زياجين

زياجين دواء جهازي مضاد للفيروسات، وهو مثبط لإنزيم النسخ العكسي للنوكليوتيدات والنوكليوسيدات.

دواعي الإستعمال زياجين

يتم استخدامه للأطفال والبالغين كجزء من العلاج المعقد أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية - علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية.

الافراج عن النموذج

متوفر كمحلول للإعطاء عن طريق الفم، في زجاجة من البولي إيثيلين سعة 240 مل. تحتوي العبوة على زجاجة واحدة كاملة مع محول حقنة وحقنة قياس.

[ 1 ]، [ 2 ]

الدوائية

المادة الفعالة في الدواء هي أباكافير، وهو مُصنَّف ضمن فئة مثبطات النسخ العكسي (NRTIs). وهو مُثبِّط قوي لعناصر فيروس نقص المناعة البشرية-1 (HIV-1)، بالإضافة إلى فيروس نقص المناعة البشرية-2 (يشمل ذلك عزلات فيروس نقص المناعة البشرية-1 التي انخفضت حساسيتها للاميفودين مع الزيدوفودين، وكذلك النيفيرابين مع الديدانوزين والزالسيتابين). بمجرد دخوله الخلية، يتحول إلى ناتج تحلل نشط (كاربوفير ثلاثي الفوسفات)، وتتمثل آلية عمله الرئيسية في إبطاء عمليات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية، الذي يُدمِّر الرابطة اللازمة للفيروس داخل سلسلة الحمض النووي (DNA) ويُوقف عملية تكاثره.

لم يظهر الاختبار المضاد للفيروسات في المختبر للأباكافير أي تأثير مضاد لمثبطات النسخ العكسي للنوكليوتيدات (مثل لاميفودين وزيدوفودين مع ديدانوزين، وكذلك ستافودين مع إيمتريسيتابين وزالسيتابين مع تينوفوفير)، أو مثبطات النسخ العكسي غير النووية (مثل فيرامون)، أو أدوية مثبطات البروثرومبين (مثل أمبرينافير) عند تناولها معًا.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الدوائية

يُمتص أباكافير بسرعة عند دخوله الجهاز الهضمي، ويصل توافره الحيوي لدى البالغين بعد تناوله عن طريق الفم إلى 83%. ويُلاحظ أعلى تركيز للمادة في المصل بعد ساعة ونصف من تناول القرص أو 60 دقيقة من تناول المحلول الفموي.

قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) متماثلة لكلٍّ من المحلول والأقراص. بعد تناول قرص من الدواء بجرعة 600 ملغ/يوم، يصل تركيزه الأقصى إلى حوالي 3 ميكروغرام/مل، ويبلغ مستوى المساحة تحت المنحنى (AUC) بفاصل 12 ساعة بين الجرعات 6 ميكروغرام/ساعة/مل. تكون قيم ذروة المادة عند استخدام المحلول أعلى (وإن لم تكن أعلى بكثير) من تلك عند استخدام الأقراص. يُبطئ تناول الدواء مع الطعام من وقت الوصول إلى ذروة تركيزه في المصل، ولكنه لا يؤثر على القيم الكلية للدواء في البلازما. هذا يسمح بتناول زياجين مع الطعام.

يتغلغل الدواء بسهولة في مختلف الأنسجة. وقد أظهرت الاختبارات السريرية أن الدواء يخترق السائل الدماغي الشوكي (CSF) بسهولة لدى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية. وتتراوح نسبة المكون النشط للدواء في السائل الدماغي الشوكي ومصل الدم بين 30% و44% تقريبًا. وبعد تناول الدواء بجرعة طبية، يبلغ مؤشر ارتباطه بالبروتين حوالي 49%.

يخضع الدواء لعملية أيض كبدية (أولية)، حيث يُطرح أقل من ٢٪ من الجرعة المُستخدمة عبر الكلى (بشكلها الطبيعي). نواتج التحلل الرئيسية هي حمض الكربوكسيل ٥' و٥'-غلوكورونيد، اللذان يتشكلان بمشاركة كحول ديهيدروجينيز أو من خلال عملية الجلوكورونيد.

يبلغ عمر النصف للدواء 90 دقيقة. مع تكرار تناوله بجرعة 300 ملغ مرتين يوميًا، لا يُلاحظ تراكم ملحوظ للمادة. يُطرح الأباكافير غير المتغير مع نواتج تحلله عبر الكلى (83%)، بينما يُطرح الباقي مع البراز.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الجرعات والإدارة

لا يجوز استخدام الدواء إلا تحت إشراف طبيب يتمتع بخبرة واسعة في علاج الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

قبل بدء العلاج بالأباكافير، يُشترط إجراء فحص لتحديد ما إذا كان الشخص المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية حاملاً لأليل HLA B*5701. يجب إجراء هذا الفحص بغض النظر عن عرق المريض. يُحظر وصف الدواء للأشخاص الذين ثَبُتَت إصابتهم بأليل HLA B*5701.

يُستخدم المحلول بغض النظر عن تناول الطعام. يتوفر الدواء أيضًا على شكل أقراص.

أحجام الجرعات للأطفال الذين يزيد وزنهم عن 25 كجم والبالغين: يوصى بتناول 600 ملغ من الدواء (أو 30 مل) يوميًا - إما في جرعتين (300 ملغ / 15 مل)، أو الجرعة اليومية بالكامل في جرعة واحدة.

الأطفال الذين يقل وزنهم عن 25 كجم.

يُطلب من الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن سنة واحدة تناول 8 ملغ/كغ يوميًا (على جرعتين) أو 16 ملغ/كغ (جرعة واحدة). لا يُسمح بأكثر من 600 ملغ (أو 30 مل) من الدواء يوميًا.

يُعطى الدواء للرضع الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و12 شهرًا بجرعة 8 ملغ/كغ (مرتين يوميًا). إذا تعذر استخدام الدواء مرتين يوميًا، يُنصح بتناول جرعة واحدة مقدارها 16 ملغ/كغ يوميًا. تجدر الإشارة إلى أن المعلومات المتوفرة حول استخدام الدواء بجرعة يومية واحدة لهذه الفئة العمرية محدودة للغاية.

عند التبديل من جرعة مرتين يوميًا إلى جرعة واحدة، يجب تناول الجرعة المفردة (المذكورة أعلاه) بعد حوالي ١٢ ساعة من تناول الجرعة اليومية على جرعتين، ثم الاستمرار في تناول الدواء على فترات الاستخدام الواحد (٢٤ ساعة). عند التبديل من جرعة واحدة إلى جرعة مرتين يوميًا، يجب تناول الجزء الأول من الجرعة المفردة بعد حوالي ٢٤ ساعة من تناول آخر جرعة واحدة.

[ 10 ]، [ 11 ]

استخدم زياجين خلال فترة الحمل

عادة، عند اتخاذ القرار بشأن استخدام الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية لدى النساء الحوامل ولتقليل خطر انتقال المرض إلى الطفل، يتم أخذ المعلومات التي تم الحصول عليها من الاختبارات على الحيوانات في الاعتبار، بالإضافة إلى الخبرة السريرية الموجودة مع استخدام Ziagen لدى النساء الحوامل.

أظهرت الاختبارات على الحيوانات سمية جنينية لدى الجرذان، ولكن لم تظهر أي آثار مسرطنة لدى الأرانب. ولوحظت آثار مسرطنة في النماذج الحيوانية، ولكن لم تُثبت الأهمية الطبية لهذه البيانات. وقد وُجد أن الأباكافير ونواتج تحلله يمكن أن تعبر المشيمة البشرية.

لدى النساء الحوامل اللواتي تناولن الدواء في الثلث الأول من الحمل (أكثر من 800 حالة)، وكذلك اللواتي تناولنه في الثلثين الثاني والثالث من الحمل (أكثر من 1000 حالة)، لم تُلاحظ أي تفاعلات تحسسية لدى حديثي الولادة/الجنين أو أي تشوهات خلقية لدى الجنين. هذه المعلومات تُمكّننا من استنتاج أن خطر الإصابة بتشوهات خلقية لدى البشر منخفض جدًا.

اضطرابات الميتوكوندريا: أظهرت نظائر النوكليوسيدات والنوكليوتيدات الدوائية أنها تُسبب تلفًا في الميتوكوندريا في الاختبارات المعملية أو الحية. وتُشير معلومات إلى خلل في الميتوكوندريا لدى الأطفال غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين استخدمت أمهاتهم نظائر النوكليوسيدات الدوائية أثناء الحمل أو بعد الولادة.

أظهرت الاختبارات التي أُجريت على الفئران أن أباكافير ومستقلباته تتسرب إلى حليبها. كما يُمكن أن يُفرز المكون النشط للدواء في حليب الأم. لا توجد معلومات عن استخدام الدواء من قِبل الرضع دون سن 3 أشهر. في هذا الصدد، يُنصح بالامتناع عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بزياجين. وبشكل عام، تُنصح الأمهات المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية بالامتناع عن الرضاعة الطبيعية في جميع الأحوال لتجنب خطر انتقال العدوى إلى الطفل.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• فرط الحساسية للأباكافير أو المكونات الأخرى للدواء؛
• فشل الكبد من المتوسط إلى الشديد؛
• لا توجد معلومات عن مدى أمان استخدام الدواء للأطفال أقل من 3 أشهر، لذلك يمنع وصفه لهذه الفئة العمرية.

آثار جانبية زياجين

لم يُفسَّر بعدُ سبب العديد من الآثار الجانبية، ولا يُعرف ما إذا كانت مرتبطةً باستخدام زياجين تحديدًا أو أدوية أخرى، أو ما إذا كانت قد نشأت نتيجةً للمرض نفسه. الاضطرابات الرئيسية:

• مشاكل في الجهاز الهضمي والعمليات الأيضية: غالبًا ما يُلاحظ ارتفاع مستوى اللاكتات في الدم أو فقدان الشهية. أحيانًا، قد يحدث حُماض لاكتيكي.
• إصابات في الجهاز العصبي: تظهر الصداع في كثير من الأحيان؛
• أعراض الجهاز الهضمي: غالبًا ما يحدث قيء أو إسهال أو غثيان. يُلاحظ التهاب البنكرياس أحيانًا، ولكن لم يُثبت ارتباط تطوره باستخدام الأدوية.
• آفات في الطبقات تحت الجلد وسطح الجلد: غالبًا ما يظهر طفح جلدي (دون أعراض جهازية). قد تتطور أحيانًا متلازمة ستيفنز جونسون، أو الحمامي المتعددة الأشكال أو TEN؛
• اضطرابات جهازية: غالبًا ما يتم ملاحظة الشعور بالخمول أو التعب، بالإضافة إلى الحمى.

جرعة مفرطة

أُجريت تجارب سريرية بجرعات فردية تصل إلى 1.2 غرام من الدواء (وحتى 1.8 غرام يوميًا)، ولم تُسجل أي آثار جانبية جديدة سوى تلك المُبلغ عنها مع الجرعات القياسية. ولا تتوفر معلومات عن استخدام جرعات أعلى من المحلول.

في حال حدوث تسمم، يحتاج المريض إلى مراقبة مستمرة لتحديد أعراض التسمم. وعند الضرورة، يجب إجراء إجراءات علاجية داعمة. لا توجد معلومات حول إمكانية إزالة أباكافير باستخدام غسيل الكلى الدموي أو غسيل الكلى البريتوني.

[ 12 ]، [ 13 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

أظهرت الاختبارات التجريبية المخبرية أن احتمالية تفاعل أباكافير مع أدوية أخرى عبر العنصر 450 منخفضة جدًا. لا يُعد العنصر 450 مشاركًا رئيسيًا في استقلاب المادة، كما أن أباكافير نفسه لا يثبط العمليات الأيضية عبر إنزيم CYP3A4، وهو جزء من نظام بروتين الدم P450. وقد وُجد أن الاختبارات المخبرية أظهرت أن الدواء بتركيزاته الفعالة طبيًا لا يثبط إنزيمات CYP3A4 أو CYP2C9 أو CYP2D6. في الاختبارات السريرية، لم يحدث أي تحفيز لعمليات أيضية في الكبد، وبالتالي فإن احتمالية تفاعله مع مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات القهقرية الأخرى، وكذلك مع أدوية أخرى يتم استقلابها عبر العديد من إنزيمات P450، منخفضة للغاية. كما أظهرت الدراسات عدم وجود تفاعل كبير في العمليات العلاجية بين زياجين ولاميفودين أو زيدوفودين.

قد تؤدي الأدوية التي لديها القدرة على تحفيز الإنزيمات (على سبيل المثال، الفينوباربيتال مع ريفامبيسين أو الفينيتوين)، من خلال التأثير على UFDGT، إلى انخفاض مستويات الأباكافير في البلازما بشكل طفيف.

يتغير استقلاب الدواء تحت تأثير الكحول الإيثيلي - حيث تزداد المساحة تحت المنحنى (AUC) بنسبة تقارب 41%. لكن هذا المؤشر لا يُعتبر ذا دلالة إحصائية. في المقابل، لا يؤثر الأباكافير على استقلاب الكحول الإيثيلي.

تُظهر البيانات المُستقاة من اختبارات الحركية الدوائية أن تناول جرعة 600 ملغ (مرتين يوميًا) من زياجين مع الميثادون يُخفّض مستويات ذروة أباكافير بنسبة 35% ويُؤخّر الوصول إليها 60 دقيقة، مع بقاء مستوى المساحة تحت المنحنى (AUC) كما هو. لا تُؤثّر التغيرات في الخصائص الحركية الدوائية للدواء على الحالة السريرية. كما أظهرت الاختبارات أن الدواء يزيد من متوسط قيم التصفية الكلية للميثادون بنسبة 22%. ونتيجةً لذلك، قد يحدث تحفيز للإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية. يجب على الأشخاص الذين يُعالَجون بالميثادون مراقبة حالتهم باستمرار من قِبَل الأطباء، وذلك تحسبًا لظهور أعراض الانسحاب أثناء تناول الجرعة. في حال ظهور هذه الأعراض، قد يلزم تغيير جرعة الميثادون.

تُفرز الرتينويدات بمشاركة عنصر كحول ديهيدروجينيز. قد تحدث تفاعلات مع الدواء، وإن لم تُدرس بعد.

لأن ريبافيرين وأباكافير يُفسفران بطرق متشابهة، فمن المتوقع حدوث تفاعلات داخل الخلايا بينهما. قد يؤدي هذا إلى انخفاض نواتج التحلل الفسفرية داخل الخلايا للريبافيرين، مما قد يقلل لاحقًا من فرص تحقيق استجابة فيروسية مستدامة لدى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (في حالة العلاج بالإنترفيرون/ريبافيرين المدعم بالبولي إيثيلين جلايكول). تقدم المراجع الطبية معلومات متضاربة حول الجمع بين زياجين وريبافيرين. تشير بعض المصادر إلى أن المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، والذين يتناولون أدوية مضادة للفيروسات القهقرية تحتوي على أباكافير، معرضون لخطر ضعف الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون/ريبافيرين المدعم بالبولي إيثيلين جلايكول. لذلك، يجب توخي الحذر عند الجمع بين هذه الأدوية.

[ 14 ]

شروط التخزين

يجب حفظ زياجن في مكان لا يصل إليه الأطفال الصغار، وفي درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

مدة الصلاحية

يجب استخدام زياجين خلال عامين من تاريخ إنتاجه. مع ذلك، لا تتجاوز مدة صلاحية الزجاجة المفتوحة شهرين.

[ 18 ]، [ 19 ]