامن للجلوكوز والكالسيوم (5 ملغ/كغ). خلايا الورم الأنسوليني أكثر حساسية لتحفيز الكالسيوم من الخلايا البائية الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك، يعوّض هذا الاختبار عن حدوث نقص سكر الدم عن طريق ضخ الجلوكوز.

إلى جانب تحديد مستوى الجلوكوز في مصل الدم أثناء الصيام ، والأنسولين ، والببتيد- C ، يُمكن أن يُساعد اختبار البروإنسولين المناعي الإشعاعي في تشخيص الورم الأنسوليني. ومع ذلك، فإن فرط البروإنسولين في الدم مُحتمل ليس فقط لدى مرضى فرط الأنسولين العضوي، بل أيضًا لدى مرضى اليوريمية، وتليف الكبد، وتسمم الغدة الدرقية، والأفراد الذين تناولوا الأنسولين أو أدوية خافضة لسكر الدم، على سبيل المثال، لأغراض انتحارية.

لمزيد من التفاصيل اقرأ المقال: تشخيص ورم الأنسولين

[ 7 ]، [ 8 ]

تشخيص متباين

يُفرّق نقص سكر الدم التلقائي عن الأمراض خارج البنكرياس دون فرط الأنسولينية: من قصور الغدة النخامية و/أو الكظرية ، وتلف الكبد الشديد (قلة إنتاج الجلوكوز)، والأورام الخبيثة خارج البنكرياس، مثل الساركوما الليفية الكبيرة (زيادة استهلاك الجلوكوز)، وأمراض الجالاكتوز في الدم وتخزين الجليكوجين (نقص الإنزيم)، وأمراض الجهاز العصبي المركزي (قلة استهلاك الكربوهيدرات). يُسهّل التشخيص البيانات السريرية والمخبرية الخاصة بكل مجموعة من مجموعات الأمراض المذكورة أعلاه. لتمييزها عن الورم الأنسوليني، تُقاس مستويات الأنسولين المناعي التفاعلي الصائم والببتيد-C، بالإضافة إلى مستويات الجلوكوز واختبار تحدي الجلوكوزوالكالسيوم. يُشير فرط الأنسولينية واختبار تحدي الأنسولين الإيجابي إلى الورم الأنسوليني. يُمنع إجراء اختبارات الصيام واتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية في بعض الحالات (على سبيل المثال، في حالات نقص قشر الكظر الأولي أو الثانوي).

من الضروري إجراء تشخيص تفريقي بين نقص سكر الدم العضوي والنقص السام (الكحولي، وكذلك الناتج عن الأدوية، الناتج عن استخدام الأنسولين أو مشتقات السلفونيل يوريا الخافضة لسكر الدم). يحدث نقص سكر الدم الكحولي دون فرط الأنسولين. يؤدي استخدام الأنسولين الخارجي أو الأدوية الخافضة لسكر الدم إلى زيادة محتوى الأنسولين المناعي في الدم مع مستوى طبيعي أو منخفض من الببتيد-C، حيث يتكون كلا الببتيدين بكميات متساوية من البروإنسولين ويدخلان مجرى الدم.

في الأشكال التفاعلية (بعد الوجبة) من فرط الأنسولينية - زيادة توتر العصب المبهم ،ما قبل مرض السكري ، متلازمة الإغراق المتأخر - يكون مستوى الجلوكوز في الدم أثناء الصيام طبيعيًا.

عند حديثي الولادة والأطفال الصغار، يُصادف أحيانًا فرط تنسج خلايا الجزر (nesidioblastosis)، والذي قد يكون سببًا لنقص سكر الدم العضوي (nesidioblastosis هي خلايا ظهارية في قنوات بنكرياسية صغيرة تتمايز إلى خلايا قادرة على إنتاج الأنسولين). عند الأطفال الصغار، لا يمكن التمييز بين nesidioblastosis وسرطان الأنسولين بناءً على البيانات السريرية والمخبرية.

علاج او معاملة الأنسولينوما

بشكل عام، تصل فعالية العلاج الجراحي للأنسولينوما إلى 90%. معدل الوفيات الجراحية هو 5-10%. عادةً ما يتم استئصال أورام الأنسولين السطحية الصغيرة المنفردة في البنكرياس جراحيًا. إذا كان الورم الغدي منفردًا ولكنه كبير وموضعي عميقًا في أنسجة جسم أو ذيل الغدة، وإذا تم الكشف عن تكوينات متعددة للجسم أو الذيل (أو كليهما)، وإذا لم يتم الكشف عن الأنسولينوما (ظرف غير نمطي)، يتم إجراء استئصال البنكرياس البعيد شبه الكامل. في أقل من 1% من الحالات، يُلاحظ توطين خارج الرحم للأنسولينوما، حيث يقع في المنطقة المحيطة بالبنكرياس من جدار الاثني عشر أو في المنطقة المحيطة بالاثني عشر؛ في هذه الحالة، لا يمكن اكتشاف الورم إلا من خلال بحث شامل أثناء الجراحة. في حالة التوطين القريب للأنسولينوما الخبيثة القابلة للجراحة، يوصى باستئصال البنكرياس والاثني عشر (عملية ويبل). يتم إجراء استئصال البنكرياس الكامل عندما لا يكون استئصال البنكرياس الجزئي فعالًا.

إذا استمر نقص سكر الدم، يمكن استخدام ديازوكسيد، بدءًا بجرعة أولية مقدارها 1.5 ملغ/كغ فمويًا مرتين يوميًا، مع مُدرّ للصوديوم. يمكن زيادة الجرعة إلى 4 ملغ/كغ. لا يُعدّ مُضاهِر السوماتوستاتين، أوكتريوتيد (100-500 ميكروغرام تحت الجلد مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا)، فعالًا دائمًا، وينبغي النظر في استخدامه لدى المرضى الذين يعانون من نقص سكر الدم المستمر المقاوم للديازوكسيد. يمكن إعطاء المرضى الذين يستجيبون لأوكتريوتيد الدواء عضليًا بجرعة 20-30 ملغ مرة واحدة يوميًا. يجب أيضًا إعطاء المرضى الذين يتلقون أوكتريوتيد إنزيمات بنكرياسية، لأنه يُثبّط إفرازها. تشمل الأدوية الأخرى ذات التأثير المحدود والمتفاوت على إفراز الأنسولين: فيراباميل، وديلتيازيم، وفينيتوين.

إذا استمرت أعراض الورم الإنسوليني، يمكن استخدام العلاج الكيميائي، لكن فعاليته محدودة. يُعدّ الستربتوزوتوسين فعالاً في 30% من الحالات، وعند استخدامه مع 5-فلورويوراسيل ، تصل فعاليته إلى 60% لمدة تصل إلى عامين. تشمل الأدوية الأخرى الدوكسوروبيسين، والكلوروزوتوسين، والإنترفيرون.

لمزيد من التفاصيل اقرأ المقال: علاج الورم الأنسوليني