الورام الليفي العصبي: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

الورم العصبي الليفي (مرض ريكلينجهاوزن) هو مرض وراثي يتميز بتشوهات في الهياكل الخارجية والوسطى، وخاصة الجلد والجهاز العصبي والهيكل العظمي، مع زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة.

الورم العصبي الليفي مرض شائع نسبيًا، شديد الاختراق، وراثي جسمي سائد، ذو تعبير متفاوت، وينتمي إلى مجموعة الأورام الليفية. وقد ثبتت نسبة عالية من الطفرات الجديدة (حوالي نصف الحالات). ووفقًا لتصنيف VM Riccardi (I982)، يُميز سبعة أنواع من المرض. أكثرها شيوعًا (85% من جميع الحالات) هو النوع الأول (المرادف: الورم العصبي الليفي الكلاسيكي، الورم العصبي الليفي المحيطي، مرض ريكلينغهاوزن)، وموقعه الجيني هو 17q 11.2. كما ثبت الاستقلال الجيني للنوع الثاني (الورم العصبي الليفي المركزي، الورم العصبي السمعي الثنائي)، وموقعه الجيني هو 22qll-13.1.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

أسباب وتطور الورم العصبي الليفي

مرض ريكلينغهاوزن هو اضطراب وراثي جسمي سائد، وموقع الجين هو 17q 11.2. ينجم هذا المرض عن طفرة تلقائية في الجين. قد يُسهم غياب الورم العصبي الليفي نتيجةً لطفرة جينية في بدء عملية الورم. معظم الحالات ناتجة عن طفرات جديدة، غالبًا ما تكون من أصل أبوي.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الشكل المرضي للورم العصبي الليفي

تقع الأورام الليفية العصبية في الأدمة والجزء العلوي من النسيج تحت الجلد، ولا تحتوي على كبسولة، وتتكون من خلايا مغزلية الشكل ومستديرة. تحتوي معظم الأورام على العديد من الخلايا القاعدية النسيجية. يشكل النسيج السدوي جزءًا كبيرًا من الورم. ويمثله ألياف كولاجين مرتبة بشكل فضفاض، تتشابك حزمها، وتسير في اتجاهات مختلفة، وملطخة باللون الشاحب بالإيوسين، بالإضافة إلى أوعية رقيقة الجدران. تقع الخلايا القاعدية النسيجية والبلعميات حول الأوعية الدموية. أظهرت الدراسات المناعية الشكلية أن النوعين الأول والثالث من الكولاجين يهيمنان في النسيج السدوي. يشير وجود كمية كبيرة من الكولاجين من النوع الثالث إلى عدم نضج الورم. يشير التفاعل الإيجابي لبروتين S-100، وهو علامة على الخلايا العصبية، إلى الأصل العصبي للورم. يُلاحظ أحيانًا ضمور مخاطي في النسيج السدوي في مناطق فردية أو في الورم بأكمله، ويُكشف عن ذلك على أنه تغير في اللون عند صبغه بأزرق التولويدين. يتم وصف المتغيرات النسيجية للورم العصبي الليفي: المخاطي، الذي يحتوي على الكثير من المخاط في السدى؛ الضفيري، الذي يتكون من العديد من الحزم العصبية ذات الأشكال غير المنتظمة المضمنة في مصفوفة تحتوي على كميات متفاوتة من الخلايا المغزلية، وألياف الكولاجين المتموجة، والمخاط، والخلايا القاعدية في الأنسجة؛ يحتوي على هياكل تشبه الجسيمات اللمسية؛ مصطبغ (أو ميلانوسي)؛ يشبه الساركوما الليفية الجلدية البارزة.

كشف الفحص المجهري الإلكتروني أن الخلايا المستديرة تشبه في بنيتها الخلايا الليفية العصبية، وأن البنية الدقيقة للخلايا المغزلية الشكل تتوافق مع بنية الخلايا الليفية المحيطة بالعصب. يحتوي سيتوبلازم الخلايا الليفية العصبية على محاور عصبية، ويحيط بالخلايا غشاء قاعدي مستمر بعرض 50-70 نانومتر. تتميز الخلايا الليفية المحيطة بالعصب بشكل ممدود، وعمليات ثنائية القطب رقيقة، وعلى طول غشاء الخلية توجد حويصلات بينوسيتوسية محاطة بغشاء قاعدي متقطع ومتعدد الطبقات في بعض الأحيان. يحتوي الغشاء القاعدي المحيط بالخلايا على نوعي الكولاجين الرابع والخامس واللامينين. كلا النوعين من الخلايا التي تشكل الورم قادران على تخليق البروكولاجين. يلاحظ بعض المؤلفين هيمنة بعض العناصر الخلوية في الأورام الليفية العصبية. وقد وُصفت أورام تتكون حصريًا من الخلايا الليفية العصبية أو من خلايا من نوع الخلايا الليفية المحيطة بالعصب فقط.

يكشف الفحص النسيجي للجلد من منطقة بقع "القهوة بالحليب" عن وجود كمية كبيرة من الميلانين في الخلايا الظهارية الشوكية القاعدية وفوق القاعدية. توجد حبيبات صبغية في كل من الخلايا الصباغية والخلايا الظهارية. تتميز الأورام الليفية العصبية بحبيبات عملاقة (ماكروميلانوزومات) كروية أو إهليلجية الشكل، لا تقتصر على الطبقة القاعدية فحسب، بل تمتد أيضًا إلى الطبقات العليا، وصولًا إلى الطبقة القرنية. أظهر الفحص المجهري الإلكتروني لهذه العناصر أن الخلايا الصباغية لا تختلف في بنيتها عن الخلايا الطبيعية المماثلة. تحتوي على ثلاثة أنواع من الميلانوزومات: ميلانوزومات صغيرة ذات بنية طبيعية (وهي السائدة)؛ وحبيبات أكبر ذات كثافة إلكترونية متوسطة ومركز مضغوط؛ وحبيبات صبغية عملاقة (ماكروميلانوزومات). عادةً ما توجد الماكروميلانوسومات بالقرب من النواة، وتتكون من مصفوفة كثيفة الإلكترونات، وأجسام مستديرة مغطاة بغشاء كثيف الإلكترونات، يتراوح قطرها بين 40 و50 نانومترًا، وتحتوي على حبيبات أقل كثافة داخلها، وحبيبات صغيرة متوسطة الكثافة الإلكترونية. ووفقًا لعدد وتوزيع هذه المكونات، تُميز ثلاثة أنواع من الماكروميلانوسومات، والتي تُمثل على ما يبدو مراحل مختلفة من تطورها.

وفي منطقة البقع الكاذبة الضامة، وجد انخفاض في عدد ألياف الكولاجين في الأدمة وتجمعات الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية، وهي خلايا من نوع الخلايا العصبية المحيطة بالعديد من الألياف العصبية الميالينية وغير الميالينية.

أظهر الفحص النسيجي للبقع الصبغية على راحتي اليدين تَشَوُّكًا محدودًا مع استطالة في النتوءات الجلدية، وزيادة في محتوى الميلانين في البشرة دون زيادة في عدد الخلايا الصباغية. وفي الأدمة السفلية، عُثر على مجموعات صغيرة من الخلايا المغزلية وألياف كولاجينية متموجة تُشبه الأورام الليفية العصبية المصغرة.

الأورام الشوانية (الأورام الليفية العصبية) هي أورام مغلفة تتكون من خلايا مغزلية الشكل مستطيلة (خلايا شوان) ومصفوفة خارج الخلية ليفية حمضية.

تُسمى مناطق تراكم الصفوف المتوازية من الخلايا مناطق أنطوني أ. تُشكل الصفوف المتوازية من الخلايا، المنفصلة عن بعضها بمسافة لاخلوية، أجسام فيروكي المميزة. تُسمى مناطق السدى المخاطي الوذمي مناطق أنطوني ب.

تكوين الأنسجة في الورم العصبي الليفي

تُثير العديد من مسائل تكوين الأنسجة جدلاً واسعاً، وأسباب تعدد الأشكال السريرية للمرض غير واضحة. يسمح لنا مفهوم اعتلال القشر العصبي الذي اقترحه آر بي بولاند (1974) بتفسير تعدد أشكال المظاهر السريرية من خلال اختلال نمو العرف العصبي، وهجرة خلاياه، ونموها، وتمايزها. تتمركز الخلايا الناشئة من العرف العصبي في أعضاء وأجهزة مختلفة، ويمكن أن يؤدي خلل وظيفتها في أحد الأعضاء إلى خلل وظيفي متزامن في أنسجة أخرى.

أظهرت الدراسات المناعية الكيميائية أن خلايا الورم الليفي العصبي ذات أصل عصبي. يمكن للخلايا الليفية المحيطة بالعصب أن تتمايز عن عناصر الأديم المتوسط أو عن الخلايا المتوسطة البدائية للأديم الظاهر العصبي. باستخدام زراعة الأنسجة، تبيّن أن الخلايا الليفية المحيطة بالعصب تتكاثر تحت تأثير عامل تحفيز الخلايا الليفية، إلا أن غياب تأثيره المحفز على زراعة الخلايا الليفية لدى الأفراد الأصحاء يشير إلى أن الخلايا الليفية الورمية تختلف اختلافًا كبيرًا عن الخلايا الليفية الطبيعية. يعتقد هـ. ناكاجاوا وآخرون (1984) أن الخلايا الميلانية الكبيرة تتشكل في عملية تفكك مجمعات الخلايا الميلانية العادية، حيث تندمج مع بعضها البعض ومع الليزوزومات، مكونةً أجسامًا ذاتية الالتهام. ودعمًا لوجهة النظر هذه، تم تقديم بيانات حول وجود الفوسفاتاز الحمضي في الماكروميلانوسومات، وهو ما يميز الليزوزومات، بالإضافة إلى اكتشاف الماكروميلانوسومات في خلايا أخرى (الخلايا الظهارية، الخلايا البلعمية داخل البشرة).

علم الأمراض النسيجي للورم العصبي الليفي

تتميز الأورام الليفية العصبية بتكاثر خلايا مغزلية الشكل ذات نوى متموجة، وألياف ليفية، وأوعية رقيقة الجدران، وبقايا حزم عصبية، وخلايا قاعدية نسيجية، وفي البقع الصبغية، حبيبات صبغية عملاقة (ماكروميلانوزومات) وخلايا صباغية إيجابية للدوبا. في مرحلة النمو النشط للأورام الليفية العصبية، تُلاحظ زيادة في كمية عديدات السكاريد المخاطية الحمضية.

أعراض الورم العصبي الليفي

يبدأ المرض عادةً في مرحلة الطفولة. تتميز الصورة السريرية بظهور بقع صبغية وأورام ليفية عصبية. أولى علاماته بقع صبغية صغيرة بيضاوية متعددة ذات سطح أملس بلون بني مصفر (لون "القهوة بالحليب"). تظهر هذه البقع بشكل رئيسي على الجذع، وتحت الإبطين، وفي طيات الأربية. مع التقدم في السن، يزداد حجم وعدد البقع. أما العرض المميز الثاني فهو الأورام الليفية العصبية (الجلدية و/أو تحت الجلد) على شكل نتوءات غير مؤلمة تشبه الفتق، يصل قطرها إلى عدة سنتيمترات. عند جس هذه التكوينات الشبيهة بالورم، يشعر المريض وكأنه في فراغ (أعراض "الوقوع في فراغ" أو "زر الجرس"). يكون لون هذه الأورام كلون الجلد الطبيعي، ورديًا مزرقًا أو بنيًا، طريًا، أو نادرًا ما يكون كثيفًا. تظهر الأورام الليفية العصبية بشكل رئيسي على الجذع، ولكن يمكن أن تظهر في أي منطقة. أحيانًا يكون هناك ورم ليفي عصبي منتشر مع تكاثر مفرط في النسيج الضام والجلد والنسيج تحت الجلد، مما يؤدي إلى تكوين أورام عملاقة (أورام ليفية عصبية عملاقة). غالبًا ما تظهر الأورام الليفية العصبية الضفيرية على طول جذوع الأعصاب (الأعصاب القحفية، وأعصاب الرقبة، والأطراف). وغالبًا ما تتحول إلى ساركوما ليفية عصبية (أورام شفانية خبيثة). في منطقة الأورام الليفية العصبية، قد تحدث اضطرابات حساسية مختلفة. من الناحية الشخصية، يُشعر المريض بألم، وخدر، وحكة. حاليًا، لتشخيص الحالة، من الضروري مراعاة وجود اثنين أو أكثر من الأعراض التالية:

• ستة أو أكثر من بقع القهوة بالحليب أكبر من 5 مم في القطر عند الأطفال قبل سن البلوغ وأكبر من 15 مم عند الأطفال بعد سن البلوغ؛
• اثنين أو أكثر من الأورام العصبية الليفية من أي نوع أو ورم عصبي ليفي واحد من الضفيرة؛
• بقع صبغية صغيرة تشبه النمش في الإبطين وطيات الفخذ؛
• ورم العصب البصري؛
• عقدتين أو أكثر من عقد ليث؛
• خلل تنسج جناح العظم الوتدي في الجمجمة أو ترقق الطبقة القشرية للعظام الأنبوبية مع أو بدون التهاب المفاصل الكاذب؛
• الورم العصبي الليفي في أقارب الدرجة الأولى.

يمكن ملاحظة تكوينات متعددة شبيهة بالأورام في تجويف الفم، وفي منطقة جذور العمود الفقري، وداخل الجمجمة، والتي تتجلى بأعراض مماثلة. غالبًا ما يترافق هذا المرض مع أمراض في الجهاز العضلي الهيكلي، والجهاز العصبي، والغدد الصماء، والجهاز القلبي الوعائي.

الأعراض الجلدية الرئيسية للورم العصبي الليفي من النوع الأول هي البقع الصبغية والأورام العصبية الليفية. أول أعراضه بقع صبغية كبيرة بنية مائلة للصفرة ("قهوة بالحليب")، إما خلقية أو تظهر بعد الولادة مباشرة. بقع صبغية صغيرة، تشبه النمش، توجد بشكل رئيسي في الإبطين وثنيات الفخذ. الأورام العصبية الليفية (الجلدية و/أو تحت الجلد)، عادةً ما تكون متعددة، وتظهر عادةً في العقد الثاني من العمر. لونها كلون الجلد الطبيعي، وردي مزرق أو بني. فوق الأورام العميقة، يتميز بروز منفتق، عند جسه يسقط الإصبع كما لو كان في فراغ. الأورام العصبية الليفية الضفيرية، وهي أورام منتشرة تشبه الورم على طول مسار جذوع الأعصاب، عادةً ما تكون خلقية. يمكن أن توجد سطحيًا - على طول الأعصاب القحفية وأعصاب الرقبة والأطراف - وعميقًا في المنصف، الحيز خلف الصفاق، حول النخاع. يمكن أن تبدو الأورام الليفية العصبية الضفيرية السطحية كأورام كيسية متدلية ضخمة، وغالبًا ما تكون مفرطة التصبغ. في أعماقها، تُجسّ جذوع الأعصاب المتعرجة السميكة (داء الفيل الورمي العصبي الليفي). يمكن الاستدلال على وجود ورم ليفي عصبي ضفيري عميق من خلال بقع كبيرة مصبوغة مشعرة، خاصةً تلك التي تعبر خط منتصف الجسم. غالبًا ما تكون الأورام الليفية العصبية الضفيرية عرضة للخباثة مع تطور الساركوما العصبية الليفية. من المظاهر الجلدية الأخرى التي تُلاحظ أحيانًا بقع زرقاء مائلة للزرقة وبقع شبه ضمورية، وبقع ميلانينية على راحتي اليدين والقدمين، وأورام عصبية. عند الأطفال، غالبًا ما يصاحب ظهور الأورام الحبيبية الصفراء اليافعة تطور ابيضاض الدم النقوي.

يمكن ملاحظة التغيرات المرضية في جميع الأعضاء والأجهزة تقريبًا، وغالبًا في أعضاء الرؤية والجهاز العصبي والهيكل العظمي والغدد الصماء.

يتطلب تشخيص الورم العصبي الليفي من النوع الأول وجود اثنين أو أكثر من السمات التالية (منظمة الصحة العالمية، 1992): ستة أو أكثر من بقع القهوة بالحليب أكبر من 5 مم في القطر عند الأطفال قبل البلوغ و/أو 15 مم عند الأطفال بعد البلوغ؛ ورمين عصبيين ليفيين أو أكثر من أي نوع أو ورم عصبي ليفي واحد من الضفيرة؛ وجود بقع صغيرة مصطبغة تشبه النمش في الطيات الإبطية والإربية؛ ورم دبقي بصري؛ عقيدتان أو أكثر من عقيدات ليش؛ خلل تنسج الجناح الوتدي أو ترقق قشر العظام الأنبوبية مع أو بدون التهاب المفاصل الكاذب؛ وجود الورم العصبي الليفي من النوع الأول لدى الأقارب من الدرجة الأولى وفقًا لنفس المعايير.

بناءً على نسبة المظاهر الجلدية الرئيسية، حددنا 4 أشكال سريرية من الورم العصبي الليفي من النوع الأول: مع وجود أورام عصبية ليفية بشكل رئيسي؛ بقع صبغية كبيرة؛ بقع صغيرة معممة؛ مختلطة.

يرتبط تطور الورم العصبي الليفي من النوع الثاني (المركزي) بغياب المنتج الأساسي للجين - الورم الشفاني (ميرلين)، والذي يُفترض أنه يُثبط نمو الورم على مستوى الأغشية الخلوية. قد تكون المظاهر الجلدية طفيفة: تظهر بقع تصبغية لدى حوالي 42% من المرضى، وأورام ليفية عصبية لدى 19%. أما الأورام تحت الجلد المؤلمة والكثيفة والمتحركة - أورام العصب السمعي (أورام العصب السمعي) فهي أكثر شيوعًا. يتطور الورم العصبي الليفي ثنائي الجانب (أورام العصب السمعي) في العصب السمعي في جميع الحالات تقريبًا، ويسبب فقدان السمع، عادةً في سن 20-30 عامًا. يمكن تشخيص الورم العصبي الليفي من النوع الثاني في وجود أحد المعايير التالية: ورم عصبي صوتي ثنائي مؤكد شعاعيًا؛ ورم عصبي صوتي ثنائي الجانب لدى قريب من الدرجة الأولى، ووجود أي من العلامات التالية في المنطقة المُستقبِلة:

• ورم عصبي صوتي أحادي الجانب؛
• الورم العصبي الليفي الضفيري أو اثنين من الأورام الأخرى: الأورام السحائية، والأورام الدبقية، والأورام العصبية الليفية، بغض النظر عن موقعها؛
• أي ورم داخل الجمجمة أو العمود الفقري.

يتميز الورم العصبي الليفي من النوع الثالث، أو المختلط (المركزي-المحيطي)، بأورام في الجهاز العصبي المركزي تتطور في سن 20-30 عامًا، وعادةً ما تتطور بسرعة. يُعد وجود أورام عصبية ليفية في راحة اليد معيارًا تشخيصيًا يسمح بتمييز المرض عن الورم العصبي الليفي المركزي من النوع الثاني، ومع ذلك، ووفقًا لبياناتنا، تظهر أورام عصبية ليفية في راحة اليد وباطن القدم لدى 24% من مرضى الورم العصبي الليفي من النوع الأول.

يختلف الورم العصبي الليفي من النوع الرابع (المتغير) عن الورم العصبي الليفي المركزي من النوع الثاني من خلال وجود أورام عصبية ليفية جلدية أكثر عددًا، واحتمال أكبر للإصابة بأورام العصب البصري، والأورام العصبية، والأورام السحائية.

الورم العصبي الليفي من النوع الخامس - الورم العصبي الليفي القطعي، يتميز بآفات أحادية الجانب (أورام عصبية ليفية و/أو بقع صبغية) في أي جزء من الجلد أو جزء منه. قد تشبه الصورة السريرية تضخمًا نصفيًا.

يتميز النوع السادس من الورم العصبي الليفي بغياب الأورام العصبية الليفية، حيث
تظهر بقع صبغية فقط.

الورم العصبي الليفي من النوع السابع هو أحد أشكال المرض المتأخرة الظهور، والذي يتميز بظهور الأورام العصبية الليفية بعد سن العشرين.

يتميز الشكل المعوي من الورم العصبي الليفي بتطور الأورام المعوية لدى البالغين؛ ونادراً ما يتم ملاحظة الأعراض المميزة للنوع الكلاسيكي الأول.

قد تكون البقع الصبغية جزءًا من متلازمة ليشكي. قد يرتبط الورم العصبي الليفي بمتلازمة نونان، وورم القواتم، وسرطان الاثني عشر.

علاج الورم العصبي الليفي

يمكن إزالة الأورام الليفية العصبية الكبيرة جراحيًا.