أسباب زيادة البيليروبين في الدم

يرتفع مستوى البيليروبين في الدم في الحالات التالية:

• زيادة شدة انحلال كريات الدم الحمراء.
• تلف أنسجة الكبد مع اختلال وظيفتها في إفراز البيليروبين.
• انتهاك تدفق الصفراء من القنوات الصفراوية إلى الأمعاء.
• اضطرابات في نشاط الرابطة الأنزيمية التي تضمن التخليق الحيوي للغلوكورونيدات البيليروبين.
• ضعف إفراز الكبد للبيليروبين المترافق (المباشر) في الصفراء.

يُلاحظ ارتفاع شدة انحلال الدم في حالات فقر الدم الانحلالي. كما يمكن أن يزداد انحلال الدم في حالات فقر الدم الناجم عن نقص فيتامين ب12 _، والملاريا، ونزيف الأنسجة الغزير، واحتشاءات الرئة، ومتلازمة السحق (فرط بيليروبين الدم غير المقترن). نتيجةً لزيادة انحلال الدم، يتكون البيليروبين الحر بكثافة من الهيموغلوبين في الخلايا الشبكية البطانية. في الوقت نفسه، يعجز الكبد عن تكوين هذه الكمية الكبيرة من غلوكورونيدات البيليروبين، مما يؤدي إلى زيادة البيليروبين الحر (غير المباشر) في الدم والأنسجة. ومع ذلك، حتى في حالات انحلال الدم الشديدة، يكون فرط بيليروبين الدم غير المقترن عادةً ضئيلاً (أقل من 68.4 ميكرومول/لتر) نظرًا لقدرة الكبد العالية على اقتران البيليروبين. بالإضافة إلى زيادة البيليروبين، يصاحب اليرقان الانحلالي زيادة في إفراز اليوروبيلينوجين في البول والبراز، لأنه يتكون في الأمعاء بكميات كبيرة.

يُعد اليرقان الفسيولوجي الشكل الأكثر شيوعًا لفرط بيليروبين الدم غير المقترن لدى حديثي الولادة. تشمل أسباب هذا اليرقان تسارع انحلال خلايا الدم الحمراء، وعدم نضج الجهاز الكبدي المسؤول عن الامتصاص والاقتران (انخفاض نشاط إنزيم يوريدين ثنائي فوسفات غلوكورونيل ترانسفيراز) وإفراز البيليروبين. ولأن البيليروبين المتراكم في الدم يكون في حالة غير مقترنة (حرة)، فإنه عندما يتجاوز تركيزه في الدم مستوى تشبع الألبومين (34.2-42.75 ميكرومول/لتر)، فإنه قادر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي. وقد يؤدي ذلك إلى اعتلال دماغي ناتج عن فرط بيليروبين الدم. في اليوم الأول بعد الولادة، غالبًا ما يرتفع تركيز البيليروبين إلى 135 ميكرومول/لتر، وقد يصل إلى 262 ميكرومول/لتر لدى الأطفال الخدج. لعلاج هذا النوع من اليرقان، يكون تحفيز نظام اقتران البيليروبين باستخدام الفينوباربيتال فعالاً.

يشمل فرط بيليروبين الدم غير المقترن اليرقان الناجم عن عمل الأدوية التي تزيد من تحلل (تحلل الدم) خلايا الدم الحمراء، على سبيل المثال، حمض أسيتيل الساليسيليك، والتتراسيكلين، وما إلى ذلك، وكذلك تلك التي يتم استقلابها بمشاركة يوريدين ثنائي فوسفات الجلوكورونيل ترانسفيراز.

في اليرقان المتنّي، تتدمر خلايا الكبد، ويضعف إفراز البيليروبين المباشر (المقترن) في الشعيرات الصفراوية، ويدخل مباشرة إلى الدم، حيث يزداد محتواه بشكل ملحوظ. بالإضافة إلى ذلك، تنخفض قدرة خلايا الكبد على تخليق غلوكورونيدات البيليروبين، مما يؤدي إلى زيادة كمية البيليروبين غير المباشر. تؤدي زيادة تركيز البيليروبين المباشر في الدم إلى ظهوره في البول نتيجة ترشيحه عبر غشاء الكبيبات الكلوية. لا يدخل البيليروبين غير المباشر إلى البول، على الرغم من زيادة تركيزه في الدم. يصاحب تلف خلايا الكبد ضعف قدرتها على تدمير الميزوبيلينوجين (اليوروبيلينوجين) الذي يمتصه ثنائي وثلاثي بيرول من الأمعاء الدقيقة. يمكن ملاحظة زيادة محتوى اليوروبيلينوجين في البول حتى في فترة ما قبل اليرقان. في ذروة التهاب الكبد الفيروسي، من الممكن انخفاض، بل واختفاء، اليوروبيلينوجين في البول. ويُفسر ذلك بأن زيادة ركود الصفراء في خلايا الكبد تؤدي إلى انخفاض إفراز البيليروبين، وبالتالي إلى انخفاض تكوين اليوروبيلينوجين في القناة الصفراوية. لاحقًا، عندما تبدأ خلايا الكبد بالتعافي، تُفرز الصفراء بكميات كبيرة، ويعود اليوروبيلينوجين للظهور بكميات كبيرة، وهو ما يُعتبر في هذه الحالة علامة تشخيصية إيجابية. يدخل الستيركوبيلينوجين إلى الدورة الدموية الجهازية، ويُطرح عن طريق الكلى مع البول على شكل يوروبيلين.

تشمل الأسباب الرئيسية لليرقان الحشوي التهاب الكبد الحاد والمزمن ، تليف الكبد ، المواد السامة (الكلوروفورم، رباعي كلوريد الكربون، الباراسيتامول)، انتشار السرطان على نطاق واسع في الكبد، الشوك الحويصلي وخراجات الكبد المتعددة.

في التهاب الكبد الفيروسي، ترتبط درجة البيليروبين في الدم إلى حد ما بشدة المرض. ففي التهاب الكبد B، لا يتجاوز محتوى البيليروبين في الشكل الخفيف من المرض 90 ميكرومول/لتر (5 ملغم٪)، وفي الشكل المعتدل يتراوح بين 90-170 ميكرومول/لتر (5-10 ملغم٪)، وفي الشكل الحاد يتجاوز 170 ميكرومول/لتر (أكثر من 10 ملغم٪). مع تطور غيبوبة الكبد، يمكن أن يرتفع البيليروبين إلى 300 ميكرومول/لتر أو أكثر. تجدر الإشارة إلى أن درجة زيادة البيليروبين في الدم لا تعتمد دائمًا على شدة العملية المرضية، بل قد تكون بسبب معدل تطور التهاب الكبد الفيروسي وفشل الكبد.

تشمل أنواع فرط بيليروبين الدم غير المقترنة عددًا من المتلازمات النادرة.

• متلازمة كريغلر-نجار من النوع الأول (اليرقان الخلقي غير الانحلالي) مرتبطة باضطراب في اقتران البيليروبين. تعتمد هذه المتلازمة على نقص وراثي في إنزيم يوريدين ثنائي فوسفات غلوكورونيل ترانسفيراز. يكشف فحص مصل الدم عن ارتفاع تركيز البيليروبين الكلي (أكثر من 42.75 ميكرومول/لتر) بسبب اليرقان غير المباشر (الحر). عادةً ما ينتهي المرض بالوفاة خلال الأشهر الخمسة عشر الأولى، وفي حالات نادرة جدًا قد يظهر في مرحلة المراهقة. الفينوباربيتال غير فعال، وفصل البلازما يعطي تأثيرًا مؤقتًا فقط. يمكن للعلاج الضوئي أن يخفض تركيز البيليروبين في مصل الدم بنسبة 50% تقريبًا. الطريقة الرئيسية للعلاج هي زراعة الكبد، والتي يجب إجراؤها في سن مبكرة، خاصةً إذا كان العلاج الضوئي مستحيلًا. بعد زراعة الأعضاء، يعود استقلاب البيليروبين إلى طبيعته، ويختفي فرط بيليروبين الدم، ويتحسن التشخيص.
• متلازمة كريغلر-نجار من النوع الثاني هي اضطراب وراثي نادر ناتج عن خلل أقل حدة في نظام اقتران البيليروبين. تتميز هذه المتلازمة بمسار أكثر حميدية مقارنةً بالنوع الأول. لا يتجاوز تركيز البيليروبين في مصل الدم 42.75 ميكرومول/لتر، ويكون تراكم البيليروبين غير مباشر. يمكن التمييز بين النوعين الأول والثاني من متلازمة كريغلر-نجار من خلال تقييم فعالية العلاج بالفينوباربيتال، وذلك بتحديد نسب البيليروبين في مصل الدم ومحتوى الصبغات الصفراوية في الصفراء. في النوع الثاني (على عكس النوع الأول)، تنخفض تركيزات البيليروبين الكلي وغير المقترن في مصل الدم، بينما يزداد محتوى أحادي وثنائي الجلوكورونيد في الصفراء. تجدر الإشارة إلى أن متلازمة كريجلر-ناجار من النوع الثاني لا تتطور دائمًا بشكل حميد، وفي بعض الحالات قد يكون تركيز البيليروبين الكلي في مصل الدم أعلى من 450 ميكرومول / لتر، مما يتطلب العلاج بالضوء مع إعطاء الفينوباربيتال.
• مرض جيلبرت هو مرض ينتج عن انخفاض امتصاص البيليروبين في خلايا الكبد. في هؤلاء المرضى، ينخفض نشاط إنزيمات يوريدين ثنائي فوسفات غلوكورونيل ترانسفيراز. يتجلى مرض جيلبرت بزيادة دورية في تركيز البيليروبين الكلي في الدم، نادرًا ما تتجاوز 50 ميكرومول/لتر (17-85 ميكرومول/لتر)؛ وغالبًا ما ترتبط هذه الزيادات بالإجهاد البدني والنفسي وأمراض مختلفة. في الوقت نفسه، لا توجد أي تغيرات في مؤشرات وظائف الكبد الأخرى، ولا توجد أي علامات سريرية لأمراض الكبد. تُعد الاختبارات التشخيصية الخاصة بالغة الأهمية في تشخيص هذه المتلازمة: اختبار الصيام (ارتفاع مستويات البيليروبين أثناء الصيام)، واختبار الفينوباربيتال (تناول الفينوباربيتال، الذي يُحفز إنزيمات الكبد المُقترنة، يُسبب انخفاضًا في تركيز البيليروبين في الدم)، وحمض النيكوتينيك (إعطاء حمض النيكوتينيك عن طريق الوريد، الذي يُقلل من المقاومة التناضحية لكريات الدم الحمراء، وبالتالي يُحفز انحلال الدم، يؤدي إلى زيادة تركيز البيليروبين). في الممارسة السريرية في السنوات الأخيرة، تم اكتشاف فرط بيليروبين الدم الخفيف الناجم عن متلازمة جيلبرت بشكل متكرر - لدى 2-5% من الأفراد الذين خضعوا للفحص.
• متلازمة دوبين جونسون، اليرقان المزمن مجهول السبب، تنتمي إلى النوع البرنشيمي من اليرقان (فرط بيليروبين الدم المقترن). تعتمد هذه المتلازمة الجسدية المتنحية على اضطراب في إفراز الكبد للبيليروبين المقترن (المباشر) في الصفراء (خلل في نظام النقل المعتمد على ATP في القنوات الصفراوية). يمكن أن يصيب هذا المرض الأطفال والبالغين. يرتفع تركيز البيليروبين الكلي والمباشر في مصل الدم لفترة طويلة، بينما يبقى نشاط الفوسفاتاز القلوي ومحتوى الأحماض الصفراوية ضمن الحدود الطبيعية. في متلازمة دوبين جونسون، يضعف أيضًا إفراز مواد مقترنة أخرى (مثل الإستروجين والمواد الدالة). هذا هو أساس تشخيص هذه المتلازمة باستخدام صبغة السلفوبروموفثالين (اختبار البرومسلفالين). يؤدي اضطراب إفراز السلفوبروموفثالين المترافق إلى عودته إلى بلازما الدم، حيث يلاحظ زيادة ثانوية في تركيزه (بعد 120 دقيقة من بدء الاختبار، يكون تركيز السلفوبروموفثالين في المصل أعلى مما كان عليه بعد 45 دقيقة).
• متلازمة روتور هي شكل من أشكال فرط بيليروبين الدم العائلي المزمن، مع زيادة في الجزء غير المقترن من البيليروبين. تعتمد هذه المتلازمة على اضطراب مشترك في آليات ارتباط الغلوكورونيدات ونقل البيليروبين المرتبط عبر غشاء الخلية. عند إجراء اختبار البرومسلفالين، على عكس متلازمة دوبين جونسون، لا تحدث زيادة ثانوية في تركيز الصبغة في الدم.

في اليرقان الانسدادي (فرط بيليروبين الدم المقترن)، يضعف إفراز الصفراء نتيجة انسداد القناة الصفراوية المشتركة بحصوة أو ورم، كمضاعفة لالتهاب الكبد، وفي تليف الكبد الأولي، وعند تناول أدوية تسبب ركودًا صفراويًا. يؤدي ارتفاع الضغط في الشعيرات الصفراوية إلى زيادة نفاذيتها أو اختلال سلامتها، ودخول البيليروبين إلى الدم. ونظرًا لأن تركيز البيليروبين في الصفراء أعلى بمئة مرة من تركيزه في الدم، ولأن البيليروبين مقترن، فإن تركيز البيليروبين المباشر (المقترن) في الدم يرتفع بشكل حاد. ويرتفع البيليروبين غير المباشر بشكل طفيف. عادةً ما يؤدي اليرقان الميكانيكي إلى زيادة البيليروبين في الدم (حتى 800-1000 ميكرومول/لتر). ينخفض محتوى ستيركوبيلينوجين في البراز بشكل حاد، ويصاحب الانسداد التام للقناة الصفراوية غياب تام للأصباغ الصفراوية في البراز. إذا تجاوز تركيز البيليروبين المترافق (المباشر) الحد الكلوي (13-30 ميكرومول/لتر)، فإنه يُطرح في البول.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]