مرض الكبد الكحولي

تلف الكبد الكحولي (مرض الكبد الكحولي) - اضطرابات مختلفة في بنية الكبد وقدرته الوظيفية الناجمة عن الاستهلاك المنتظم طويل الأمد للمشروبات الكحولية.

يسبب الكحول مجموعة من أضرار الكبد التي يمكن أن تتطور من مرض الكبد الدهني إلى التهاب الكبد الكحولي (غالبًا ما يُعتبر مرحلة متوسطة) وتليف الكبد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

علم الأوبئة

في معظم الدول الغربية، يُعدّ استهلاك الكحول مرتفعًا. في الولايات المتحدة، يُقدّر استهلاك الفرد السنوي من الكحول بعشرة لترات من الإيثانول النقي؛ ويُعاني 15 مليون شخص من إدمان الكحول أو الاعتماد عليه. وتبلغ نسبة الذكور إلى الإناث 11:4.

تصل حصة الآفات الكحولية في البنية العامة لأمراض الكبد في بعض البلدان إلى 30-40%.

لا يُصاب جميع مُدمني الكحول بتلف الكبد؛ إذ تُشير بيانات تشريح الجثث إلى أن نسبة انتشار تليف الكبد بين مُدمني الكحول تتراوح بين 10% و15% تقريبًا. ولا يُعرف سبب الاستعداد الواضح للإصابة بتليف الكبد الكحولي لدى بعض الأشخاص.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الأسباب مرض الكبد الكحولي

العوامل المسببة الرئيسية لتطور مرض الكبد الكحولي هي كمية الكحول المستهلكة، ومدة تعاطي الكحول (عادةً أكثر من 8 سنوات)، والنظام الغذائي، والخصائص الجينية والأيضية. يوجد ارتباط خطي بين كمية ومدة استهلاك الكحول وتطور المرض لدى الأشخاص المعرضين للإصابة. على سبيل المثال، يمكن أن يُسبب تناول كمية صغيرة من الكحول (20 غرامًا للنساء و60 غرامًا للرجال) يوميًا لعدة سنوات تلفًا شديدًا في الكبد.

يؤدي تناول أكثر من 60 غرامًا يوميًا لمدة تتراوح بين أسبوعين وأربعة أسابيع إلى الإصابة بمرض الكبد الدهني حتى لدى الرجال الأصحاء؛ بينما قد يؤدي تناول 80 غرامًا يوميًا إلى التهاب الكبد الكحولي، وقد يؤدي تناول 160 غرامًا يوميًا لمدة عشر سنوات إلى تليف الكبد. يُقدَّر محتوى الكحول بضرب حجم المشروب (بالمل) في النسبة المئوية للكحول. على سبيل المثال، يحتوي 40 مل من مشروب بتركيز 80 على حوالي 16 مل من الكحول النقي (مشروب كحولي بنسبة 40%). يحتوي كل مليلتر من الكحول على حوالي 0.79 غرام. على الرغم من أن النسب قد تختلف، إلا أن نسبة الكحول تتراوح بين 2% و7% في معظم أنواع البيرة، وبين 10% و15% في معظم أنواع النبيذ.

يُصاب ما بين 10% و20% فقط من مدمني الكحول بتليف الكبد. والنساء أكثر عرضة للإصابة من الرجال (حتى مع مراعاة صغر حجم أجسامهن)، ويرجع ذلك على الأرجح إلى انخفاض مستويات إنزيم نازعة هيدروجين الكحول في الغشاء المخاطي المعدي لديهن، مما يقلل من كمية أكسدة الكحول خلال المرور الأول.

غالبًا ما يحدث مرض الكبد الكحولي في العائلات التي لديها عوامل وراثية مُهيِّئة (مثل نقص الإنزيمات السيتوبلازمية التي تُزيل الكحول). سوء التغذية، وخاصةً نقص البروتين المُنتج للطاقة، يزيد من احتمالية الإصابة بالمرض. تشمل عوامل الخطر الأخرى اتباع نظام غذائي غني بالدهون غير المشبعة، وترسب الحديد في الكبد، والإصابة المُصاحبة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي.

تعتمد شدة أعراض تلف الكبد الكحولي وتكراره على كمية الكحول المُستهلكة ومدتها. وتختلف وجهات النظر حول الحدود الكمية لمناطق استهلاك الكحول الآمنة والخطرة.

في عام ١٧٩٣، أشار ماثيو بيلي إلى وجود صلة بين تليف الكبد واستهلاك الكحول. وعلى مدار العشرين عامًا الماضية، ارتبط استهلاك الكحول بمعدل الوفيات الناجمة عنه. في الولايات المتحدة، يُعد تليف الكبد رابع أكبر سبب للوفاة لدى الرجال البالغين. ويعتمد انتشار أمراض الكبد الكحولية بشكل كبير على التقاليد الدينية وغيرها، بالإضافة إلى نسبة تكلفة الكحول إلى الدخل: فكلما انخفضت تكلفة الكحول، زاد تأثر الفئات الاجتماعية والاقتصادية الدنيا.

ازداد استهلاك الكحول في معظم دول العالم. ومع ذلك، انخفض في فرنسا خلال العشرين عامًا الماضية، ويعود ذلك على الأرجح إلى حملات الحكومة المناهضة للكحول. وفي الولايات المتحدة، انخفض أيضًا استهلاك الكحول، وخاصةً المشروبات القوية، ويعود ذلك على الأرجح إلى تغييرات في نمط الحياة.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

عوامل الخطر

بلغ متوسط استهلاك الكحول اليومي لدى مجموعة كبيرة من الرجال المصابين بتليف الكبد الكحولي 160 غرامًا يوميًا لمدة 8 سنوات. وُجد التهاب الكبد الكحولي، وهو آفة تليفية سابقة، لدى 40% ممن شربوا أقل من 160 غرامًا يوميًا. وبالنسبة لمعظم الناس، تُعتبر الجرعة الخطيرة من الكحول أكثر من 80 غرامًا يوميًا. وتلعب مدة استهلاك الكحول دورًا مهمًا. لم يُصَب المرضى الذين تناولوا متوسط 160 غرامًا يوميًا لمدة أقل من 5 سنوات بتليف الكبد أو التهاب الكبد الكحولي، بينما أُصيب 50% من 50 مريضًا تناولوا كميات كبيرة من الكحول لمدة 21 عامًا تقريبًا بتليف الكبد.

لا يعتمد تلف الكبد على نوع المشروب الكحولي المُستهلك، بل يرتبط فقط بمحتواه من الكحول. أما المكونات غير الكحولية في المشروب، فهي عمومًا غير سامة للكبد.

يُعدّ تناول الكحول يوميًا لفترات طويلة أكثر خطورة من تناوله من حين لآخر، إذ يُمكّن الكبد من التجدد. يُنصح بتجنبه يومين على الأقل أسبوعيًا.

يُصاب الأشخاص الذين يعانون من إدمان الكحول بدرجة منخفضة بمرض الكبد الكحولي. عادةً لا تظهر عليهم أعراض انسحاب واضحة، بل قد يستهلكون جرعات كبيرة من الكحول لسنوات عديدة، مما يزيد من خطر إصابتهم بتلف الكبد.

حدود استهلاك الكحول الآمن

حدود السلامة استهلاك الكحول		مجموعة الخبراء
الرجال	نحيف
38-60 جرامًا/يومًا	16-38 جرامًا/يومًا	الأكاديمية الوطنية للطب في فرنسا (1995)
ما يصل إلى 24 جرامًا/يومًا	حتى 16 جرامًا/يومًا	وزارة الصحة والتعليم (1991) المجلس الأمريكي للعلوم والصحة (1995)
20-40 جم/يوم (140-280 جم/أسبوع)	حتى 20 جرامًا/يومًا (حتى 140 جرامًا/أسبوعًا)	منظمة الصحة العالمية (كوبنهاجن، 1995)

10 جرام من الكحول تعادل 25 مل من الفودكا، 100 مل من النبيذ، 200 مل من البيرة.

الجرعات السامة والمنخفضة السمية من الكحول للكبد

الجرعات	كمية الكحول/الفودكا	الفترة الزمنية
الجرعات الآمنة نسبيًا	210 مل من الكحول (530 مل من الفودكا) أو 30 مل من الكحول (76 مل من الفودكا)	أسبوع يوم
جرعات خطيرة	80-160 مل من الكحول (200-400 مل من الفودكا)	يوم
جرعات خطيرة جدًا	أكثر من 160 مل من الكحول (أكثر من 400 مل من الفودكا)	يوم

ملحوظة: الجرعات المعطاة للرجال، أما الجرعات للنساء فهي 2/3 من الجرعات المعطاة.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

أرضية

يشهد إدمان الكحول حاليًا زيادةً بين النساء. ويعود ذلك إلى تساهل المجتمع مع استخدام المشروبات الكحولية ووفرتها. تقل احتمالية الاشتباه بإدمان النساء على الكحول؛ إذ يراجعن الطبيب في مرحلة متأخرة من المرض، ويكن أكثر عرضة لتلف الكبد، كما أنهن أكثر عرضة للانتكاس بعد العلاج. وقد يعود ارتفاع نسبة الكحول في الدم بعد تناول جرعة قياسية لدى النساء إلى قلة توزيع الكحول. وفي ظل التهاب الكبد الكحولي، تزداد احتمالية إصابتهن بتليف الكبد، حتى مع توقفهن عن شرب الكحول.

بالإضافة إلى ذلك، فإن النساء لديهن مستويات منخفضة من كحول ديهيدروجينيز (AlkDG)، الذي يشارك في عملية التمثيل الغذائي للكحول، في الغشاء المخاطي في المعدة.

[ 17 ]، [ 18 ]

علم الوراثة

أنماط تعاطي الكحول وراثية، ولكن لم يُعثر على أي علامة جينية مرتبطة باحتمالية الإصابة بأمراض الكبد الناجمة عن الكحول. يختلف معدل التخلص من الكحول بثلاثة أضعاف على الأقل بين الأفراد. ويكون معدل إدمان الكحول أعلى لدى التوائم أحادية الزيجوت منه لدى التوائم ثنائية الزيجوت، مما يشير إلى وجود خلل وراثي.

لا تسمح لنا الأبحاث الحديثة بالتوصل إلى استنتاج واضح حول العلاقة بين جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي ومرض الكبد الكحولي.

قد يُعزى اختلاف درجة التخلص من الكحول إلى تعدد الأشكال الجينية لأنظمة الإنزيمات. يُحدد إنزيم AlkDH بخمسة جينات مختلفة موجودة على الكروموسوم الرابع. يختلف الأشخاص الذين لديهم نظائر مختلفة لإنزيمات AlkDH في درجة التخلص من الكحول. قد يكون لتعدد أشكال أكثر أشكال هذا الإنزيم نشاطًا - AlkDH2 وAlkDH3 - تأثير وقائي، إذ يؤدي التراكم السريع للأسيتالديهيد إلى انخفاض تحمل الكحول. ومع ذلك، إذا تناول هذا الشخص الكحول، فإن كمية أكبر من الأسيتالديهيد تتكون، مما يزيد من خطر الإصابة بأمراض الكبد.

بالإضافة إلى ذلك، يُستقلب الكحول بواسطة السيتوكروم الميكروسومي P450-II-E1. وقد استُنسخ الجين المُشفِّر له وحُدِّد تسلسله، ولكن لم يُدرَس دور المتغيرات المختلفة لهذا الجين في تطور أمراض الكبد الكحولية.

يتحول الأسيتالديهيد إلى أسيتات بواسطة إنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز (AldDH). يقع هذا الإنزيم في أربعة مواقع مختلفة على أربعة كروموسومات مختلفة. يُعد إنزيم الميتوكوندريا الرئيسي، AldDH2، مسؤولاً عن معظم أكسدة الألدهيد. يوجد الشكل غير النشط من AldDH2 لدى 50% من الصينيين واليابانيين، مما يفسر ظهور رد فعل "وميض" الأسيتالديهيد المزعج لديهم بعد شرب الكحول. تُثني هذه الظاهرة الشرقيين عن شرب الكحول وتُقلل من خطر إصابتهم بأمراض الكبد الكحولية. مع ذلك، يعاني الأشخاص متغايرو الزيجوت للجين المُرمِّز لـ AldDH2 من ضعف في أيض الأسيتالديهيد، ويُعتبرون أكثر عرضة للإصابة بأمراض الكبد الكحولية.

قد تكون تعدد الأشكال في الجينات التي تشفر الإنزيمات المشاركة في تكوين التليف مهمة في تحديد قابلية الفرد للتأثير التحفيزي للكحول على تكوين التليف.

من المرجح أن الاستعداد للإصابة بأمراض الكبد الكحولية لا يعود إلى خلل وراثي واحد، بل إلى تفاعل العديد من الجينات. إدمان الكحول وأمراض الكبد الكحولية أمراض متعددة الجينات.

تَغذِيَة

لدى المرضى المستقرين المصابين بتليف الكبد الكحولي، ينخفض محتوى البروتين المرتبط بشدة مرض الكبد. تعتمد شدة سوء التغذية لدى مدمني الكحول على ظروفهم المعيشية: ففي ظل ظروف اجتماعية واقتصادية صعبة، غالبًا ما يسبق تلف الكبد انخفاض في تناول البروتين وانخفاض في قيمة الطاقة، بينما في ظل وضع اجتماعي مواتٍ وتغذية كافية، يبدو أن تلف الكبد لا يرتبط بالتغذية. في الوقت نفسه، تظهر اختلافات خاصة بأنواع الحيوانات. ففي الفئران التي تتعاطى الكحول، لا يتطور تلف الكبد إلا مع قلة التغذية، بينما يتطور تليف الكبد لدى قرود البابون حتى مع التغذية الطبيعية. في قرود المكاك الريسوس، يمكن الوقاية من تطور مرض الكبد الكحولي عن طريق زيادة محتوى الكولين والبروتينات في النظام الغذائي. وقد ثبت أن المرضى المصابين بأمراض الكبد غير المعوضة والذين يتناولون نظامًا غذائيًا كاملاً يحتوي على الكحول بكمية تغطي ثلث الاحتياجات اليومية من السعرات الحرارية، تتحسن حالتهم تدريجيًا. في الوقت نفسه، لا يؤدي الامتناع عن الكحول مع اتباع نظام غذائي منخفض البروتين إلى تحسين وظائف الكبد. يمكن أن يعمل سوء التغذية والسمية الكبدية كعوامل تآزرية.

قد يزيد الكحول من الحد الأدنى من الاحتياجات اليومية من الكولين وحمض الفوليك وعناصر غذائية أخرى. يؤدي نقص التغذية، وخاصةً البروتين، إلى انخفاض مستويات الأحماض الأمينية وإنزيمات الكبد، مما قد يُسهم في التسمم الكحولي.

يُعتقد أن كلاً من الكحول وسوء التغذية يلعبان دورًا في تطور التأثيرات السامة للكبد، ويُعدّ الكحول أكثرها أهمية. من المرجح أنه مع اتباع نظام غذائي مثالي، يُمكن استهلاك كمية معينة من الكحول دون التسبب في تلف الكبد. ومع ذلك، من الممكن أيضًا وجود حد أقصى لتركيز الكحول السام، والذي قد لا يكون للتغييرات الغذائية التي تتجاوزه تأثير وقائي.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

طريقة تطور المرض

يُمتص الكحول بسهولة من المعدة والأمعاء الدقيقة. لا يترسب الكحول، بل يُستقلب أكثر من 90% منه بالأكسدة. يتكون أول ناتج للتحلل، الأسيتالديهيد، نتيجة ثلاثة تفاعلات إنزيمية: نازعة هيدروجين الكحول (المسؤولة عن حوالي 80% من عملية الأيض)، والسيتوكروم P-450 2E1 (CYP2E1)، والكاتالاز.

تتم أكسدة الكحول في الكبد على مرحلتين:

• الأكسدة إلى الأسيتالديهيد مع إطلاق الهيدروجين؛
• أكسدة الأسيتالديهيد إلى حمض الأسيتيك، والذي يتحول بعد ذلك إلى أسيتيل أنزيم أ.

تتم عملية استقلاب الإيثانول في الخلايا الكبدية عن طريق ثلاثة أنظمة إنزيمية.

1. نظام نازعة هيدروجين الكحول (ADH). يتمركز هذا الإنزيم في السيتوزول، الجزء السائل من سيتوبلازم الخلايا الكبدية. بمساعدة هذا الإنزيم، يتأكسد الإيثانول إلى أسيتالدهيد. يتطلب هذا التفاعل وجود ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين (NAD+). عند أكسدة الإيثانول إلى أسيتالدهيد، ينتقل هيدروجين الإيثانول إلى NAD+، الذي يُختزل بدوره إلى NADH، مما يُغير جهد الأكسدة والاختزال للخلايا الكبدية.
2. النظام الميكروسومي المعتمد على السيتوكروم بي-450 (CDMSS). توجد إنزيمات هذا النظام في ميكروسومات الشبكة السيتوبلازمية الملساء للخلايا الكبدية. يستقلب CDMSS الإيثانول إلى أسيتالديهيد، ويزيل سموم الأدوية. مع تعاطي الكحول، تتكاثر الشبكة السيتوبلازمية الملساء.
3. يقع نظام الكاتالاز لاستقلاب الإيثانول في البيروكسيسومات السيتوبلازمية والميتوكوندريا. بمساعدة إنزيم أكسيديز NADFH، وفي وجود NADF-H والأكسجين، يتولد بيروكسيد الهيدروجين، ثم يتأكسد الإيثانول إلى الأسيتالديهيد بمساعدة مُركّب بيروكسيد الهيدروجين-H2O2- الكاتالاز _{.يُلاحظ} زيادة في عدد البيروكسيسومات في خلايا الكبد عند تعاطي الكحول.

جميع الأنظمة المذكورة أعلاه تؤكسد الإيثانول في البداية إلى أسيتالديهيد، والذي يتحول إلى أسيتيل مرافق الإنزيم أ بواسطة إنزيم أسيتالديهيد ديهيدروجينيز الميتوكوندريا. بعد ذلك، يدخل أسيتيل مرافق الإنزيم أ في دورة كريبس ويتأكسد إلى ثاني أكسيد الكربون _والماء. عند تركيزات الكحول المنخفضة في الدم، يتم استقلابه بشكل رئيسي بواسطة نظام نازعة هيدروجين الكحول، وعند التركيزات العالية، يتم ذلك بشكل رئيسي بواسطة نظامي MES والكاتالاز.

يتحول الأسيتالديهيد إلى أسيتات بواسطة إنزيم نازعة هيدروجين الألدهيد في الميتوكوندريا. ويزيد تناول الكحول المزمن من تكوين الأسيتات. تؤدي هذه العمليات إلى تكوين الهيدروجين، الذي يحول ثنائي نوكليوتيد الأدينين-نيكوتيناميد (NAD) إلى شكله المختزل (NADP)، مما يزيد من جهد الأكسدة والاختزال في الكبد. يحل هذا محل الأحماض الدهنية كمصدر للطاقة، ويقلل من أكسدة الأحماض الدهنية، ويعزز تراكم الدهون الثلاثية، مسببًا التهاب الكبد الدهني وفرط شحميات الدم. مع زيادة الهيدروجين، يتحول البيروفات أيضًا إلى لاكتات، مما يقلل من تكوين الجلوكوز (نتيجة لنقص سكر الدم)، مسببًا حُماضًا كلويًا، وانخفاضًا في إفراز أملاح حمض اليوريك، وفرط حمض يوريك الدم، وبالتالي الإصابة بالنقرس.

يمكن أن يؤدي استقلاب الكحول أيضًا إلى فرط استقلاب الكبد، مما يسبب نقص الأكسجين وتلفًا ناتجًا عن إطلاق الجذور الحرة أثناء أكسدة الدهون. يُسبب الكحول وسوء التغذية نقصًا في مضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون وفيتاميني أ وهـ، مما يُهيئ الجسم لهذا التلف.

يُعزى الالتهاب والتليف في التهاب الكبد الكحولي بشكل رئيسي إلى الأسيتالديهيد. فهو يُعزز تحويل الخلايا النجمية (إيتو) التي تُبطن قنوات الدم في الكبد (الجيوب الأنفية) إلى خلايا ليفية، تُنتج عناصر عضلية قابضة وتُصنّع الكولاجين بنشاط. تضيق الجيوب الأنفية وتُصبح فارغة، مما يُحد من نقل الدم وتدفقه. لا يُزيل الكبد السموم الداخلية المعوية، المُسببة للتلف، مما يُحفز تكوين السيتوكينات المُحفزة للالتهابات. ومن خلال تحفيز كريات الدم البيضاء، يُسبب الأسيتالديهيد ونواتج الأكسدة إنتاجًا أكبر للسيتوكينات المُحفزة للالتهابات. وهكذا، تنشأ حلقة مفرغة من الالتهاب، تنتهي بتليف خلايا الكبد وموتها.

يتم ترسيب الدهون بواسطة الخلايا الكبدية نتيجة لضعف الترسيب في الأنسجة الدهنية الطرفية، وزيادة تخليق الدهون الثلاثية، وانخفاض أكسدة الدهون، وانخفاض إنتاج البروتينات الدهنية، مما يعطل تصدير الدهون من الكبد.

التسبب في مرض الكبد الكحولي

1. يؤدي فرط نشاط نظام كحول ديهيدروجينيز إلى:

• زيادة إنتاج اللاكتات في الكبد وفرط حمض اللاكتيك في الدم؛
• زيادة تخليق الأحماض الدهنية بواسطة الكبد وانخفاض أكسدة بيتا في الميتوكوندريا في الخلايا الكبدية؛ الكبد الدهني؛
• زيادة إنتاج أجسام الكيتون، والكيتون في الدم، والكيتون في البول؛
• نقص الأكسجين في الكبد وزيادة طلبه على الأكسجين؛ المنطقة المحيطة بالوريد المركزي في فصيص الكبد هي الأكثر حساسية لنقص الأكسجين؛
• تثبيط تخليق البروتين في الكبد.

2. يؤدي فرط نشاط الجهاز الهضمي تحت تأثير كميات كبيرة من الكحول إلى تكاثر الشبكة الإندوبلازمية الملساء، وزيادة حجم الكبد، وزيادة إفراز البروتينات الدهنية، وفرط شحميات الدم، والكبد الدهني.
3. يؤدي استهلاك الإيثانول المزمن إلى انخفاض قدرة الميتوكوندريا على أكسدة الأسيتالديهيد، ويزداد الخلل بين تكوينه وتحلله. الأسيتالديهيد أكثر سمية بثلاثين مرة من الإيثانول نفسه. يتمثل التأثير السام للأسيتالديهيد على الكبد فيما يلي:

• تحفيز بيروكسيد الدهون وتكوين الجذور الحرة التي تضر الخلايا الكبدية وبنيتها؛
• يؤدي ارتباط الأسيتالديهيد بالسيستين والجلوتاثيون إلى حدوث خلل في تكوين الجلوتاثيون المختزل، والذي بدوره يساهم في تراكم الجذور الحرة؛ يلعب الجلوتاثيون المختزل في الميتوكوندريا دورًا مهمًا في الحفاظ على سلامة العضيات؛
• الاضطرابات الوظيفية للأنزيمات المرتبطة بأغشية الخلايا الكبدية والضرر المباشر لبنية الغشاء؛
• تثبيط إفراز الكبد وزيادة ركود الصفراء داخل الكبد بسبب ارتباط الأسيتالديهيد بأنابيب الكبد؛
• تنشيط الآليات المناعية (يدخل الأسيتالديهيد ضمن المجمعات المناعية التي تشارك في تكوين مرض الكبد الكحولي).

4. مع تناول كميات كبيرة من الإيثانول، يحدث فائض من أسيتيل مرافق الإنزيم أ، الذي يدخل في تفاعلات أيضية مع تكوين فائض من الدهون. بالإضافة إلى ذلك، يزيد الإيثانول بشكل مباشر من استرة الأحماض الدهنية الحرة وتحويلها إلى دهون ثلاثية (دهون محايدة)، مما يساهم في تدهن الكبد ويمنع إزالة الدهون من الكبد على شكل بروتينات دهنية.

يؤدي الإيثانول إلى تقليل تركيب الحمض النووي في الخلايا الكبدية ويسبب انخفاضًا في تركيب الألبومين والبروتينات البنيوية في الكبد.

تحت تأثير الإيثانول، يتكون الهيالين الكحولي في الكبد، والذي يستقبله الجهاز المناعي كجسم غريب. نتيجةً لذلك، تتطور تفاعلات مناعية ذاتية، تتفاقم بفعل الأسيتالديهيد. وقد ثبت أن للسيتوكينات المسببة للالتهابات دورًا ممرضًا رئيسيًا في تطور التفاعلات المناعية الذاتية (فرط إنتاج عامل نخر الورم بواسطة خلايا كوبفر، بالإضافة إلى IL1 وIL6 وIL8). تعزز هذه السيتوكينات إطلاق الإنزيمات المحللة للبروتين من الليزوزومات، وتعزز تطور التفاعلات المناعية. يحفز الإيثانول عمليات التليف في الكبد، مما يزيد من تطور تليف الكبد. وللإيثانول تأثير نخري على الكبد من خلال التكوين المفرط للأسيتالديهيد وتفاعلات مناعية ذاتية شديدة ناجمة عن تكوين الهيالين الكحولي.

آليات تلف الكبد

العلاقة مع الكحول ومستقلباته

تُصاب القوارض التي تُعطى الكحول بتدهن الكبد فقط. ومع ذلك، فهي لا تُضاهي البشر من حيث كمية الكحول المُستهلكة، حيث يُمكنهم تغطية 50% من احتياجاتهم اليومية من السعرات الحرارية بالكحول. يُمكن تحقيق هذا المستوى لدى قرود البابون، التي تُصاب بتليف الكبد بعد 2-5 سنوات من إدمان الكحول. تم الحصول على بيانات تُشير إلى تأثير كبدي سام مباشر للكحول، بغض النظر عن التغييرات في النظام الغذائي، لدى متطوعين (أصحاء ومدمني كحول)، والذين بعد شرب 300-600 مل (10-20 أونصة) من الكحول بتركيز 86% يوميًا لمدة 8-10 أيام، ظهرت عليهم تغيرات دهنية وتشوهات هيكلية في الكبد، وقد تم الكشف عنها بالمجهر الإلكتروني لخزعات الكبد.

الأسيتالديهيد

يتكون الأسيتالديهيد بمشاركة كلٍّ من AlkDG وMEOS. لدى مرضى إدمان الكحول، يرتفع مستوى الأسيتالديهيد في الدم، ولكن جزءًا صغيرًا جدًا منه فقط يخرج من الكبد.

الأسيتالديهيد مادة سامة تُسبب العديد من أعراض التهاب الكبد الكحولي الحاد. الأسيتالديهيد شديد السمية والتفاعلية؛ إذ يرتبط بالفوسفوليبيدات، وبقايا الأحماض الأمينية، ومجموعات السلفهيدريل، مُتلفًا الأغشية البلازمية عن طريق تفكيك البروتينات، مُسببًا تغيرات في مستضدات السطح. يؤدي هذا إلى زيادة بيروكسيد الدهون. يرتبط الأسيتالديهيد بالتوبولين، مُتلفًا بذلك الأنابيب الدقيقة في الهيكل الخلوي.

يتفاعل الأسيتالديهيد مع السيروتونين والدوبامين والنورادرينالين، مكونًا مركبات فعالة دوائيًا، كما يحفز أيضًا تخليق البروكولاجين من النوع الأول والفيبرونيكتين بواسطة خلايا إيتو.

التأثيرات السامة المحتملة للأسيتالديهيد على الكبد

• تعزيز الشرطة
• الارتباط بأغشية الخلايا
• اضطراب سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا
• تثبيط الإصلاح النووي
• خلل في الأنابيب الدقيقة
• تكوين المجمعات مع البروتينات
• تنشيط المكمل
• تحفيز تكوين الأكسجين الفائق بواسطة الخلايا المتعادلة
• زيادة تخليق الكولاجين

التغيرات في جهد الأكسدة والاختزال داخل الخلايا

في خلايا الكبد التي تؤكسد نواتج تحلل الكحول بنشاط، يحدث تغير كبير في نسبة NADH/NAD، مما يؤدي إلى اضطرابات أيضية حادة. على سبيل المثال، تزداد نسبة الأكسدة والاختزال بين اللاكتات والبيروفات بشكل ملحوظ، مما يؤدي إلى الحماض اللبني. هذا الحماض، مقترنًا بالكيتوزية، يُعطّل إفراز حمض اليوريك ويؤدي إلى الإصابة بالنقرس. كما تلعب التغيرات في جهد الأكسدة والاختزال دورًا في التسبب في الكبد الدهني، وتكوين الكولاجين، واضطراب أيض الستيرويد، وإبطاء تكوين الجلوكوز.

الميتوكوندريا

يُكتشف تورم الميتوكوندريا وتغيرات في أعرافها في الخلايا الكبدية، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثير الأسيتالديهيد. تتعطل وظائف الميتوكوندريا: يُثبط أكسدة الأحماض الدهنية والأسيتالديهيد، ويُقلل نشاط إنزيم السيتوكروم أوكسيديز، وتُقلل سلسلة إنزيمات الجهاز التنفسي، ويُثبط الفسفرة التأكسدية.

احتباس الماء والبروتين في الخلايا الكبدية

في الفئران، كبح الكحول إفراز الجليكوبروتينات المُصنّعة حديثًا والألبومين بواسطة خلايا الكبد. قد يُعزى ذلك إلى ارتباط الأسيتالديهيد بالتوبولين، مُلحقًا الضرر بالأنابيب الدقيقة التي يعتمد عليها إفراز البروتين من الخلية. في الفئران التي تناولت الكحول، ازداد محتوى البروتين الرابط للأحماض الدهنية في خلايا الكبد، مما يُفسر جزئيًا الزيادة الإجمالية في البروتين السيتوبلازمي.

وبناء على ذلك فإن تراكم البروتين يسبب احتباس الماء مما يؤدي إلى تضخم خلايا الكبد وهو السبب الرئيسي لتضخم الكبد لدى مرضى الإدمان على الكحول.

حالة فرط التمثيل الغذائي

يزيد استهلاك الكحول المزمن من استهلاك الأكسجين، ويعود ذلك بشكل رئيسي إلى زيادة أكسدة NADH. تؤدي زيادة طلب الكبد على الأكسجين إلى ارتفاع مفرط في تدرج الأكسجين على طول الجيوب الأنفية، مما يؤدي إلى نخر خلايا الكبد في المنطقة 3 (الفصيص المركزي). قد يكون سبب النخر في هذه المنطقة نقص الأكسجين. تحتوي المنطقة 3 على أعلى تركيز من P450-II-E1، وتُظهر هذه المنطقة أيضًا أهم التغيرات في جهد الأكسدة والاختزال.

زيادة نسبة الدهون في الكبد

قد تُعزى زيادة كمية الدهون في الكبد إلى تناولها مع الطعام، أو إلى تغلغل الأحماض الدهنية الحرة من الأنسجة الدهنية إلى الكبد، أو إلى تخليق الدهون في الكبد نفسه. في كل حالة، يعتمد السبب على جرعة الكحول المُستهلكة ومحتوى الدهون في الطعام. بعد تناول جرعة كبيرة من الكحول مرة واحدة وبسرعة، تُوجد أحماض دهنية في الكبد مصدرها الأنسجة الدهنية. في المقابل، يُلاحظ مع التناول المزمن للكحول زيادة في تخليق الأحماض الدهنية وانخفاض في تحللها في الكبد.

أمراض الكبد المناعية

قد تُفسر الآليات المناعية الحالات النادرة لتطور أمراض الكبد رغم التوقف عن تناول الكحول. ومع ذلك، نادرًا ما يؤدي الإفراط في تناول الكحول إلى ظهور صورة نسيجية لالتهاب الكبد المزمن النشط المصحوب باضطرابات مناعية. يُفترض غياب العلامات الفيروسية لالتهاب الكبد B وC.

في مرض الكبد الكحولي، يتم الكشف عن انتهاك المناعة الخلطية، والذي يتجلى في زيادة مستوى الغلوبولين المناعي في المصل وترسب IgA على طول جدار الجيوب الأنفية في الكبد.

تم إثبات تلف الكبد الناتج عن ضعف المناعة الخلوية باستخدام استجابة الأجسام المضادة لمستضدات الغشاء في خلايا كبد الأرانب المتضررة بالكحول. لدى مرضى التهاب الكبد الكحولي، تمارس الخلايا الليمفاوية المنتشرة تأثيرًا سامًا مباشرًا على مختلف الخلايا المستهدفة. في المرحلة النشطة من التهاب الكبد الكحولي، يحتوي التسلل بشكل رئيسي على العدلات، والتي سرعان ما تحل محلها الخلايا الليمفاوية. إن توزيع واستمرار الخلايا الليمفاوية المعبرة عن مستضدات CD4 وCD8 في التهاب الكبد الكحولي المتطور بنشاط، مع زيادة التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي على خلايا الكبد، بالإضافة إلى ارتباطها بالزجاج الكحولي والنخر، يدعم افتراض أن التفاعلات السامة للخلايا بين الخلايا الليمفاوية التائية وخلايا الكبد تلعب دورًا في تكوين وترسيخ تلف الكبد الكحولي.

طبيعة مُحفِّز المستضد غير معروفة. نُسب هذا الدور إلى الهيالين الكحولي لمالوري، ولكن لم تُؤكَّد هذه البيانات. من غير المُرجَّح أن يكون هذا المستضد كحولًا أو مُستقلِّباته نظرًا لصغر حجم جزيئاته، ولكنه قد يعمل كـ "هابتنز". عُثر على مُركَّبات الأسيتالديهيد-الكولاجين في عينات خزعة الكبد لمرضى مصابين بأمراض الكبد الكحولية. ارتبطت كميتها بمعايير نشاط المرض. من المُحتمل أن يكون ضعف المناعة الخلوية ثانويًا، أي استجابة الجسم لمرض جهازي.

تليف

لدى مرضى إدمان الكحول، قد يتطور تليف الكبد على خلفية تليف الكبد دون مرحلة وسيطة في شكل التهاب الكبد الكحولي. لم تُحدد آلية تكوّن التليف. ويبدو أن حمض اللاكتيك، الذي يُعزز تكوّن التليف، يُسهم في حدوث أي تلف كبدي شديد.

ينتج التليف عن تحول الخلايا المخزنة للدهون من نوع إيتو إلى خلايا ليفية وخلايا ليفية عضلية. يوجد البروكولاجين من النوع الثالث في رواسب الكولاجين قبل الجيبية (الشكل 2-5). يمكن الكشف عن AlkDG في خلايا إيتو الكبدية لدى الفئران.

المحفز الرئيسي لتكوين الكولاجين هو نخر الخلايا، ولكن هناك أسباب أخرى محتملة. قد يكون نقص الأكسجين في المنطقة 3 أحد هذه الأسباب. بالإضافة إلى ذلك، قد يُحفز ارتفاع الضغط داخل الخلايا الناتج عن زيادة خلايا الكبد تكوين الكولاجين أيضًا.

تعمل منتجات الاضمحلال المتكونة أثناء أكسدة الدهون على تنشيط خلايا الإيتو وتحفيز تخليق الكولاجين.

السيتوكينات

غالبًا ما توجد السموم الداخلية في الدم المحيطي والسائل البطني لدى مرضى تليف الكبد المصابين بأمراض خطيرة. يرتبط ظهور هذه المواد، التي تتكون في الأمعاء، بضعف إزالة سموم السموم الداخلية في الجهاز الشبكي البطاني وزيادة نفاذية جدار الأمعاء. تُطلق السموم الداخلية السيتوكرومات والإنترلوكينات (IL) IL-1 وIL-2 وعامل نخر الورم (TNF) من الخلايا غير البرنشيمية. في المرضى الذين يُدمنون الكحول باستمرار، يزداد تركيز TNF وIL-1 وIL-6 في الدم. في التهاب الكبد الكحولي، يزداد تكوين TNF بواسطة الخلايا الوحيدة، ويزداد مستوى IL-8، وهو عامل كيميائي للعدلات، في البلازما، مما قد يرتبط بقلة العدلات وتسلل العدلات إلى الكبد. من الممكن أيضًا أن يتم تحفيز تكوين السيتوكينات بواسطة خلايا الكبد التي يتم تنشيطها أو تلفها بالكحول.

هناك تشابه واضح بين التأثير البيولوجي لبعض السيتوكينات والمظاهر السريرية لمرض الكبد الكحولي الحاد. يشمل ذلك فقدان الشهية، وضعف العضلات، والحمى، وكثرة العدلات، وانخفاض تخليق الألبومين. تُحفز السيتوكينات تكاثر الخلايا الليفية. يُحفز عامل النمو المُحوِّل بيتا (TGF-beta) تكوين الكولاجين بواسطة الخلايا الدهنية. يُمكن لعامل نخر الورم ألفا (TNF-a) تثبيط استقلاب الدواء بواسطة السيتوكروم بي 450، وتحفيز التعبير عن مستضدات HLA المُعقدة على سطح الخلية، والتسبب في سمية الكبد. ترتبط مستويات هذه المواد في البلازما بشدة تلف الكبد.

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

الشكل المرضي لمرض الكبد الكحولي

غالبًا ما تُعتبر أمراض الكبد الدهنية، والتهاب الكبد الكحولي، وتليف الكبد أشكالًا منفصلة من أمراض الكبد الكحولية. ومع ذلك، غالبًا ما تتجمع سماتها المميزة.

مرض الكبد الدهني (التدهن الكبدي) هو أول وأكثر الأعراض شيوعًا للإفراط في تناول الكحول. وهو حالة قابلة للشفاء. يعتمد مرض الكبد الدهني على تراكم الدهون الكبيرة الحويصلية على شكل قطرات كبيرة من الدهون الثلاثية التي تحل محل نواة الخلايا الكبدية. وفي حالات أقل شيوعًا، تظهر الدهون على شكل قطرات صغيرة حويصلية لا تحل محل نواة الخلية. تساهم الدهون الصغيرة الحويصلية في تلف الميتوكوندريا. يتضخم الكبد ويصبح سطحه أصفر اللون.

التهاب الكبد الكحولي (التهاب الكبد الدهني) هو مزيج من الكبد الدهني، والتهاب الكبد المنتشر، ونخر الكبد (غالبًا ما يكون بؤريًا) بدرجات متفاوتة من الشدة. قد يُصاب الكبد أيضًا بتليف الكبد. تبدو الخلايا الكبدية التالفة منتفخة بسيتوبلازم حبيبي (متضخم) أو تحتوي على بروتين ليفي في السيتوبلازم (أجسام مالوري الكحولية أو الزجاجية). تتعرض الخلايا الكبدية المتضررة بشدة للنخر. يُشكل تراكم الكولاجين وتليف الأوردة الكبدية الطرفية تهديدًا لتروية الكبد، ويساهم في تطور ارتفاع ضغط الدم البابي. تشمل السمات النسيجية المميزة التي تُشير إلى تطور تليف الكبد التليف حول الأوردة، وتراكم الدهون الدقيقة، والميتوكوندريا العملاقة.

تليف الكبد هو مرض كبدي متفاقم يتميز بتليف واسع النطاق يُخل بالبنية الطبيعية للكبد. قد تختلف كمية رواسب الدهون. قد يتطور التهاب الكبد الكحولي بالتوازي. يتكون تجديد الكبد التعويضي من ظهور عقد صغيرة (تليف الكبد العقدي الصغير). مع مرور الوقت، وحتى مع الامتناع التام عن الكحول، قد يتطور المرض إلى تليف الكبد العقدي الكبير.

يحدث تراكم الحديد في الكبد لدى 10% من الأفراد الذين يُدمنون الكحول، ممن يتمتعون بكبد سليم، أو يعانون من مرض الكبد الدهني أو تليف الكبد. لا يرتبط تراكم الحديد بتناول الحديد أو مخزونه في الجسم.

الأعراض مرض الكبد الكحولي

تتوافق الأعراض مع مرحلة المرض وشدته. وعادةً ما تظهر الأعراض لدى المرضى بعد 30 عامًا من بداية المرض.

عادةً ما يكون مرض الكبد الدهني بدون أعراض. في ثلث المرضى، يكون الكبد متضخمًا، أملسًا، وأحيانًا مؤلمًا.

يمكن أن يحدث التهاب الكبد الكحولي بأشكال متعددة، بدءًا من مرض خفيف قابل للشفاء وصولًا إلى مرض يهدد الحياة. في الحالات المتوسطة الشدة، يعاني المرضى عادةً من سوء التغذية، ويشكون من التعب، وقد يعانون من الحمى، واليرقان، وألم في الربع العلوي الأيمن من البطن، وتضخم الكبد، وألم عند اللمس، وأحيانًا لغط في الكبد. غالبًا ما تتفاقم حالتهم خلال الأسابيع القليلة الأولى بعد دخولهم المستشفى. قد تصاحب الحالات الشديدة اليرقان، والاستسقاء، ونقص سكر الدم، واضطرابات الإلكتروليت، وفشل الكبد المصحوب باعتلال تخثر الدم أو اعتلال الدماغ البابي الجهازي، أو غيرها من مظاهر تليف الكبد. في حال ملاحظة فرط بيليروبين الدم الشديد الذي يزيد عن 20 ملغ/ديسيلتر (أكثر من 360 ميكرومول/لتر)، وزيادة في زمن البروثرومبين أو نسبة INR (لا يوجد تأثير بعد إعطاء فيتامين ك تحت الجلد) واعتلال دماغي، فإن خطر الوفاة يتراوح بين 20% و50%، وخطر الإصابة بتليف الكبد يصل إلى 50%.

قد يظهر تليف الكبد مصحوبًا بعلامات طفيفة لالتهاب الكبد الكحولي أو أعراض مضاعفات المرحلة الأخيرة من المرض. ومن الشائع ملاحظة ارتفاع ضغط الدم البابي (غالبًا مع دوالي المريء ونزيف الجهاز الهضمي، والاستسقاء، واعتلال الدماغ البابي الجهازي)، ومتلازمة الكبد الكلوية، أو حتى الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

قد يصاحب مرض الكبد الكحولي المزمن انكماش دوبويتران، والأورام الوعائية العنكبوتية، والاعتلال العصبي المحيطي، واعتلال دماغ فيرنيكه، وذهان كورساكوف، وأعراض قصور الغدد التناسلية والتأنيث لدى الرجال (مثل نعومة الجلد، وغياب الصلع الذكوري، وتضخم الثدي، وضمور الخصيتين). من المرجح أن تعكس هذه الأعراض آثار إدمان الكحول أكثر من أمراض الكبد. قد يسبب سوء التغذية تضخم الغدد النكفية. تحدث عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي لدى حوالي 25% من مدمني الكحول، وهو مزيج يُفاقم بشكل كبير من تطور أمراض الكبد.

مرض الكبد الكحولي له الأشكال التالية:

• اعتلال الكبد التكيفي الكحولي
• مرض الكبد الدهني الكحولي
• تليف الكبد الكحولي
• التهاب الكبد الكحولي الحاد
• التهاب الكبد الكحولي المزمن
• تليف الكبد الكحولي
• سرطان الخلايا الكبدية

ويعتبر AF Bluger وIN Novitsky (1984) أن هذه الأشكال من تلف الكبد الكحولي هي مراحل متتالية من عملية مرضية واحدة.

قد يتم تشخيص مرض الكبد الكحولي أثناء الاختبارات الروتينية، مثل التأمين على الحياة أو الحالات الطبية الأخرى، عندما يتم اكتشاف تضخم الكبد، أو ارتفاع إنزيمات ناقلة الأمين في المصل، أو GGT، أو كبر الخلايا.

[ 30 ]، [ 31 ]

التشخيص مرض الكبد الكحولي

يُعتبر الكحول سببًا لأمراض الكبد لدى أي مريض يستهلك أكثر من 80 غرامًا من الكحول يوميًا. في حال الاشتباه بالتشخيص، تُجرى فحوصات وظائف الكبد، وتعداد دم كامل، وفحوصات مصلية لالتهاب الكبد. لا توجد فحوصات محددة لتأكيد الإصابة بأمراض الكبد الكحولية.

لا يعكس الارتفاع المعتدل في مستويات إنزيم ناقلة الأمين (<300 وحدة دولية/لتر) درجة تلف الكبد. وفي وقت لاحق، تتجاوز مستويات إنزيم ناقلة الأمين (AST) مستويات إنزيم ناقلة الأمين (ALT) وتصبح نسبتهما أكبر من 2. ويعود سبب انخفاض إنزيم ناقلة الأمين (ALT) إلى نقص فوسفات البيريدوكسين (فيتامين ب ₆ )، وهو ضروري لوظيفة الإنزيم. ويكون تأثيره على إنزيم ناقلة الأمين (AST) أقل وضوحًا. وترتفع مستويات إنزيم ناقلة الببتيداز غاما غلوتاميل (GGT) في المصل نتيجة لتحفيز الإنزيم الناجم عن الإيثانول. ويعكس كبر الكريات (متوسط حجم الكريات أكبر من 100) التأثير المباشر للكحول على نخاع العظم، بالإضافة إلى تطور فقر الدم كبير الكريات بسبب نقص حمض الفوليك، وهو سمة من سمات سوء التغذية في إدمان الكحول. ويتم تحديد مؤشر شدة مرض الكبد من خلال محتوى البيليروبين في المصل (الوظيفة الإفرازية) أو زمن البروثرومبين (PT) أو القدرة التركيبية للكبد (INR). يمكن أن تنشأ قلة الصفيحات الدموية نتيجة للتأثير السام المباشر للكحول على نخاع العظم أو نتيجة لفرط نشاط الطحال، والذي يُلاحظ في ارتفاع ضغط الدم البابي.

عادةً لا يُشترط إجراء فحصٍ آليٍّ للتشخيص. في حال إجراء الفحص لأسبابٍ أخرى، قد يُؤكّد التصوير بالموجات فوق الصوتية للبطن أو التصوير المقطعي المحوسب وجود الكبد الدهني أو يُظهر تضخم الطحال، أو ارتفاع ضغط الدم البابي، أو الاستسقاء.

يجب فحص المرضى الذين يعانون من تشوهات تشير إلى أمراض الكبد الكحولية للكشف عن أمراض الكبد الأخرى التي تتطلب علاجًا، وخاصةً التهاب الكبد الفيروسي. ولأن أعراض الكبد الدهني والتهاب الكبد الكحولي وتليف الكبد غالبًا ما تتزامن، فإن التشخيص الدقيق للنتائج أهم من طلب خزعة الكبد. تُجرى خزعة الكبد لتحديد شدة المرض. في حال اكتشاف ترسب الحديد، يمكن أن يساعد تحديد كمية الحديد والاختبارات الجينية في استبعاد داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي كسبب.

المبادئ العامة لإثبات السبب الكحولي لتلف الكبد

1. تحليل بيانات التاريخ المرضي المتعلقة بكمية ونوع ومدة استهلاك الكحول. تجدر الإشارة إلى أن المرضى غالبًا ما يُخفون هذه البيانات.
2. تحديد علامات (وصمات) إدمان الكحول المزمن أثناء الفحص:

• المظهر المميز: "مظهر مجعد" ("مظهر الأوراق النقدية")؛ وجه منتفخ أرجواني-أزرق مع شبكة من الشعيرات الدموية الجلدية المتوسعة في منطقة أجنحة الأنف ("أنف الكحول الأحمر") والخدين والأذنين؛ تورم الجفون؛ احتقان وريدي في مقل العيون؛ تعرق واضح؛ آثار إصابات سابقة وكسور في العظام وحروق وقضمة الصقيع؛
• ارتعاش الأصابع والجفون واللسان؛
• نقص الوزن، السمنة شائعة؛
• تغيرات في السلوك والحالة العاطفية (النشوة، الفجور، الألفة، الاكتئاب العقلي في كثير من الأحيان، عدم الاستقرار العاطفي، الأرق)؛
• انكماش دوبويتران، تضخم الغدد النكفية؛
• ضمور العضلات؛
• علامات واضحة لقصور الغدد التناسلية عند الرجال (ضمور الخصية، نمو الشعر الأنثوي، انخفاض التعبير عن الخصائص الجنسية الثانوية، تضخم الثدي).

3. تحديد الأمراض المصاحبة للأعضاء الداخلية والجهاز العصبي - رفقاء إدمان الكحول المزمن: التهاب المعدة التآكلي الحاد، التهاب المعدة التآكلي المزمن، التهاب المعدة الضموري المزمن، قرحة المعدة؛ التهاب البنكرياس المزمن (غالبا المتكلس)؛ متلازمة سوء الامتصاص؛ اعتلال القلب؛ اعتلال الأعصاب المتعدد؛ اعتلال الدماغ.
4. بيانات المختبر المميزة:

• تعداد الدم الكامل - فقر الدم طبيعي - نقص أو فرط تصبغ الدم، قلة الكريات البيض، قلة الصفيحات الدموية؛
• اختبار الدم الكيميائي الحيوي: زيادة نشاط إنزيمات أمينوترانسفيراز (يتميز تلف الكبد الكحولي بزيادة أكثر أهمية في إنزيمات أمينوترانسفيراز الأسبارتيك)، جاما غلوتاميل ترانسببتيداز (حتى في حالة عدم وجود زيادة في مستوى إنزيمات أمينوترانسفيراز)، الفوسفاتيز القلوي؛ فرط حمض البوليك؛ فرط شحميات الدم؛
• فحص الدم المناعي: ارتفاع مستويات الغلوبولين المناعي أ.

البيانات النسيجية المميزة في دراسة خزعات الكبد:

• الكشف عن أجسام مالوري (الزجاج الكحولي) في الخلايا الكبدية؛
• التنكس الدهني؛
• تلف الخلايا الكبدية المحيطة بالوريد؛
• التليف حول الخلايا.

[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]

التشخيص المبكر

يعتمد التشخيص المبكر بشكل كبير على يقظة الطبيب. إذا اشتبه الطبيب في تعاطي المريض للكحول، فيجب استخدام استبيان CAGE. تُحسب كل إجابة إيجابية بنقطة واحدة. تشير النتيجة التي تبلغ نقطتين أو أكثر إلى أن المريض يعاني من مشاكل متعلقة بالكحول. قد تشمل أولى أعراض المرض أعراض عسر الهضم غير المحددة: فقدان الشهية، وغثيان الصباح، والتجشؤ.

[ 39 ]، [ 40 ]

استبيان CAGE

• هل شعرت يومًا بالحاجة إلى أن تسكر إلى درجة الإغماء؟
• هل تشعر بالانزعاج أحيانًا عندما يقدم شخص ما اقتراحات بشأن استهلاك الكحول؟
• هل تشعر بالذنب بسبب شرب الكثير من الكحول؟
• هل تشرب الكحول في الصباح لعلاج صداع الكحول؟
• الإسهال، والألم الغامض والحنان في الربع العلوي الأيمن من البطن، أو الحمى.

قد يطلب المريض المساعدة الطبية بسبب عواقب إدمان الكحول مثل عدم التكيف الاجتماعي، وصعوبة أداء العمل، والحوادث، والسلوك غير اللائق، والنوبات، والرعشة، أو الاكتئاب.

قد يتم تشخيص مرض الكبد الكحولي أثناء الاختبارات الروتينية، مثل التأمين على الحياة أو الحالات الطبية الأخرى، عندما يتم اكتشاف تضخم الكبد، أو ارتفاع إنزيمات ناقلة الأمين في المصل، أو GGT، أو كبر الخلايا.

قد لا تشير العلامات الجسدية إلى وجود مرض، إلا أن تضخم الكبد وألمه، وبروز العناكب الوعائية، والعلامات المميزة لإدمان الكحول تُسهم في التشخيص الصحيح. لا تعكس البيانات السريرية التغيرات النسيجية في الكبد، وقد تكون المؤشرات الكيميائية الحيوية لوظائف الكبد طبيعية.

[ 41 ]، [ 42 ]

المؤشرات الكيميائية الحيوية

نادرًا ما يتجاوز نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في المصل 300 وحدة دولية/لتر. ويزداد نشاط إنزيم AST، الذي يُفرز من الميتوكوندريا والأنسجة العضلية الملساء المتضررة بالكحول، بدرجة أكبر من نشاط إنزيم ALT، المتمركز في الكبد. في أمراض الكبد الكحولية، عادةً ما تتجاوز نسبة AST/ALT 2، ويعود ذلك جزئيًا إلى أن المرضى يُصابون بنقص فوسفات البيريدوكسال، وهو شكل نشط بيولوجيًا من فيتامين B6، وهو ضروري لعمل كلا الإنزيمين.

يُستخدم تحديد نشاط GGT في المصل على نطاق واسع كاختبار فحص لإدمان الكحول. يعود ارتفاع نشاط GGT في المقام الأول إلى تحفيز الإنزيم، إلا أن تلف خلايا الكبد والركود الصفراوي قد يلعبان دورًا في ذلك. يُعطي هذا الاختبار العديد من النتائج الإيجابية الخاطئة نتيجةً لعوامل أخرى، مثل الأدوية والأمراض المصاحبة. تُلاحظ نتائج إيجابية خاطئة لدى المرضى الذين يكون نشاط GGT لديهم عند الحد الأعلى للمستوى الطبيعي.

قد يرتفع نشاط الفوسفاتاز القلوي في المصل بشكل ملحوظ (أكثر من أربعة أضعاف المعدل الطبيعي)، خاصةً لدى المرضى الذين يعانون من ركود صفراوي حاد والتهاب الكبد الكحولي. وقد يكون مستوى IgA في المصل مرتفعًا للغاية.

يمكن استخدام تحديد نسبة الكحول في الدم والبول سريريًا في المرضى الذين يسيئون استخدام الكحول ولكنهم ينكرون ذلك.

في حالات الإفراط في تناول الكحول وإدمان الكحول المزمن، تُلاحظ تغيرات غير نوعية في مصل الدم، تشمل ارتفاع مستويات حمض اليوريك واللاكتات والدهون الثلاثية، وانخفاض مستوى الجلوكوز والمغنيسيوم. يرتبط نقص فوسفات الدم باختلال وظائف الأنابيب الكلوية، بغض النظر عن اختلال وظائف الكبد. ويبدو أن انخفاض مستويات ثلاثي يودوثيرونين (T3) في المصل يعكس انخفاض تحويل T4 إلى T3 في الكبد. وتتناسب مستويات T3 عكسيًا مع شدة أمراض الكبد الكحولية.

يمكن تقييم الكولاجين من النوع الثالث من خلال مستويات ببتيد البروكولاجين من النوع الثالث في المصل. تسمح مستويات الكولاجين واللامينين من النوع الرابع في المصل بتقييم مكونات الغشاء القاعدي. ترتبط نتائج هذه الاختبارات الثلاثة بشدة المرض، ودرجة التهاب الكبد الكحولي، واستهلاك الكحول.

تشير معايير بيوكيميائية أخرى في المصل إلى تعاطي الكحول أكثر من أمراض الكبد الكحولية. وتشمل هذه المعايير تحديد نشاط إنزيم غلوتامات ديهيدروجينيز في المصل، وهو الإنزيم المتماثل للميتوكوندريا AST. قد يكون الترانسفيرين غير الكربوهيدراتي في المصل مؤشرًا مفيدًا على الإفراط في تناول الكحول بغض النظر عن أمراض الكبد، ولكن قياسه غير متوفر في جميع المختبرات.

حتى الطرق الكيميائية الحيوية الحساسة قد لا تتمكن من اكتشاف أمراض الكبد الكحولية، لذلك في الحالات المشكوك فيها يجب إجراء خزعة الكبد.

[ 43 ]، [ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]، [ 50 ]

التغيرات الدموية

يُرجَّح أن يكون تضخم الكريات الدموية بمتوسط حجم كريات دموية أكبر من 95 ميكرومتر مكعب (95 ميكرومتر مكعب ⁾ ناتجًا عن التأثير المباشر للكحول على نخاع العظم. أما نقص حمض الفوليك وفيتامين ب12 فيعود إلى سوء التغذية. ويُلاحظ لدى 90% من مرضى إدمان الكحول مزيج من زيادة متوسط حجم الكريات الدموية وزيادة نشاط إنزيم غاما غاما تريبتامين.

خزعة الكبد

تؤكد خزعة الكبد أن أمراض الكبد وإدمان الكحول هما السببان الأكثر احتمالاً. ويمكن التأكيد على خطر تلف الكبد بشكل أكثر إقناعاً من خلال محادثة مع المريض.

لخزعة الكبد قيمة تشخيصية مهمة. فالتغيرات الدهنية بحد ذاتها لا تحمل خطورةً تُذكر كتصلب الأوردة المحيطية، وهو مقدمة لتليف الكبد. وبناءً على الخزعة، يُمكن أيضًا تأكيد تشخيص تليف الكبد المُصاب بالفعل.

يمكن أن ينجم التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) عن أسباب مختلفة. على عكس الضرر الكحولي، تتركز التغيرات في NASH بشكل أكبر في المنطقة المحيطة بالبوابة.

علاج او معاملة مرض الكبد الكحولي

يُعدّ تجنّب الكحول الركيزة الأساسية للعلاج؛ إذ يُمكن أن يمنع تفاقم تلف الكبد، وبالتالي يُطيل العمر. يُمكن تحقيق نتائج ممتازة من خلال جهود مجموعات الدعم، مثل مُدمني الكحول المجهولين، شريطة أن يكون المريض مُتحمسًا.

يرفض المرضى الذين يعانون من تلف جسدي شديد الكحول أكثر من المرضى الذين يعانون من اضطرابات نفسية. ووفقًا للبيانات التي جُمعت خلال المراقبة طويلة الأمد للرجال الذين دخلوا عيادة أمراض الكبد، لعب المرض الشديد دورًا حاسمًا في قرار رفض الكحول.

الرعاية الطبية المستمرة مهمة أيضًا. أظهرت دراسة لبيانات المتابعة لمرضى مصابين بأمراض الكبد الكحولية، عولجوا في مستشفى رويال فري بين عامي ١٩٧٥ و١٩٩٠، أن ٥٠٪ منهم ظلوا منقطعين عن الكحول، و٢٥٪ منهم شربوا الكحول ولكن ليس بإفراط، و٢٥٪ استمروا في تعاطيه رغم العلاج. في الحالات الأقل شدة، قد يقتصر العلاج على "نصائح موجزة". يُعد هذا العلاج فعالًا في ٣٨٪ من الحالات، مع أن نتائجه غالبًا ما تكون مؤقتة. في الحالات الأكثر شدة، يجب إحالة المريض إلى طبيب نفسي.

يمكن منع تطور متلازمة الانسحاب (الهذيان الارتعاشي) عن طريق وصف الكلورميثيازول أو الكلورديازيبوكسيد.

إن التحسن في حالة المريض على خلفية الامتناع عن الكحول والراحة في الفراش يكون في بعض الأحيان مثيرًا للإعجاب لدرجة أنه يسمح بالفعل بتشخيص إدمان الكحول السابق.

خلال فترة انسحاب الكحول أو التعافي من اختلال وظائف الكبد، يُوصف للمرضى عناصر غذائية إضافية على شكل بروتينات وفيتامينات. في البداية، يجب أن تكون نسبة البروتين 0.5 غ/كغ، ثم تُزاد بأسرع وقت ممكن إلى 1 غ لكل 1 كغ من وزن الجسم. قد يكون اعتلال الدماغ سببًا للحد من تناول البروتين. عادةً ما يعاني هؤلاء المرضى من نقص في احتياطيات البوتاسيوم، لذلك، وكقاعدة عامة، يُضاف كلوريد البوتاسيوم مع المغنيسيوم والزنك إلى النظام الغذائي. تُوصف جرعات كبيرة من الفيتامينات، وخاصةً فيتامينات المجموعة ب، ج، وك (عن طريق الوريد عند الضرورة).

يُنصح مرضى الطبقة المتوسطة بالامتناع تمامًا عن الكحول، خاصةً إذا كشفت خزعة الكبد عن تليف في المنطقة 3. إذا لم يتمكنوا من الالتزام بنظام غذائي خالٍ من الكحول، يُنصح باتباع نظام غذائي متوازن يحتوي على 1 غرام من البروتين لكل 1 كيلوغرام من وزن الجسم، بقيمة طاقة لا تقل عن 2000 سعر حراري. ويُنصح بتناول مكملات فيتامينات باعتدال.

يتضمن العلاج العرضي الرعاية الداعمة. يُعدّ اتباع نظام غذائي صحي وتناول فيتامينات ب ضروريين، خاصةً خلال الأيام الأولى من الامتناع عن الكحول. مع ذلك، لا تؤثر هذه الإجراءات على النتيجة حتى لدى مرضى التهاب الكبد الكحولي المقيمين في المستشفى. يتطلب الانسحاب من الكحول استخدام البنزوديازيبينات (مثل الديازيبام). قد يُسرّع التخدير المفرط لدى المرضى المصابين بأمراض الكبد الكحولية المُثبتة من تطور اعتلال الدماغ الكبدي.

هناك علاجات محددة قليلة لأمراض الكبد الكحولية. فعالية الجلوكوكورتيكويدات في التهاب الكبد الكحولي مثيرة للجدل، ولكنها تقتصر على المرضى الذين يعانون من أشد حالات المرض. الأدوية التي يُتوقع أن تُخفف من تليف الكبد (مثل الكولشيسين والبنسيلامين) أو الالتهاب (مثل البنتوكسيفيلين) لم تكن فعالة. قد يكون للبروبيل ثيوراسيل بعض الفائدة في علاج حالة فرط الأيض المفترضة للكبد الكحولي، ولكن لم يتم تأكيد فعاليته. أظهرت مضادات الأكسدة (مثل إس-أدينوسيل-ب-ميثيونين، والفوسفاتيديل كولين متعدد غير مشبع) تحسنًا واعدًا في إصابات الكبد، ولكنها تتطلب مزيدًا من الدراسة. لم تُثبت مضادات الأكسدة مثل سيليمارين (الشوك الحليب) وفيتاميني أ وهـ فعاليتها.

يمكن أن تزيد عملية زراعة الكبد من معدل بقاء المريض على قيد الحياة لمدة خمس سنوات إلى أكثر من 80%. ولأن ما يصل إلى 50% من المرضى يستمرون في شرب الكحول بعد عملية الزرع، فإن معظم برامج زراعة الكبد تشترط الامتناع عن الكحول لمدة ستة أشهر قبل إجراء العملية.

توقعات

يُحدَّد تشخيص مرض الكبد الكحولي بناءً على شدة تليف الكبد والتهابه. مع التوقف عن تناول الكحول، يُمكن الشفاء من تليف الكبد الدهني والتهاب الكبد الكحولي دون تليف؛ أما مع الامتناع عن الكحول، فيتم الشفاء التام من تليف الكبد الدهني في غضون 6 أسابيع. مع تطور تليف الكبد ومضاعفاته (الاستسقاء والنزيف)، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات حوالي 50%: وقد يرتفع هذا المعدل مع الامتناع عن الكحول وينخفض مع استمرار استهلاكه. يُهيئ مرض الكبد الكحولي، وخاصةً مع التهاب الكبد الفيروسي المزمن سي، للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

[ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]، [ 54 ]