متلازمة خلل التنظيم المناعي، اعتلالات الغدد الصماء المتعددة، اعتلالات الأمعاء (IPEX)

خلل التنظيم المناعي، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء (المرتبط بالكروموسوم X - IPEX) هو اضطراب نادر وخطير. وُصف لأول مرة منذ أكثر من عشرين عامًا في عائلة كبيرة، حيث تم تحديد الوراثة المرتبطة بالجنس.

التسبب في متلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء

لقد ثبت أن مرض IPEX يتطور نتيجة لخلل في تنظيم وظائف خلايا CD4+، وذلك من خلال زيادة نشاط الخلايا التائية وفرط إنتاج السيتوكينات. نموذج IPEX هو فئران "Scurfy" (sf). يرتبط هذا المرض لدى هذه الفئران بالكروموسوم X، ويتميز بآفات جلدية، وتأخر في النمو، وفقر دم تدريجي، وقلة الصفيحات الدموية، وزيادة عدد الكريات البيضاء، وتضخم الغدد اللمفاوية، وقصور الغدد التناسلية، والالتهابات، والإسهال، والنزيف المعوي، والهزال، والموت المبكر. كشفت الدراسات المناعية عن زيادة نشاط خلايا CD4+، وفرط إنتاج السيتوكينات (IL-2، IL-4، IL-5، IL-6، IL-10، INF-Y، وTNF-a). في عام 2001، تم اكتشاف طفرة في جين f0xp3 لدى الفئران. يشفر هذا الجين بروتين scurfin، الذي يشارك في تنظيم نسخ الجينات.

يرتبط جين f0xp3 المسؤول عن تطور IPEX بالجين Xp11.23-Xq13.3 بالقرب من جين WASP. ويُعبَّر عنه تحديدًا بواسطة الخلايا التائية التنظيمية CD4+CD25+. وقد حُدِّدت طفرات في هذا الجين لدى مرضى IPEX.

عادةً، تخضع الخلايا التائية والبائية ذاتية التفاعل لعملية إزالة سريعة أثناء النضج. إلى جانب الآليات السلبية للتحمل الذاتي، تشارك الخلايا التائية التنظيمية CD4+ (الخلايا التائية) في هذه العملية، محافظةً على التحمل الذاتي المحيطي عن طريق تثبيط تنشيط وتوسع الخلايا التائية ذاتية التفاعل. تُعبّر معظم الخلايا التائية CD4+ عن CD25 بشكل طبيعي.

يُعبَّر عن جين F0xp3، المُشفِّر لبروتين scurfin، الذي يُثبِّط النسخ، بشكلٍ خاصٍّ في الخلايا التائية CD25+ CD4+ في الغدة الزعترية والأطراف. تُعَدُّ الخلايا التائية CD25+ CD4+ مجموعةً من الخلايا الليمفاوية الناضجة وظيفيًّا، والتي تتعرف على مجموعةٍ واسعةٍ من المستضدات "الذاتية" و"الغريبة". يؤدي غياب الخلايا التائية في الغدة الزعترية إلى ظهور أمراض المناعة الذاتية. وقد ثَبُتَ أنَّ الخلايا التائية CD25+ CD4+ في الدم المحيطي تُعبِّر عن f0xp3، وهي قادرةٌ على تثبيط تنشيط وتوسع الخلايا التائية الأخرى. يُحفِّز تنشيط الخلايا التائية CD25-CD4+ من خلال تحفيز مستقبل الخلايا التائية (TCR) التعبير عن f0xp3، وللخلايا التائية f0xp3+ CD25-CD4+ نفس النشاط التثبيطي للخلايا التائية CD25+ CD4+.يمكن أن تصبح خلايا CD25-Tr خلايا CD25+ عند تحفيز المستضد.

أعراض متلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء

الأعراض الرئيسية لمتلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء هي: اعتلال الغدد الصماء، واعتلال الأمعاء السلبي للداء البطني، والأكزيما، وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي. عادةً ما تظهر المظاهر السريرية في الفترة المحيطة بالولادة أو الأشهر الأولى من الحياة. وقد وُصفت حالات معزولة من "الظهور المتأخر" لمتلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X (بعد السنة الأولى من الحياة، وحتى لدى البالغين).

عادةً ما تكون الأعراض الأولى لمتلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء هي داء السكري من النوع الأول واعتلال الأمعاء، والذي يتمثل في الإسهال الإفرازي أو الانسداد المعوي. لدى مرضى السكري، ورغم استخدامهم الأنسولين، يصعب تحقيق حالة من سوية سكر الدم. سبب داء السكري في متلازمة IPEX هو تدمير خلايا الجزر بسبب الالتهاب، وليس عدم تكوّنها، كما كان يُعتقد سابقًا. يحدث الإسهال أحيانًا قبل بدء الرضاعة، ويزداد مع الرضاعة، مما يؤدي غالبًا إلى استحالة التغذية المعوية. يُعدّ استخدام نظام غذائي غني بالجليادين غير فعال في معظم الحالات. وغالبًا ما يصاحب الإسهال نزيف معوي.

تظهر الأعراض السريرية الأخرى لمتلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء بشكل رئيسي لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن ثلاث سنوات. وكما ذُكر سابقًا، تشمل هذه الأعراض الإكزيما (التهاب الجلد التقشري أو التأتبي)، وقلة الصفيحات الدموية، وفقر الدم الانحلالي إيجابي كومبس، وقلة العدلات المناعية الذاتية، وتضخم العقد اللمفاوية، وقصور الغدة الدرقية. أما لدى المرضى غير المصابين بداء السكري، فغالبًا ما تظهر أعراض التهاب المفاصل المتعدد، والربو، والتهاب القولون التقرحي، واعتلال كبيبات الكلى الغشائي، والتهاب الكلية الخلالي، والساركويد، واعتلال الأعصاب المحيطي.

لا تُعدّ المظاهر المعدية (مثل تعفن الدم، بما في ذلك تعفن الدم المرتبط بالقسطرة، والتهاب الصفاق، والالتهاب الرئوي، والتهاب المفاصل الإنتاني) من مضاعفات العلاج المثبط للمناعة دائمًا. المسببات الرئيسية للعدوى هي المكورات المعوية والمكورات العنقودية الذهبية. قد يكون اختلال المناعة و/أو قلة العدلات من أسباب زيادة قابلية الإصابة بالعدوى. كما يُسهم وجود اعتلال معوي وآفات جلدية في حدوث العدوى.

قد يبدأ فشل النمو قبل الولادة، ويُعدّ الهزال سمةً شائعةً لمتلازمة IPEX. يتطور OCA نتيجةً لعدة أسباب: اعتلال الأمعاء، وداء السكري غير المُسيطر عليه، وزيادة إفراز السيتوكينات.

الأسباب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى المرضى هي النزيف، وتسمم الدم، والإسهال غير المُسيطر عليه، ومضاعفات داء السكري. غالبًا ما ترتبط النتائج المميتة بالتطعيم، والعدوى الفيروسية، وغيرها من التأثيرات الخارجية المُحفِّزة للمناعة.

النتائج المخبرية لمتلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء

نسبة CD4+/CD8+ لمجموعات الخلايا اللمفاوية التائية في الدم المحيطي طبيعية لدى معظم المرضى. يزداد عدد الخلايا التائية HLA-DR+ وCD 25+. الاستجابة التكاثرية للخلايا اللمفاوية لمولدات الصفائح الدموية منخفضة قليلاً أو طبيعية. يؤدي تحفيز الخلايا اللمفاوية بمولدات الصفائح الدموية في المختبر إلى زيادة التعبير عن IL-2 وIL-4 وIL-5 وIL-10 وIL-13 وانخفاض التعبير عن INF-y. في معظم المرضى، تكون تركيزات الغلوبولين المناعي IgA وIgG وIgM في المصل طبيعية، فقط في حالات معزولة تم الكشف عن نقص غاما غلوبولين الدم، وانخفاض إنتاج أجسام مضادة محددة بعد التطعيم، وانخفاض النشاط التكاثري للخلايا التائية. يزداد تركيز IgE. غالبًا ما يتم الكشف عن كثرة الحمضات. توجد أجسام مضادة ذاتية لدى معظم المرضى. هذه هي الأجسام المضادة لخلايا جزر البنكرياس، والأنسولين، وحمض الجلوتاميك ديكاربوكسيلاز (GAD)، والعضلات الملساء، وكريات الدم الحمراء، والظهارة المعوية، والغليادين، ومستضدات الكلى، وهرمونات الغدة الدرقية، والخلايا الكيراتينية.

يكشف الفحص النسيجي عن ضمور في الغشاء المخاطي المعوي، وتسلل خلايا التهابية إلى الصفيحة المخصوصة والطبقة تحت المخاطية. يُلاحظ تسلل التهابي في العديد من الأعضاء. في البنكرياس، بؤر التهابية وانخفاض في عدد خلايا الجزر أو غيابها؛ في الكبد، ركود صفراوي وتنكس دهني؛ في الجلد، تسلل خلايا مناعية وتغيرات مميزة لخلل التنسج الصدفي؛ في الكلى ، التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، عدم تنسج أنبوبي بؤري، اعتلال كبيبات غشائي، ورواسب مناعية حبيبية في الأغشية القاعدية للكبيبات والأنابيب.

علاج متلازمة خلل التنظيم المناعي المرتبط بالكروموسوم X، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء

يُظهر العلاج المُثبِّط للمناعة المزمن، بما في ذلك السيكلوسبورين أ، والتاكروليموس، والكورتيكوستيرويدات، والإنفليكسيماب، والريتوكسيماب، تأثيرًا إيجابيًا لدى بعض المرضى. ويُحدَّد استخدام التاكروليموس على المدى الطويل بسبب سُمّيته. وفي معظم الحالات، ورغم العلاج، يستمر المرض في التفاقم بثبات.

لقد تم إجراء عملية زرع الخلايا الجذعية لعدد قليل من المرضى، والنتائج المتاحة لا تسمح لنا بالحكم على مدى فعاليتها في متلازمة IPEX.