إيرينوتيكان

يتميز إيرينوتيكان بتأثيرات علاجية مضادة للأورام ومضادة للخلايا. يثبط هذا الدواء بشكل خاص نشاط توبوإيزوميراز I، ويؤثر بشكل رئيسي خلال المرحلة S من دورة الخلية.

هذا الدواء هو مُركّب أولي لمنتج التحلل المُحب للدهون SN-38 (النوع القابل للذوبان في الماء). يُعدّ عنصر SN-38 أقوى بحوالي 1000 مرة من الإرينوتيكان، وهو يُثبّط نشاط توبوإيزوميراز I الذي تُفرزه خلايا الورم في القوارض أو البشر. [ 1 ]

دواعي الإستعمال إيرينوتيكان

يستخدم في علاج أشكال سرطان المستقيم والقولون النقيلي أو المتقدم محليًا: بالاشتراك مع فولينات الكالسيوم والفلورويوراسيل في الأفراد الذين لم يخضعوا سابقًا للعلاج الكيميائي.

يتم وصفه كعلاج وحيد للأشخاص الذين يعانون من تطور المرض بعد إجراءات العلاج المضادة للأورام القياسية.

الافراج عن النموذج

تُطرح المادة الطبية على شكل مُركّز لسائل التسريب (0.04، 0.1، و0.3 غرام) داخل زجاجة سعة 2 مل. تحتوي العبوة على زجاجة واحدة من هذا النوع.

الدوائية

يشارك الدواء في العمليات الأيضية بتكوين المنتج الأيضي النشط SN-38، وهو أقوى من الإرينوتيكان. تُنظم هذه المكونات ارتباط الحمض النووي (DNA) مع توبوإيزوميراز I، مما يمنع تضاعفه. للإرينوتيكان تأثير مضاد للكولينستراز.

أظهرت اختبارات السمية الخلوية المختبرية أن SN-38 أكثر فعالية من الإرينوتيكان (بمرتين إلى 2000 ضعف). تتراوح قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) لمستقلب SN-38 بين 2% و8% من قيمة الإرينوتيكان؛ وتبلغ نسبة تخليق البروتين (بشكل رئيسي مع الألبومين) 95% لـ SN-38، مقارنةً بنسبة 30% إلى 68% للإرينوتيكان. ولذلك، يستحيل تحديد المساهمة الدقيقة لعنصر SN-38 في التعرض الجهازي للدواء. [ 2 ]

كلا المكونين لهما شكل لاكتون نشط، ويوجدان أيضًا في شكل أنيون هيدروكسي حمض غير نشط. يوجد كلا الشكلين في حالة توازن تعتمد على الحموضة (زيادة الرقم الهيدروجيني تُعزز تكوين اللاكتون، بينما تُصبح البيئة القلوية عاملًا في تكوين أنيون هيدروكسي حمض). [ 3 ]

الدوائية

عند إعطائه وريديًا، يكون معدل طرح الإرينوتيكان في البلازما متعدد الأُسِّيّات؛ إذ يتراوح عمر النصف النهائي بين 6 و12 ساعة. أما بالنسبة لـ SN-38، فيتراوح عمر النصف النهائي بين 10 و20 ساعة.

عند استخدام جرعات تتراوح بين 0.05 و0.35 غ/م2، تزداد قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) للإرينوتيكان خطيًا؛ بينما لا تزداد قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) لـ SN-38 بشكل متناسب مع زيادة الجرعة. غالبًا ما يُلاحظ مستوى Cmax في البلازما لمكون SN-38 خلال ساعة واحدة بعد انتهاء تسريب الدواء لمدة ساعة ونصف.

يحدث أيض الدواء بشكل رئيسي في الكبد تحت تأثير إنزيم كاربوكسيل إستراز، مما يؤدي إلى تكوين SN-38. ثم يرتبط هذا المستقلب بتكوين غلوكورونيد، وهو أقل نشاطًا. تراوح مستوى نشاط غلوكورونيد عنصر SN-38 بين 1/50 و1/100 من قيم SN-38 خلال اختبار السمية الخلوية المختبري باستخدام خطين خلويين.

يتراوح معدل الإخراج الكلوي بين 11% و20% للإرينوتيكان غير المتغير، وأقل من 1% لـ SN-38، و3% لـ SN-38 غلوكورونيد. بلغ معدل الإخراج الصفراوي والكلوي الجهازي للدواء خلال 48 ساعة بعد تناوله لدى مريضين حوالي 25% (0.1 جم/م²) و50% (0.3 جم/م²).

تبلغ قيمة Vd في المرحلة النهائية من إفراز الإرينوتيكان ١١٠ لتر/م². وتبلغ قيم التصفية الكلية للإرينوتيكان ١٣.٣ لتر/ساعة/م².

الجرعات والإدارة

يُعطى الدواء عن طريق التسريب الوريدي، ويستمر مفعوله لمدة تتراوح بين نصف ساعة وساعة ونصف. لاختيار نظام العلاج والجرعة المناسبين، من الضروري الاستعانة بمنشورات طبية متخصصة.

للعلاج الأحادي، تُعطى جرعة إيرينوتيكان 0.125 غ/م² أسبوعيًا خلال الشهر الأول، كحقن وريدي لمدة ساعة ونصف، بفاصل أسبوعين. كما يُمكن استخدام جرعة 0.35 غ/م² بفاصل ثلاثة أسابيع، كحقن وريدي لمدة 60 دقيقة.

في العلاج الكيميائي المشترك مع فولينات الكالسيوم والفلورويوراسيل، تبلغ جرعة الدواء للاستخدام الأسبوعي 0.125 غ/م². وللتسريب طويل الأمد مرة واحدة كل أسبوعين، تبلغ الجرعة 0.18 غ/م².

• تطبيق للأطفال

لا يستخدم في طب الأطفال (لا توجد معلومات عن الفعالية العلاجية وسلامته للدواء في هذه الفئة).

استخدم إيرينوتيكان خلال فترة الحمل

يمنع وصف إيرينوتيكان أثناء الرضاعة والحمل.

موانع

ومن موانع الاستعمال:

• عدم تحمل شديد للإيرينوتيكان؛
• التهاب في منطقة الأمعاء، وهو مزمن بطبيعته، أو انسداد معوي؛
• قمع قوي لعمليات تكوين الدم داخل نخاع العظم؛
• مستوى البيليروبين في المصل أكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي؛
• الحالة الصحية للمريض حسب تصنيف ECOG هي >2؛
• استخدمه مع لقاح الأمارلس.

آثار جانبية إيرينوتيكان

الآثار الجانبية الرئيسية:

• مشاكل في وظائف الدم: غالبًا ما تحدث قلة الكريات البيض، وقلة العدلات أو الصفيحات الدموية، وفقر الدم. بالإضافة إلى ذلك، وردت تقارير عن مضاعفات الانصمام الخثاري في الأوردة والشرايين (بما في ذلك احتشاء عضلة القلب، والتخثر (الشرياني أيضًا)، والذبحة الصدرية، ونقص تروية عضلة القلب، والتهاب الوريد الخثاري (وتشمل أيضًا خثار الأوردة العميقة في الساقين)، والسكتة الدماغية؛ كما قد تحدث اضطرابات في الدورة الدموية في الدماغ أو الأوعية الطرفية، والانصمام الرئوي أو الانصمام الخثاري في أوعية الساق، والموت المفاجئ، والسكتة القلبية، واضطرابات الأوعية الدموية).
• اضطرابات الجهاز الهضمي: إسهال، فقدان الشهية، غثيان، فواق، ألم بطني، التهاب الغشاء المخاطي، قيء، إمساك، وداء المبيضات في الجهاز الهضمي. نادرًا ما لوحظ انسداد معوي، ثقب معوي، التهاب القولون الغشائي الكاذب، نزيف داخل الجهاز الهضمي، زيادة نشاط الليباز أو الأميليز. الإسهال الذي يحدث بعد أكثر من 24 ساعة من استخدام الدواء (متأخرًا) هو أحد أعراض السمية التي تحد من الجرعة.
• اضطرابات في الجهاز العصبي: تقلصات أو ارتعاشات عضلية لا إرادية، وهن، صداع، تنمل، ارتباك واضطراب في المشي؛
• آفات في الجهاز التنفسي: تتسلل إلى داخل الرئتين، وضيق في التنفس وسيلان الأنف؛
• علامات الحساسية: تظهر الأعراض الجلدية والطفح الجلدي والمظاهر التأقية والحساسية المفرطة في بعض الأحيان؛
• أعراض أخرى: حمى، أعراض موضعية، تساقط شعر، اضطراب كلامي عابر، وجفاف. بالإضافة إلى ذلك، قد تحدث ارتفاعات عابرة في مستويات الفوسفاتاز القلوي، وناقلات الأمين، وGGT، والكرياتينين، والبيليروبين، ونيتروجين اليوريا في المصل، وألم، وتسمم الدم، ونقص صوديوم الدم، وانخفاض حجم الدم، وانخفاض بوتاسيوم الدم، أو انخفاض مغنيسيوم الدم، واختلال وظائف القلب والأوعية الدموية، وفقدان الوزن، والإغماء. كما قد تحدث آلام في الصدر، والتهابات في الجهاز البولي التناسلي، ومتلازمة انحلال الورم. في حالات نادرة، قد يحدث فشل كلوي حاد واختلال كلوي، وضعف تدفق الدم، أو انخفاض ضغط الدم لدى الأشخاص الذين عانوا من الجفاف بسبب القيء أو الإسهال، أو لدى الأشخاص المصابين بتسمم الدم.

جرعة مفرطة

في حالة تناول جرعة زائدة، قد يحدث الإسهال وقلة العدلات.

يتطلب الأمر دخول المستشفى، واتخاذ إجراءات علاجية، ومراقبة دقيقة لأنظمة الجسم الحيوية. لا يوجد لهذا الدواء ترياق.

التفاعلات مع أدوية أخرى

نظرًا لأن الدواء له تأثير مضاد للكولينستريز، فعند استخدامه مع أملاح الساكساميثونيوم، قد يطول الحصار العصبي العضلي؛ وعند استخدامه مع مرخيات العضلات غير المستقطبة، قد يتطور تأثير مضاد للحصار العصبي العضلي.

يؤدي الاستخدام مع العلاج الإشعاعي ومثبطات نخاع العظم إلى زيادة التأثير السام على نخاع العظم (قلة الصفيحات الدموية، قلة الكريات البيض).

يؤدي الجمع بين الدواء مع GCS (على سبيل المثال، ديكساميثازون) إلى زيادة احتمالية ارتفاع سكر الدم (خاصة لدى مرضى السكري أو الأشخاص الذين يعانون من انخفاض تحمل الجلوكوز) وقلة الخلايا الليمفاوية.

يؤدي تناول مُدِّرات البول إلى زيادة الجفاف نتيجةً للقيء والإسهال. كما أن استخدام المُليِّنات مع إيرينوتيكان قد يزيد من شدة الإسهال وتكرار حدوثه.

يؤدي الاستخدام المشترك مع بروكلوربيرازين إلى زيادة خطر ظهور أعراض الأكاثيسيا.

يؤدي الجمع بين الدواء مع المواد العشبية التي تحتوي على Hypericum perforatum، وكذلك مع مضادات الاختلاج التي تحفز أنزيم CYP3A (مثل الفينوباربيتال، أو الكاربامازيبين، أو الفينيتوين)، إلى انخفاض مستوى المنتج النشط SN-38 في البلازما.

يشارك الدواء ومستقلبه النشط SN-38 في العمليات الأيضية بمساعدة الإنزيم المتماثل CYP3A4 وUDP-GT1A1. قد يؤدي استخدام أدوية تحتوي على مواد تُبطئ عمل الإنزيم المتماثل CYP3A4 أو UDP-GT1A1 إلى زيادة التعرض الكلي للمادة الفعالة وناتج التحلل SN-38. يجب مراعاة هذه النقطة عند استخدام توليفة من هذه الأدوية.

قد يؤدي الإعطاء المتزامن مع أتازانافير وكيتوكونازول، وكذلك مع الأدوية التي تمنع إنزيمات CYP3A وUGT1A1، إلى زيادة مستوى منتج تحلل SN-38 في البلازما.

لا يجوز خلط الدواء مع أدوية أخرى في نفس الزجاجة.

قد يُسبب استخدام لقاح مُضعَّف أو حيّ لدى الأشخاص الذين يتلقون علاجًا بأدوية مضادة للسرطان (بما في ذلك إيرينوتيكان) عدوى شديدة أو مميتة. يجب تجنُّب اللقاحات الحية لدى الأشخاص الذين يتناولون إيرينوتيكان. يُمكن إعطاء اللقاحات المُعطَّلة أو المميتة، ولكن قد تُضعِف الاستجابة لها.

قد يؤدي الجمع بين الدواء مع بيفاسيزوماب إلى زيادة متبادلة في التأثيرات السامة.

شروط التخزين

يُحفظ إيرينوتيكان في درجة حرارة لا تزيد عن ٢٥ درجة مئوية. عند درجة حرارة تتراوح بين ١٥ و٢٥ درجة مئوية، يُمكن تخزين الدواء لمدة لا تزيد عن ٢٤ ساعة، وفي حالة التخفيف باستخدام ٥٪ دكستروز، عند درجة حرارة تتراوح بين ٢ و٨ درجات مئوية، يُمكن تخزينه لمدة ٤٨ ساعة.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام إيرينوتيكان لمدة 24 شهرًا من تاريخ بيع المادة العلاجية.