فرط بيليروبين الدم

الحالة السريرية الناجمة عن زيادة مستوى الصبغة الصفراوية البيليروبين في الدم يتم تعريفها على أنها فرط بيليروبين الدم، وهو عادة علامة على وجود مرض أو خلل كامن.

في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10)، يُرمز لفرط بيليروبين الدم لدى البالغين بالرمز E80.7 - اضطراب استقلاب البيليروبين غير المحدد (في قسم "الاضطرابات الأيضية")؛ ولدى الرضع بالرمز P59.0 - يرقان حديثي الولادة. ويُصنف فرط بيليروبين الدم دون ذكر اليرقان على أنه انحراف عن القاعدة يُكتشف أثناء فحص الدم (الرمز R17.9).

علم الأوبئة

وبحسب بعض الدراسات السريرية، فإن انتشار فرط بيليروبين الدم المصاحب لليرقان يقدر بنحو 4-12% من عامة السكان.

في 46% من الحالات يرتبط بالتهاب الكبد الفيروسي، وفي 30% من الحالات يرتبط بمرض الكبد الكحولي، وفي 2% من الحالات يرتبط بفقر الدم الانحلالي، وفي 2% من الحالات يرتبط بمتلازمة جيلبرت.

عادة ما يتم ملاحظة ارتفاع مستويات البيليروبين في الدم الناجم عن التهاب الكبد الفيروسي لدى المرضى الشباب، وفي تليف الكبد وسرطان الكبد – لدى كبار السن.

في الأيام الأولى من الحياة، تتطور درجة معينة من فرط بيليروبين الدم لدى حوالي 60-80% من جميع الأطفال حديثي الولادة الأصحاء المولودين في موعدهم، وفي ثلثي الحالات - لأسباب فسيولوجية.

ويعاني حوالي 10% من الأطفال الذين يرضعون رضاعة طبيعية من اليرقان المستمر (متلازمة لوسي دريسكول) خلال الأسابيع القليلة الأولى بعد الولادة.

الأسباب فرط بيليروبين الدم

أثناء التحلل الأيضي الطبيعي لخلايا الدم الحمراء "المنتهية الصلاحية" - انحلال الدم الفسيولوجي - يُدمر أيضًا الهيموغلوبين ، وهو صبغة الدم الحاملة للأكسجين ، والمكون من البروتين والهيم (مكون غير بروتيني يحتوي على الحديد). أثناء تحلل الهيم، تتكون أولًا صبغة الصفراء بيليفيردين، ثم، بمساعدة إنزيمات من الخلايا البلعمية للجهاز البلعمي أحادي النواة، يتكون البيليروبين في الكبد. يدخل البيليروبين إلى الصفراء، ومعه إلى الأمعاء؛ ويدخل جزء ضئيل منه إلى الدم، حيث لا يتجاوز محتواه عادةً 1-1.2 ملغم/ديسيلتر (17 ميكرومول/لتر).

ولكن في بعض الأمراض والاضطرابات، قد يكون هذا المؤشر مرتفعًا بشكل غير طبيعي. أي أن ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم ليس مرضًا، بل هو علامة على عملية مرضية - اضطراب في استقلاب البيليروبين.

تُقسّم أسبابه عادةً إلى أسباب خارج الكبد وأسباب داخل الكبد. وتشمل الأسباب داخل الكبد ما يلي:

• التهاب الكبد الفيروسي (أ، ب، ج، د، هـ، فيروس الهربس البسيط)، الكحولي، المناعي الذاتي، الناجم عن المخدرات؛
• ركود الصفراء داخل الكبد - ركود الصفراء؛
• مرض الكبد الكحولي ؛
• التغيرات الضمورية في الكبد واختلال وظائفه، وخاصة في مرض الكبد الدهني ، وكذلك تليف الكبد والأورام؛
• الساركويد وداء النشواني الكبدي.

ويرجع الخبراء الأسباب التالية إلى الأسباب خارج الكبد لفرط بيليروبين الدم:

• التهاب القنوات الصفراوية مما يؤدي إلى تضيقها؛
• حصوات المرارة – مرض الحصوة الصفراوية ؛
• حصوات القناة الصفراوية المشتركة (القناة الصفراوية)؛
• ركود الصفراء خارج الكبد، والذي يحدث بسبب وجود كيس في القناة الصفراوية المشتركة أو البنكرياس، وكذلك بسبب خلل في عضلات القناة الصفراوية؛
• الالتهاب الحاد والمزمن في البنكرياس - التهاب البنكرياس ؛
• الأورام الخبيثة في المرارة أو القنوات الصفراوية أو البنكرياس؛
• فقر الدم الانحلالي (المرتبط بزيادة تدمير خلايا الدم الحمراء)؛
• فقر الدم الانحلالي الناجم عن الأدوية.

يمكن أن يكون ارتفاع بيليروبين الدم أثناء الحمل، والذي يحدث ثلثيه في الثلث الثالث من الحمل، نتيجة لوجود حصوات في المرارة وبطء تدفق الصفراء - ركود صفراوي داخل الكبد أثناء الحمل، وانحلال الدم المتسارع لخلايا الدم الحمراء في متلازمة HELLP - أحد مضاعفات تسمم الحمل.

اقرأ أيضًا:

• أسباب ارتفاع البيليروبين في الدم
• أسباب اليرقان

عوامل الخطر

يزداد خطر حدوث اضطرابات استقلاب البيليروبين مع زيادة مستواه في مجرى الدم الجهازي بسبب:

• العمليات الالتهابية في الكبد ذات المسببات الطفيلية (في حالة الإصابة بديدان القطط، أو الإكينوكوكس، أو الفاشيولا، أو الليشمانيا، أو البلهارسيا، وما إلى ذلك)؛
• تعاطي الكحول؛
• الأورام الخبيثة في المرارة أو الكبد، وكذلك سرطان الدم؛
• فقر الدم الانحلالي الوراثي وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي وفقر الدم المنجلي ؛
• انتهاك التوازن الحمضي القاعدي في الجسم - الحماض الأيضي ؛
• انخفاض مستوى الألبومين الذي يصنعه الكبد في الدم - نقص ألبومين الدم؛
• تفاعل نقل الدم الانحلالي ؛
• الإنتان؛
• متلازمة الرفض في زراعة الكبد.

عند الأطفال، قد تشمل هذه العوامل ما يلي: التهاب الكبد الخلقي B؛ تليف الكبد الخلقي؛ متلازمة أو مرض كارولي (تضخم خلقي في تجويف القنوات الصفراوية داخل الكبد)؛ الأمراض الأيضية؛ عدم فعالية تكون كريات الدم الحمراء وفرط تنسج نخاع العظم (على سبيل المثال، في متلازمة خلل التنسج النقوي).

طريقة تطور المرض

يعتمد تطور فرط بيليروبين الدم على اضطراب في عملية التمثيل الغذائي للبيليروبين، ويحدث التسبب في هذه الحالة السريرية إما بسبب عدم القدرة على تحويل ناتج تحلل خلايا الدم الحمراء بشكل صحيح، أو بسبب مشاكل في إزالته من الجسم (بسبب انسداد القنوات الصفراوية أو تلف خلايا الكبد)، أو بسبب التدمير المتسارع لخلايا الدم الحمراء (زيادة انحلال الدم).

يُمثَّل البيليروبين الكلي في الدم ببيليروبين غير مباشر (حر، غير مرتبط، أو غير مقترن) وبيليروبين مباشر (مرتبط أو مقترن). وحسب أيٍّ منهما يكون مرتفعًا بشكل غير طبيعي في الدم، توجد أنواع مختلفة من هذه الحالة السريرية:

• فرط بيليروبين الدم غير المباشر أو فرط بيليروبين الدم غير المقترن (مع محتوى بيليروبين حر يزيد عن 85٪)؛
• فرط بيليروبين الدم المباشر أو فرط بيليروبين الدم المقترن.

ما هو اقتران البيليروبين؟ ينتج الشخص البالغ في المتوسط 4 ملغ من البيليروبين لكل كيلوغرام من وزن الجسم. في خلايا الكبد، وتحت تأثير إنزيم UDP-غلوكورونيل ترانسفيراز (يوريدين ثنائي فوسفات غلوكورونوزيل ترانسفيراز أو UDPGT)، يحدث ارتباط أو اقتران (من اللاتينية conjugatio - اتصال) للبيليروبين الحر أو غير المباشر ، غير القابل للذوبان في السوائل الفسيولوجية ولكنه قابل للذوبان في الدهون ، مع حمض الجلوكورونيك (بيتا-D-غلوكورونيك). تُعرف هذه العملية باسم الاقتران الجلوكوروني أو الاقتران الجلوكوروني، وهي لا تقتصر على البيليروبين فقط: فبالاتحاد مع هذا الحمض (الذي يُكوّن غلوكورونيدات قابلة للذوبان)، يتم التخلص من المواد الضارة ذات المنشأ الخارجي والداخلي، بالإضافة إلى مستقلبات الأدوية، من الجسم.

وهكذا، ينتقل البيليروبين من الحالة الحرة إلى الحالة المرتبطة: الشكل المقترن من البيليروبين - البيليروبين المباشر في الدم (بيليروبين ديجلوكورونيد) قابل للذوبان في الماء وأقل سمية للجسم. بمساعدة بروتين MRP2 (مقاومة الأدوية المتعددة)، يتم نقله عبر الأغشية البلازمية للخلايا الكبدية ويدخل الشعيرات الصفراوية. من هنا، مع الصفراء، يُفرز البيليروبين المقترن إلى الأمعاء الدقيقة، حيث يُعاد امتصاص جزء ضئيل منه ويعود إلى الكبد، بينما تُرشح الكلى معظمه وتُطرحه من الجسم مع البول. يدخل بعض البيليروبين غير المقترن مع الصفراء إلى الأمعاء، حيث يتحول، تحت تأثير إنزيمات ميكروبيوتا الأمعاء، إلى ستيركوبيلين (الذي يُفرز مع البراز) ويوروبيلين، الذي يُطرح مع البول.

يرتبط تطور فرط بيليروبين الدم غير المقترن في متلازمتي جيلبرت وكريجلر-ناجار على وجه التحديد بانتهاك اقتران البيليروبين بسبب نقص إنزيم UDFGT.

في حالات التهاب الكبد، والتهاب الكبد من منشأ مختلف، وركود الصفراء داخل الكبد وخارجه، وتضييق القناة الصفراوية المشتركة أو القنوات الصفراوية، تنشأ مشاكل في إزالة البيليروبين المقترن، مما يؤدي إلى فرط بيليروبين الدم المقترن (المباشر). بالإضافة إلى ذلك، في هذه الحالات المرضية، ينشط إنزيم بيتا غلوكورونيداز الليزوزومي، مما يؤدي إلى فك اقتران غلوكورونيدات البيليروبين وزيادة مستوى البيليروبين الحر في الدم.

تُفسَّر الآلية المرضية الفيزيولوجية لارتفاع مستويات البيليروبين في الدم في متلازمتي دوبين جونسون وروتور أيضًا بانخفاض قدرة الجسم على إفراز البيليروبين، ويصاحب ذلك فرط بيليروبين الدم المتقطع أو المزمن لدى المرضى الذين يعانون من هذه التشوهات. وجميع هذه المتلازمات هي فرط بيليروبين الدم وراثي أو خلقي.

في جميع المتلازمات التي تعاني من نقص وراثي في أنزيم الكبد UDFGT والطفرات في جينات بروتينات النقل، يتطور فرط بيليروبين الدم المزمن.

يُعرَّف فرط بيليروبين الدم غير المقترن غير الانحلالي في هذه المتلازمات نفسها بأنه فرط بيليروبين الدم الوظيفي أو فرط بيليروبين الدم الحميد. يصاحب ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم ارتفاع معتدل في مستوى إنزيمات ناقلة الأمين والفوسفاتاز القلوي، مع يرقان مزمن أو مؤقت دون تغيرات هيكلية في الكبد أو خلل وظيفي، وكذلك دون ركود الصفراء وزيادة تكسير كريات الدم الحمراء.

فرط بيليروبين الدم الانحلالي هو فرط بيليروبين الدم غير المباشر، مع زيادة تكوين البيليروبين أثناء تسارع أو ازدياد تحلل كريات الدم الحمراء (بما في ذلك بسبب نقص تخليق إنزيمات كريات الدم الحمراء المذكورة أعلاه - G6PD وكيناز البيروفات). وكما هو الحال في فقر الدم الانحلالي، يعجز الكبد ببساطة عن التعامل مع اقتران الجلوكورون وتحويل كمية كبيرة من البيليروبين، مما يؤدي إلى زيادة مستوى البيليروبين غير المقترن.

الأعراض فرط بيليروبين الدم

ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم (أكثر من ٢ ملغ/ديسيلتر أو ٣٤ ميكرومول/لتر) يُظهر أعراض اليرقان، ومن أولى أعراضه اصفرار الجلد والأغشية المخاطية وبياض العينين (بسبب ترسب البيليروبين غير المقترن)، بالإضافة إلى بول داكن اللون وبراز متغير اللون وحكة جلدية. جميع التفاصيل في المنشور - أعراض اليرقان.

يتجلى فرط بيليروبين الدم غير المقترن في صورة اليرقان فوق الكبدي (الانحلالي) ، في حين يتميز فرط بيليروبين الدم المقترن باليرقان الكبدي (النسيجي) مع ضعف وظائف الكبد واليرقان تحت الكبدي (الميكانيكي) مع وجود الدهون في البراز (إسهال دهني)، وألم في البطن، وغثيان، وقيء، وفقدان الوزن.

يتم تحديد درجات ارتفاع البيليروبين في الدم من خلال مستوى الذروة للبيليروبين الكلي في مصل الدم:

• في المرحلة الأولى، يكون مستوى البيليروبين الكلي في حدود 12-15 ملغ/ديسيلتر؛
• في الدرجة الثانية – 15-20 ملغ/ديسيلتر؛
• في الدرجة الثالثة - 20-30 ملغ/ديسيلتر؛
• في الدرجة الرابعة، مستوى البيليروبين الكلي في المصل هو ˃30 ملغ / ديسيلتر.

من الأفضل تقييم الصورة السريرية لليرقان مع اصفرار صلبة العينين عندما يكون مستوى البيليروبين في المصل >2.5-3 ملغ / ديسيلتر.

المضاعفات والنتائج

لا يعاني بعض المرضى المصابين باليرقان من أي عواقب طويلة الأمد ويتعافون تمامًا؛ وفي حالات أخرى، قد يكون ارتفاع بيليروبين الدم وظهور اليرقان أول علامة على حالة تهدد الحياة.

يختلف نوع المضاعفات وشدتها حسب السبب الكامن وراء ارتفاع مستويات البيليروبين في الدم والذي تسبب في اليرقان.

تشمل المضاعفات المحتملة عند البالغين ما يلي: فقر الدم، والتهاب الكبد المزمن، واختلال توازن الكهارل، والنزيف، واختلال وظائف الكبد، والفشل الكلوي.

ومن بين المضاعفات المحتملة لفرط بيليروبين الدم أثناء الحمل، تشمل حسب رأي الخبراء الولادة المبكرة؛ ونقص فيتامين ك مع خطر النزيف الشديد أثناء الولادة بسبب انخفاض تخثر الدم؛ وضيق الجنين؛ ودخول العقي إلى السائل الأمنيوسي؛ ومشاكل التنفس عند حديثي الولادة.

عند حديثي الولادة، يُعد ضعف وظائف الدماغ أخطر المضاعفات. والحقيقة أن البيليروبين غير المقترن سام للأعصاب، وعندما يرتفع مستواه في مجرى الدم الجهازي بشكل ملحوظ (حوالي 20-25 ملغ/ديسيلتر)، فإنه يخترق الحاجز الدموي الدماغي إلى الدماغ ويستقر في نواته القاعدية وتحت القشرية، مسببًا تلفًا في الجهاز العصبي المركزي. يُطلق على هذه المضاعفات عند حديثي الولادة اسم اليرقان النووي ، ويعاني معظم الناجين من الشلل الدماغي، بالإضافة إلى ضعف السمع والبصر.

التشخيص فرط بيليروبين الدم

يتضمن تشخيص فرط بيليروبين الدم التاريخ المرضي (بما في ذلك التاريخ العائلي) والفحص البدني، بالإضافة إلى الاختبارات المعملية: اختبارات الدم (العام، ومستويات الهيموجلوبين والألبومين، والبيليروبين الكلي في الدم)؛ اختبارات الدم لاختبارات وظائف الكبد (تحديد نشاط إنزيمات الكبد الرئيسية)، الفوسفاتيز القلوية، UDP-غلوكورونيل ترانسفيراز (UDP-غلوكورونيل ترانسفيراز)، مستضدات فيروس التهاب الكبد، ألفا-1 أنتيتريبسين، اختبارات كومبس المضادة للجلوبيولين.

يتم استخدام التشخيص الآلي: الأشعة السينية للكبد والقنوات الصفراوية، تصوير المرارة، تصوير المرارة بالموجات فوق الصوتية، تصوير الكبد والقنوات الصفراوية بالنظائر المشعة، الموجات فوق الصوتية (التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي) لتجويف البطن.

تشخيص متباين

يجب أن يشمل التشخيص التفريقي لفرط بيليروبين الدم الاضطرابات الخلقية والمكتسبة في استقلاب البيليروبين، وأسبابه داخل الكبد وخارجه، وبيلة الهيموغلوبين وغيرها من اعتلالات الهيموغلوبين، واليرقان الناجم عن الأدوية، وما إلى ذلك.

لمزيد من المعلومات، راجع - تشخيص اليرقان

علاج او معاملة فرط بيليروبين الدم

عند البالغين، لا يتطلب فرط بيليروبين الدم بحد ذاته علاجًا، ويتم علاج أعراضه على شكل يرقان. ويعتمد علاج اليرقان بشكل كبير على السبب الكامن وراءه.

بالنسبة لالتهاب الكبد الفيروسي، يتم استخدام الأدوية المضادة للفيروسات وتعديل المناعة (بيجينترون، ريبافيرين، إلخ)، أديميثيونين أو هيبترال ؛ لتسلل الكبد الدهني -هيبا ميرز ؛ لغزو الكبد الطفيلي - الأدوية المضادة للديدان ( ميبيندازول ، إلخ)؛ لتليف الكبد الصفراوي - هيبالكس ، إسينشالي فورتي إن، سيليمارين ، إلخ.

في حالة ركود الصفراء يتم علاج الركود الصفراوي بوصف أدوية مدرة للصفراء.

يمكن استخدام الفينوباربيتال لخفض مستوى البيليروبين غير المباشر في دم الأطفال (مرتين يوميًا لمدة أسبوع، بجرعة 1.5-2.0 ملغم/كغم). بالإضافة إلى تأثيره الرئيسي (مضاد للصرع، ومهدئ، ومنوم)، يُحفز هذا الدواء نظام الإنزيمات الميكروسومية في الكبد، ويُحفز إنزيمات الكبد، ويُسرّع الاقتران الجلوكوروني للبيليروبين.

كذلك، لعلاج اليرقان الوليدي الذي لا تتجاوز مدته خمسة أيام (بجرعة يومية إجمالية 10 ملغ/كغ)، يمكن استخدام زيكسورين، وهو عامل وقائي للكبد يُنشّط الاقتران الجلوكوروني في الكبد. ومن بين آثاره الجانبية، يُلاحظ الغثيان.

في الحالات الشديدة، يتم إعطاء الغلوبولين المناعي عن طريق الوريد، ويتم إجراء نقل البلازما و/أو تبديل الدم.

العلاج الضوئي لفرط بيليروبين الدم هو علاج طبيعي ليرقان حديثي الولادة باستخدام الضوء الأزرق بطول موجي يتراوح بين 450 و470 نانومتر. عند تعريض الجلد للإشعاع، يمتص البيليروبين غير المقترن في الطبقة تحت الجلد موجات الضوء، مما يؤدي إلى تأكسدها ضوئيًا وتكوين متزامِر قابل للذوبان في الماء، يدخل مجرى الدم ويُطرح في الصفراء والبول.

في حالة فقر الدم الناتج عن انحلال خلايا الدم الحمراء، قد يلزم نقل دم. وقد يلزم إجراء علاج جراحي لإزالة الحصوات في القنوات الصفراوية، وتوسيعها، وإزالة كيس من القناة الصفراوية المشتركة أو البنكرياس، بالإضافة إلى الأورام التي تعيق تدفق الصفراء.

يُنصح أيضًا باتباع نظام غذائي لمرضى البيليروبين المرتفع

الوقاية

هل من الممكن الوقاية من فرط بيليروبين الدم واليرقان لدى البالغين؟ يُساعد التطعيم في الوقاية من التهاب الكبد الوبائي أ و ب. ولمنع تكوّن حصوات المرارة، من الضروري الحفاظ على مستوى الكوليسترول في الدم طبيعيًا وفقدان الوزن الزائد، وتجنب الأطعمة الدهنية والمقلية، وممارسة المزيد من التمارين الرياضية. إذا لم تُسرف في شرب الكحول، فلن يكون هناك خطر الإصابة بالتهاب الكبد الكحولي أو أمراض الكبد الكحولية.

بالإضافة إلى ذلك، يجب تناول الأدوية حسب وصف الطبيب وحسب التوجيهات فقط لمنع تلف الكبد المحتمل.

من خلال اتباع قواعد النظافة، يصبح من الأسهل تجنب الغزو الطفيلي الذي يصيب الكبد.

ولمنع ارتفاع بيليروبين الدم واليرقان عند الأطفال حديثي الولادة ذوي عامل ريسوس سلبي، تخضع الأم لعملية التمنيع الريسوسي في أوقات معينة مع إدخال الغلوبولين المناعي المضاد لعامل ريسوس.

توقعات

يعتمد تشخيص مرضى فرط بيليروبين الدم واليرقان على السبب الكامن وراء ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم: فإذا أمكن القضاء على السبب، يكون الوضع مواتياً. إلا أن شدة الحالة، وتطور المضاعفات، ووجود أمراض أخرى، كلها عوامل حاسمة في تحديد تشخيص كل حالة على حدة.

إن تشخيص متلازمة الرضاعة الطبيعية (متلازمة لوسي دريسكول) مواتٍ، حيث يختفي اليرقان من تلقاء نفسه بحلول الوقت الذي يبلغ فيه الطفل من العمر 2.5 إلى 3 أشهر.

في حالة اليرقان الفسيولوجي عند الأطفال حديثي الولادة، يتعافى الأطفال أيضًا، على الرغم من أن حوالي 10% من الأطفال لديهم مستويات عالية مستمرة من البيليروبين، وهو ما قد يؤدي إلى مضاعفات خطيرة.