أمراض الميتوكوندريا

أمراض الميتوكوندريا هي مجموعة واسعة ومتنوعة من الأمراض الوراثية والحالات المرضية الناجمة عن اضطرابات في بنية الميتوكوندريا ووظائفها وتنفس الأنسجة. ووفقًا لباحثين أجانب، يبلغ معدل الإصابة بهذه الأمراض لدى حديثي الولادة 1:5000.

رمز التصنيف الدولي للأمراض-10

الاضطرابات الأيضية، الفئة الرابعة، E70-E90.

بدأت دراسة طبيعة هذه الحالات المرضية عام ١٩٦٢، عندما وصفت مجموعة من الباحثين حالة مريض يبلغ من العمر ٣٠ عامًا يُعاني من فرط أيض غير مرتبط بالغدة الدرقية، وضعف عضلي، وارتفاع معدل الأيض الأساسي. واقترح الباحثون أن هذه التغيرات مرتبطة بضعف عمليات الفسفرة التأكسدية في ميتوكوندريا أنسجة العضلات. في عام ١٩٨٨، أبلغ علماء آخرون لأول مرة عن اكتشاف طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) لدى مرضى يعانون من اعتلال عضلي واعتلال عصبي بصري. وبعد عشر سنوات، عُثر على طفرات في الجينات النووية المُشفرة لمجمعات السلسلة التنفسية لدى الأطفال الصغار. وهكذا، نشأ اتجاه جديد في بنية أمراض الطفولة - أمراض الميتوكوندريا، واعتلالات العضلات الميتوكوندريا، واعتلالات الدماغ الميتوكوندريا.

الميتوكوندريا عضيات خلوية موجودة على شكل مئات النسخ في جميع الخلايا (باستثناء كريات الدم الحمراء) وتُنتج ATP. يبلغ طول الميتوكوندريا 1.5 ميكرومتر، وعرضها 0.5 ميكرومتر. تتجدد باستمرار طوال دورة الخلية. تحتوي الميتوكوندريا على غشاءين: خارجي وداخلي. من الغشاء الداخلي، تمتد طيات تُسمى "كريستاي" إلى الداخل. يمتلئ الفراغ الداخلي بمصفوفة، وهي المادة الرئيسية المتجانسة أو الدقيقة في الخلية. تحتوي على جزيء حلقي من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA)، وحمض نووي ريبوزي (RNA) محدد، وحبيبات من أملاح الكالسيوم والمغنيسيوم. تُثبت على الغشاء الداخلي الإنزيمات المشاركة في الفسفرة التأكسدية (مركب من السيتوكرومات b وc وa وa3) ونقل الإلكترونات. هذا غشاءٌ مُحوِّلٌ للطاقة، يُحوِّل الطاقة الكيميائية لأكسدة الركيزة إلى طاقة تتراكم على شكل ATP، وفوسفات الكرياتين، وغيرها. يحتوي الغشاء الخارجي على إنزيماتٍ تُشارك في نقل وأكسدة الأحماض الدهنية. الميتوكوندريا قادرةٌ على التكاثر الذاتي.

الوظيفة الرئيسية للميتوكوندريا هي الأكسدة البيولوجية الهوائية (تنفس الأنسجة باستخدام الأكسجين من قِبل الخلية)، وهي نظامٌ لاستغلال طاقة المواد العضوية وإطلاقها تدريجيًا في الخلية. في عملية تنفس الأنسجة، يحدث انتقالٌ متتالي لأيونات الهيدروجين (البروتونات) والإلكترونات عبر مركبات مختلفة (مستقبلات ومانحات) إلى الأكسجين.

في عملية استقلاب الأحماض الأمينية، تتكون الكربوهيدرات، الدهون، الجلسرين، ثاني أكسيد الكربون، الماء، أسيتيل مرافق الإنزيم أ، البيروفات، أوكسالوأسيتات، الكيتوغلوتارات، والتي تدخل بدورها في دورة كريبس. تستقبل نيوكليوتيدات الأدينين - الأدينين (NAD ⁺ ) والفلافين (FAD ⁺ ) - أيونات الهيدروجين الناتجة. يتأكسد مرافق الإنزيم المختزل NADH وFADH في السلسلة التنفسية، التي تمثلها خمسة معقدات تنفسية.

أثناء عملية نقل الإلكترون، تتراكم الطاقة في صورة ATP وفوسفات الكرياتين ومركبات كبيرة أخرى.

تمثل السلسلة التنفسية خمسة مجمعات بروتينية تقوم بعملية الأكسدة البيولوجية المعقدة بأكملها (الجدول 10-1):

• المركب الأول - اختزال يوبيكوينون NADH (يتكون هذا المركب من 25 بولي ببتيد، يتم ترميز 6 منها بواسطة mtDNA)؛
• المركب الثاني - أوكسيدوريدوكتاز السكسينات-يوبيكوينون (يتكون من 5-6 ببتيدات، بما في ذلك نازعة هيدروجين السكسينات، المشفرة فقط بواسطة mtDNA)؛
• المركب الثالث - أوكسيدوريدوكتاز السيتوكروم سي (ينقل الإلكترونات من الإنزيم المساعد Q إلى المركب 4، ويتكون من 9-10 بروتينات، ويتم ترميز تخليق واحد منها بواسطة mtDNA)؛
• المجمع الرابع - أكسيداز السيتوكروم [يتكون من 2 من السيتوكروم (a وa3)، مشفر بواسطة mtDNA]؛
• المركب الخامس - H ⁺ -ATPase الميتوكوندريا (يتكون من 12-14 وحدة فرعية، ويقوم بتخليق ATP).

بالإضافة إلى ذلك، يتم نقل الإلكترونات من 4 أحماض دهنية تخضع للأكسدة بيتا بواسطة بروتين نقل الإلكترون.

تحدث عملية مهمة أخرى في الميتوكوندريا، وهي أكسدة بيتا للأحماض الدهنية، مما يؤدي إلى تكوين إسترات أسيتيل-CoA والكارنيتين. في كل دورة من أكسدة الأحماض الدهنية، تحدث أربعة تفاعلات إنزيمية.

يتم توفير المرحلة الأولى بواسطة نازعات هيدروجين الأسيل-CoA (سلسلة قصيرة ومتوسطة وطويلة) وحاملين إلكترونين.

في عام ١٩٦٣، ثبت أن للميتوكوندريا جينومها الفريد، الذي يُورث من الأم. يُمثل هذا الجينوم كروموسوم حلقي صغير واحد، طوله ١٦٥٦٩ زوجًا قاعديًا، يُشفّر حمضين نوويين ريبوسوميين، و٢٢ حمضًا نوويًا ناقلًا، و١٣ وحدة فرعية من المُركّبات الإنزيمية لسلسلة نقل الإلكترون (سبعة منها تنتمي إلى المُركّب ١، وواحدة إلى المُركّب ٣، وثلاث إلى المُركّب ٤، واثنان إلى المُركّب ٥). تُشفّر مُعظم بروتينات الميتوكوندريا المُشاركة في عمليات الفسفرة التأكسدية (حوالي ٧٠ بروتينًا) بواسطة الحمض النووي النووي، ويُصنّع ٢٪ فقط (١٣ بولي ببتيدًا) في مصفوفة الميتوكوندريا تحت سيطرة الجينات الهيكلية.

يختلف تركيب ووظيفة mtDNA عن الجينوم النووي. أولًا، لا يحتوي على إنترونات، مما يوفر كثافة جينية عالية مقارنةً بالحمض النووي النووي. ثانيًا، لا تحتوي معظم mRNA على تسلسلات غير مترجمة 5'-3'. ثالثًا، يحتوي mtDNA على حلقة D، وهي منطقته التنظيمية. عملية التضاعف هي عملية من خطوتين. كما تم تحديد اختلافات في الشفرة الوراثية لـ mtDNA عن الحمض النووي النووي. تجدر الإشارة بشكل خاص إلى وجود عدد كبير من نسخ mtDNA. تحتوي كل ميتوكوندريا على من نسختين إلى 10 نسخ أو أكثر. وبالنظر إلى أن الخلايا يمكن أن تحتوي على مئات وآلاف الميتوكوندريا، فمن الممكن وجود ما يصل إلى 10 آلاف نسخة من mtDNA. إنه حساس للغاية للطفرات، وقد تم التعرف حاليًا على 3 أنواع من هذه التغييرات: الطفرات النقطية للبروتينات التي تشفر جينات mtDNA (طفرات mit)، والطفرات النقطية لجينات mtDNA-tRNA (طفرات sy/7) وإعادة ترتيب كبيرة لـ mtDNA (طفرات p).

عادةً ما يكون النمط الجيني الخلوي الكامل لجينوم الميتوكوندريا متطابقًا (التماثل البلازمي)، ولكن عند حدوث طفرات، يبقى جزء من الجينوم متطابقًا، بينما يتغير الجزء الآخر. تُسمى هذه الظاهرة بالتماثل البلازمي. يظهر الجين الطافر عندما يصل عدد الطفرات إلى مستوى حرج معين (عتبة)، وبعد ذلك يحدث خلل في عمليات الطاقة الحيوية الخلوية. وهذا يفسر أنه في حال حدوث أدنى خلل، فإن الأعضاء والأنسجة الأكثر اعتمادًا على الطاقة (الجهاز العصبي، الدماغ، العينان، العضلات) ستعاني أولًا.

أعراض أمراض الميتوكوندريا

تتميز أمراض الميتوكوندريا بتنوع واضح في المظاهر السريرية. ولأن أكثر الأجهزة اعتمادًا على الطاقة هي الجهازان العضلي والعصبي، فإنهما يتأثران أولًا، وبالتالي تظهر أكثر الأعراض المميزة.

أعراض أمراض الميتوكوندريا

تصنيف

لا يوجد تصنيف موحد لأمراض الميتوكوندريا نظرًا لعدم اليقين بشأن مساهمة طفرات الجينوم النووي في مسبباتها وتطورها المرضي. تستند التصنيفات الحالية إلى مبدأين: مشاركة البروتين الطافر في تفاعلات الفسفرة التأكسدية، وما إذا كان البروتين الطافر مُرمَّزًا بواسطة الحمض النووي للميتوكوندريا أو الحمض النووي.

تصنيف أمراض الميتوكوندريا

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

تشخيص أمراض الميتوكوندريا

للدراسات المورفولوجية أهمية خاصة في تشخيص أمراض الميتوكوندريا. ونظرًا لأهميتها المعلوماتية الكبيرة، غالبًا ما يلزم أخذ خزعة من أنسجة العضلات وفحصها كيميائيًا. ويمكن الحصول على معلومات مهمة من خلال فحص المادة في آنٍ واحد باستخدام المجهر الضوئي والإلكتروني.

تشخيص أمراض الميتوكوندريا

[ 9 ]، [ 10 ]

علاج أمراض الميتوكوندريا

حتى الآن، لا يزال العلاج الفعال لأمراض الميتوكوندريا مشكلةً قائمة. ويعود ذلك إلى عدة عوامل: صعوبة التشخيص المبكر، وضعف دراسة الروابط الفردية في مسببات الأمراض، وندرة بعض أشكال الأمراض، وشدة حالة المريض نتيجةً لطبيعة الآفة المتعددة الأجهزة، مما يُعقّد تقييم العلاج، وعدم وجود رؤية موحدة لمعايير فعالية العلاج. وتعتمد أساليب تصحيح الأدوية على المعرفة المكتسبة بمسببات الأمراض الفردية لأشكال أمراض الميتوكوندريا.

علاج أمراض الميتوكوندريا