التهاب كبيبات الكلى التكاثري الوسيطي الوسيطي

يتميز التهاب كبيبات الكلى التكاثري في المسانخ بتكاثر الخلايا المسانخية، وتوسع المسانخ، وترسب المجمعات المناعية في المسانخ وتحت البطانة.

التهاب كبيبات الكلى التكاثري المتوسطي هو نوع مورفولوجي شائع نسبيًا من التهاب كبيبات الكلى، والذي يستوفي (على عكس المتغيرات السابقة) جميع معايير التهاب كبيبات الكلى كمرض التهابي مناعي. الأعراض الرئيسية لالتهاب كبيبات الكلى التكاثري المتوسطي هي البيلة البروتينية، والبيلة الدموية، وفي بعض الحالات، المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الشرياني. مسار التهاب كبيبات الكلى التكاثري المتوسطي مواتٍ نسبيًا. في ملاحظاتنا المبكرة، بلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات (قبل ظهور الفشل الكلوي النهائي) 81%. حاليًا، هناك ميل للتمييز بين المتغيرات السريرية والمورفولوجية المختلفة اعتمادًا على فئة الغلوبولينات المناعية المنتشرة في الرواسب الكبيبية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

أسباب وتطور اعتلال الكلية IgA

تُجرى دراسة مُكثّفة لأسباب ومسببات اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي A. تُشير إحدى الفرضيات إلى حدوث خلل في الجليكوزيل بالجلوبيولين المناعي A، مما يؤدي إلى ترسبه في الكبيبات، مُسبّبًا تنشيط كريات الدم البيضاء وسلسلة من الالتهابات.

تُناقش المستضدات الفيروسية (وغيرها من العوامل المعدية)، والغذائية، والداخلية كعوامل مسببة محتملة. من بين الفيروسات، يُدرس الدور المحتمل لفيروسات الجهاز التنفسي، والفيروس المضخم للخلايا، وفيروس إبشتاين بار. يُسبب تعريض اللوزتين للأشعة فوق البنفسجية (UHF) (التي قد تُحفز الإصابة بعدوى الجهاز التنفسي الحادة) تدهورًا في تحليل البول، خاصةً لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من تضخم الدم في البول.

هناك تقارير عن الدور المسبب للسموم الفطرية. ويُعتقد أن دخول السموم الفطرية إلى الأمعاء وتعطيلها وظيفة الجهاز المناعي للغشاء المخاطي قد يكون سببًا لمرض IgA-H لدى البشر.

من بين مستضدات الطعام، ثَبُتَ دور الغلوتين لدى بعض المرضى. في مصل مرضى IgA-H، تزداد مستويات IgA-AT للغليادين وبروتينات غذائية أخرى. ومن المحتمل أن يكون للمستضدات الداخلية، بما في ذلك بروتينات الصدمة الحرارية، دورٌ في ذلك.

العوامل الوراثية مهمة أيضًا. وُصفت ارتباطات بين التهاب الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ومستضد HLA-BW35، وكذلك مع مستضد HLA-DR4. ومن المحتمل وجود حالات عائلية. وهناك مؤشرات على وجود صلة بين تطور مرض الجلوبيولين المناعي (IgA-H) وتعدد أشكال جين الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

يتميز تلف الكلى بالتهاب كبيبات الكلى البؤري أو المنتشر التكاثري الميسانوجي، أو بأنواع أخرى من التهاب كبيبات الكلى التكاثري. حاليًا، هناك ميل لتصنيف أنواع أخرى من التهاب كبيبات الكلى، مصحوبة بترسب IgA في الكلى، على أنها IgA-H. من الناحية الشكلية، يُقيّم نشاط IgA-H بنفس علامات نشاط الأنواع الشكلية الأخرى.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

أعراض اعتلال الكلية IgA

تظهر أعراض اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي أ (IgA) في سن مبكرة، ويكثر حدوثها لدى الرجال. يُلاحظ لدى 50% من المرضى تكرار نزول دم كبير في البول ، وهو ما يحدث مع أمراض الجهاز التنفسي المصحوبة بالحمى في الأيام أو حتى الساعات الأولى من المرض (نزول دم كبير في البلعوم)، ويقل حدوثه بعد أمراض أخرى أو التطعيم أو بذل مجهود بدني شاق. غالبًا ما يصاحب نزول الدم الكبير ألم خفيف خفيف في أسفل الظهر ، وارتفاع ضغط دم عابر، وأحيانًا حمى. قد تصاحب نوبات نزول الدم الكبير فشل كلوي حاد عابر قليل البول، ويُحتمل أن يكون سببه انسداد الأنابيب الكلوية بجسيمات كريات الدم الحمراء.

في معظم الحالات، تمر هذه النوبات دون أن تترك أثراً، ومع ذلك، هناك أوصاف لمرضى لم تستعيد وظائف الكلى لديهم بشكل كامل بعد الفشل الكلوي الحاد.

لدى مرضى آخرين، يكون التهاب الكلية بالغلوبيولين المناعي أ كامنًا، مصحوبًا ببيلة دموية دقيقة، وغالبًا ما تكون مصحوبة ببيلة بروتينية خفيفة. في 15-50% من المرضى (عادةً كبار السن و/أو المصابين ببيلة دموية دقيقة)، قد تنضم متلازمة الكلى في المراحل المتأخرة (في ملاحظاتنا، في 25% من المرضى)، وفي 30-35% - ارتفاع ضغط الدم الشرياني. لوحظت أعراض جهازية لدى مرضانا المصابين ببيلة دموية دقيقة، مثل: ألم المفاصل، وآلام العضلات، ومتلازمة رينود، واعتلال الأعصاب المتعدد، وفرط حمض يوريك الدم.

اعتلال الكلية IgA

يحتل التهاب كبيبات الكلى المصحوب بترسب الغلوبولين المناعي أ في الكبيبات المكانة الرئيسية بين متغيرات التهاب كبيبات الكلى التكاثري الميسانجيوي، وهو التهاب كبيبات الكلى بالجلوبيولين المناعي أ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي أ (IgA-H)، ومرض بيرغر. وقد وصفه ج. بيرغر وآخرون عام ١٩٦٧ بأنه بيلة دموية حميدة متكررة. وفي السنوات اللاحقة، وبعد متابعة طويلة الأمد، ثبت أن وظائف الكلى تتدهور مع مرور الوقت لدى ٢٠-٥٠٪ من المرضى البالغين. ويُعتبر الآن مرضًا مستمرًا أو بطيئ التطور.

يتوسع نطاق IgA-H بشكل ملحوظ حاليًا. يُدرج عدد من الباحثين أنواعًا أخرى من التهاب الكلية ضمن هذه المجموعة، حيث يُكتشف وجود IgA في الكبيبات. في الوقت نفسه، يُستبدل تدريجيًا مصطلح "التهاب الكلية IgA" أو غالبًا "اعتلال الكلية IgA" بمصطلح "التهاب كبيبات الكلى التكاثري المتوسطي"، على الرغم من الإشارة إلى أن IgA-H ينتمي إلى مجموعة كبيرة من التهاب الكلية التكاثري المتوسطي، والتي تشمل التهاب كبيبات الكلى مع رواسب C3 وIgG، بالإضافة إلى التهاب كبيبات الكلى مع رواسب IgM.

وتزداد المشكلة تعقيدًا بسبب العلاقة غير الواضحة بين IgA-H والتهاب الأوعية الدموية النزفية (برفرية شونلاين هينوخ)، حيث ترتفع أيضًا مستويات IgA في المصل وتوجد رواسب IgA في الكلى، مما يؤدي إلى احتمال أن يكون IgA-H شكلًا أحادي العضو من التهاب الأوعية الدموية النزفية.

تبلغ نسبة الإصابة بالتهاب الكلية بالجلوبيولين المناعي أ (IgA) بين أنواع التهاب كبيبات الكلى الأخرى حوالي 30% في آسيا، و10-12% في أوروبا وأستراليا. في بعض الدول (اليابان)، أصبح التهاب الكلية بالجلوبيولين المناعي أ شائعًا (25-50%) بين جميع حالات التهاب كبيبات الكلى المزمن. ووفقًا لعيادتنا، تم اكتشافه في 12.7% من أصل 1218 حالة مؤكدة شكليًا من التهاب كبيبات الكلى (8.5% من إجمالي الخزعات).

تشخيص اعتلال الكلية IgA

في مصل دم 35-60% من المرضى، يرتفع مستوى IgA، مع غلبة أشكاله البوليمرية. لا تعكس درجة ارتفاع IgA المسار السريري للمرض ولا تؤثر على التشخيص. كما تُكتشف مستويات عالية من المركبات المناعية المحتوية على IgA في المصل، والتي تحتوي في بعض الحالات على أجسام مضادة لمستضدات بكتيرية وفيروسية وغذائية. عادةً ما يكون مستوى المتمم المصلي طبيعيًا.

يتم إجراء التشخيص التفريقي لاعتلال الكلية IgA مع حصوات المسالك البولية، وأورام الكلى، والتهاب الكلية IgA في التهاب الأوعية الدموية النزفية وإدمان الكحول المزمن، ومتلازمة ألبورت، ومرض الغشاء القاعدي الرقيق.

مرض الغشاء القاعدي الرقيق (البيلة الدموية العائلية الحميدة) هو مرض ذو تشخيص جيد، يحدث مع البول الدموي الدقيق؛ عادة ما يورث بطريقة جسمية سائدة؛ لا توجد رواسب IgA في الكلى؛ للتأكيد النهائي على التشخيص، من الضروري قياس سمك الغشاء القاعدي الرقيق بواسطة المجهر الإلكتروني، والذي يبلغ 191 نانومتر في مرض الغشاء الرقيق، و326 نانومتر في IgA-H.

مسار IgA-H مُرضٍ نسبيًا، خاصةً لدى المرضى الذين يعانون من بيلة دموية كبيرة. يتطور الفشل الكلوي بعد ١٠-١٥ عامًا لدى ١٥-٣٠٪ من المرضى، ويتطور ببطء.

العوامل التي تزيد من سوء تشخيص اعتلال الكلية IgA:

• البول الدموي الدقيق الشديد؛
• بيلة بروتينية واضحة؛
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني ؛
• الفشل الكلوي؛
• شدة التغيرات المورفولوجية (التصلب الكبيبي، النسيج الخلالي)؛
• ترسب IgA في جدران الأوعية الدموية الطرفية؛
• الجنس الذكر؛
• التقدم في السن عند ظهور المرض.

في دراسة مستقبلية، حدد L. Frimat وآخرون (1997) 3 عوامل سريرية رئيسية لسوء التشخيص: الجنس الذكري، ومستوى البروتين في البول اليومي أعلى من 1 جرام، ومستوى الكرياتينين في المصل أعلى من 150 مليمول / لتر.

غالبًا ما يتكرر وجود IgA-H في الطُعم، لدى 50% من المتلقين خلال عامين. مع ذلك، تتميز زراعة الكلى من المتوفى بمعدل بقاء أعلى مقارنةً بأمراض الكلى الأخرى. لا يُنصح بزراعة الكلى من أشقاء متطابقين في مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA).

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

علاج التهاب كبيبات الكلى التكاثري الميسانوجي واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي أ

لم يُطوَّر علاجٌ لالتهاب كبيبات الكلى التكاثري المِسَانِغِيّ واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي أ (IgA) حتى الآن. ويُعزى ذلك جزئيًا إلى التباين الكبير في نتائج المرض (حيث يُصاب بعض المرضى فقط بالفشل الكلوي النهائي، وبمعدلات مختلفة)، وصعوبة التنبؤ بالتشخيص لكل مريض على حدة، حتى مع مراعاة العوامل التشخيصية السريرية والشكلية المُحدَّدة. وتستند معظم الدراسات التي أُجريت حتى الآن، والتي خلصت إلى انخفاض البروتين في البول أو استقرار الوظيفة نتيجةً للعلاج، إما إلى الملاحظات الفردية أو إلى تحليل البيانات بأثر رجعي.

إزالة بؤر العدوى، استئصال اللوزتين

لا تزال فعالية التدابير الأخرى الرامية إلى الوقاية من تفاقم العدوى، وتحديدًا إزالة مصدر العدوى (استئصال اللوزتين) والعلاج بالمضادات الحيوية طويل الأمد، موضع نقاش. يُقلل استئصال اللوزتين من عدد نوبات البول الدموي الكبير، وأحيانًا من البيلة البروتينية ومستوى الغلوبولين المناعي أ (IgA) في المصل. وهناك أدلة على تأثير مثبط محتمل لاستئصال اللوزتين على تطور وظائف الكلى. وفي هذا الصدد، يُنصح باستئصال اللوزتين للمرضى الذين يعانون من تفاقمات متكررة من التهاب اللوزتين.

يعتقد بعض المؤلفين أن العلاج بالمضادات الحيوية على المدى القصير لعدوى الجهاز التنفسي أو الجهاز الهضمي الحادة مبرر، خاصة عندما تثير العدوى نوبات من البول الدموي الكبير.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

الجلوكوكورتيكوستيرويدات والمضادات الخلوية

لا يوجد دليل على وجود تأثير كبير لمثبطات المناعة (الجلوكوكورتيكويدات أو مزيجها مع المواد الكيميائية المضادة للخلايا) على مسار الأشكال المتقدمة ببطء من المرض.

أكدت دراسة إيطالية كبيرة متعددة المراكز قامت بتقييم فعالية الجلوكوكورتيكويدات (النظام المتناوب) في المرضى الذين لديهم خطر كبير للتقدم - مستوى البروتين في البول 1-3.5 جرام / يوم، انخفاض البروتين في البول واستقرار وظائف الكلى.

أظهرت ملاحظاتنا فعالية العلاج الخلوي لدى 59% من مرضى التهاب كبيبات الكلى التكاثري الميسانوجي. وفي دراسة استشرافية عشوائية، كانت فعالية العلاج النبضي بالسيكلوفوسفاميد مساوية لفعالية العلاج الفموي، ولكن مع آثار جانبية أقل بكثير.

سيكلوفوسفاميد، ديبيريدامول، وارفارين (فينيلين)

في دراسة مُحكمة أُجريت في سنغافورة، خفّضت هذه الطريقة ثلاثية المكونات (سيكلوفوسفاميد لمدة 6 أشهر، والدواءان الآخران لمدة 3 سنوات) نسبة البروتين في البول، وحافظت على استقرار وظائف الكلى. إلا أن إعادة تقييم المرضى في دراسة سنغافورة بعد 5 سنوات لم تُظهر أي فرق في معدل تطور الفشل الكلوي بين المرضى المُعالجين وغير المُعالجين.

في دراسة عشوائية، قلل السيكلوسبورين بجرعة 5 ملغ/كغ يوميًا من بروتينية البول، وتركيز IgA في المصل، وتعبير مستقبلات الإنترلوكين-2 على الخلايا التائية. عالج ف. تشابوفا وآخرون (1997) 6 مرضى مصابين باعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) يعانون من بروتينية البول التي تزيد عن 3.5 غ/يوم (بمتوسط 4.66 غ/يوم) ومستوى الكرياتينين أقل من 200 ميكرومول/لتر باستخدام السيكلوسبورين أ؛ وانخفضت بروتينية البول بعد شهر واحد إلى 1.48، وبعد 12 شهرًا إلى 0.59 غ/يوم. المضاعفات: ارتفاع ضغط الدم (4 مرضى)، فرط الشعر (مريضان)، القيء (مريض واحد). في دراساتنا، تسبب السيكلوسبورين أ في شفاء 4 من 6 مرضى مصابين بمتلازمة الكلى الكلوية المقاومة أو المعتمدة على الستيرويد.

كان زيت السمك المحتوي على أحماض أوميغا 3 الدهنية المتعددة غير المشبعة (التي تمنع تخليق البروستاجلاندين الالتهابي) غير فعال في المرضى الذين يعانون من التهاب الكلية IgA في ثلاث تجارب محكومة، وأبطأ تقدم الفشل الكلوي في تجربة محكومة واحدة في المرضى الذين يعانون من ضعف الوظيفة بشكل متوسط (الكرياتينين <3 ملغ٪) الذين تناولوا 12 جرامًا / يوم من زيت السمك لمدة عامين.

وبناءً على ذلك، وبناءً على شدة تشخيص المتغيرات المختلفة لاعتلال الكلية IgA، يمكن التوصية بالطرق العلاجية التالية:

• لا يُنصح بالعلاج المكثف للمرضى الذين يعانون من بيلة دموية معزولة (خاصةً مع نوبات بيلة دموية كبيرة في البلعوم)، أو بروتينية خفيفة (أقل من 1 غرام/يوم)، مع وظائف كلوية طبيعية. قد يُوصف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (لأغراض حماية الكلى) ودواء ديبيريدامول.
• قد يصف الطبيب للمرضى المعرضين لخطر تطور المرض (ارتفاع نسبة البروتين في البول >1 جرام خلال 24 ساعة، أو ارتفاع ضغط الدم الشرياني، أو وظائف الكلى الطبيعية أو المنخفضة بشكل معتدل، أو العلامات المورفولوجية لنشاط المرض):
  • مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين: الاستخدام طويل الأمد حتى مع ضغط الدم الطبيعي؛
  • زيت السمك: 12 جرامًا/يوميًا لمدة عامين (لا تزال الفعالية موضع شك)؛
  • الكورتيكوستيرويدات: تناول بريدنيزولون عن طريق الفم كل يومين، بدءًا من 60 ملغ/يوم لمدة 3 أشهر مع تقليل الجرعة تدريجيًا؛
• يُشار إلى المرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية شديدة (>3 جم / يوم) أو متلازمة الكلى للعلاج النشط - الجلوكوكورتيكويدات، والخلايا الخلوية (بما في ذلك في شكل علاج نبض CFA).

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]