داء العدلات الخلقي

يُعرَّف نقص العدلات بأنه انخفاض في عدد العدلات المنتشرة في الدم المحيطي إلى أقل من 1500/ميكرولتر (في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين أسبوعين وسنة، يكون الحد الأدنى للمستوى الطبيعي 1000/ميكرولتر). يُعتبر انخفاض العدلات إلى أقل من 1000/ميكرولتر نقصًا خفيفًا في العدلات، بينما يُعتبر انخفاضها إلى 500-1000/ميكرولتر متوسطًا، بينما يُعتبر انخفاضها إلى أقل من 500 نقصًا حادًا في العدلات (ندرة المحببات).

يتم التمييز بين نقص العدلات الخلقي والمكتسب.

تشمل الأشكال الرئيسية لقلة العدلات الخلقية مرضين نادرين مرتبطين بخلل أساسي في إنتاج العدلات: قلة العدلات الخلقية الشديدة (SCN) وقلة العدلات الدورية (CN). تشير نتائج الدراسات الجينية الجزيئية التي أُجريت على مدى العقد الماضي إلى خلل وراثي مشترك يكمن وراء كلا المرضين.

نقص العدلات الخلقي الشديد

علم الأمراض

نقص العدلات الخلقي الشديد هو متلازمة وراثية غير متجانسة ذات نمط وراثي جسمي سائد. يُصاب به كلا الجنسين بتواتر متساوٍ. العيب الوراثي الأكثر شيوعًا لدى مرضى SCN هو طفرة في جين ELA2 (الموجود على الكروموسوم 19 ص13.3)، والذي يُشفر إيلاستاز العدلات ELA-2. تُكتشف الطفرات في هذا الجين أيضًا في نقص العدلات الدوري. في SCN، تحدث الطفرات على طول جين BLA2. كشف الفحص الجزيئي لجين ELA2 لدى المرضى عن حوالي 30 طفرة مختلفة. إيلاستاز العدلات، وهو بروتياز زيرين، موجود في الحبيبات الأولية للعدلات، ويتم تصنيعه في مرحلة السلائف النقوية. لا يزال الدور الدقيق لهذا الإنزيم غير واضح، ولكن يقترح أن الخلايا النخاعية التي تحتوي على إيلاستاز العدلات الطافرة تخضع لعملية موت الخلايا المبرمج المتسارع في نخاع العظم.

بالإضافة إلى ذلك، في حالات نادرة من SCN، يتم الكشف عن طفرات في جينات GFII (عامل تنشيط إيلاستاز العدلات) و6-CSFR التي تُشفر مستقبل G-CSF. متلازمة كوستمان

متلازمة كوستمان هي أحد أشكال SCN التي يتم توريثها بطريقة جسمية متنحية.

في عام ١٩٥٦، كان ر. كوستمان من أوائل من وصفوا حالةً من نقص المحببات الخلقي لدى ستة أطفال من زواج الأقارب، في عائلة سويدية تحمل وراثةً جسميةً متنحيةً لهذا المرض. في جميع المرضى، ارتبط نقص العدلات بتوقف تكون النخاع في مرحلة السلائف النقوية. في عام ١٩٧٥، نُشر وصفٌ لعشر حالات أخرى في السويد. حتى الآن، لا يُعرف سوى حالة واحدة ناجية تُمثل "عائلة كوستمان"، والتي وُلد منها خمسة أطفال آخرين بعد عام ١٩٧٥.

قلة العدلات المرتبطة بالكروموسوم X (XLN)

وُصفت عدة حالات من قلة العدلات المرتبطة بالكروموسوم X في الأدبيات الطبية. كان لدى اثنين من هؤلاء المرضى طفرة في جين WASP، وهو جين يتأثر لدى مرضى متلازمة ويسكوت-ألدريتش. ومن المثير للاهتمام، أنه على الرغم من وجود طفرات في الجين نفسه، فإن مرضى XLN لا يعانون من قلة الصفيحات أو أي سمات أخرى لمتلازمة ويسكوت-ألدريتش. ويُفترض أن الطفرة في XLIM تؤدي إلى تنشيط دائم لبروتين WASP. ومع ذلك، فإن مسببات قلة العدلات نفسها غير معروفة.

أعراض نقص العدلات المرتبط بالكروموسوم X

تظهر أولى علامات قلة العدلات الخلقية الشديدة في الأشهر الأولى من الحياة. في الفترة الوليدية، قد تُلاحظ نوبات من الحمى غير المبررة، وبؤر موضعية للعدوى البكتيرية في الجلد والأنسجة تحت الجلد، وتأخر التئام جرح السرة، والتهاب السرة القيحي. كما يُلاحظ التهاب الغدد اللمفاوية وتضخم الكبد والطحال. ومن المظاهر النموذجية للمرض التهاب الفم التقرحي الحاد المتكرر والتهاب اللثة. يعاني المرضى من التهاب الأذن القيحي، والتهابات الجهاز التنفسي الحادة، والالتهاب الرئوي المتكرر، وخراجات الرئة، والتهابات المسالك البولية، والتهابات الجهاز الهضمي. وفي حال عدم تلقي العلاج المناسب، تتطور عمليات إنتانية حادة، وتسمم الدم، وخراجات الكبد، والتهاب الصفاق. تشمل مسببات الأمراض النموذجية سلالات مختلفة من المكورات العنقودية، والزائفة الزنجارية، والإشريكية القولونية، والمطثيات. بالإضافة إلى المظاهر المعدية، من المحتمل حدوث تأخر في النمو والتطور البدني.

تُظهر فحوصات الدم من الأشهر الأولى من الحياة نقصًا حادًا في العدلات، وفي معظم الحالات لا يتجاوز عدد العدلات 200/مل، حتى في حالة العدوى الشديدة. عادةً ما يُلاحظ كثرة الوحيدات، وزيادة عدد الصفائح الدموية، وفقر دم خفيف. غالبًا ما يكون إجمالي عدد كريات الدم البيضاء طبيعيًا بسبب كثرة الوحيدات. يُظهر مخطط البروتين فرط غاما غلوبولين الدم، ومستوى المتمم طبيعيًا في معظم الحالات. لا يتم الكشف عن الأجسام المضادة للعدلات. عند دراسة الوظيفة البلعمية للعدلات، تكون مؤشرات أيض الأكسجين الفائق قريبة من المعدل الطبيعي، ولا تتأثر قدرة الامتصاص والهضم. على عكس المتبرعين الأصحاء، تُعبر العدلات لدى المرضى عن CD64+ (مستقبل FcyR1)، بينما يكون التعبير عن مستقبل CD16+ FcyIII منخفضًا. كما تقل الاستجابة للإنترلوكين 8.

عند فحص نخاع العظم، على خلفية فرط تنسج النخاع، يُكتشف وجود زيادة في عدد الخلايا النخاعية، واضطراب في نضج الخلايا السلفية النخاعية، وكثيرًا ما يُلاحظ وجود فرط في الحمضات. يكشف الفحص الخلوي الوراثي عن نمط نووي طبيعي لخلايا نخاع العظم.

جميع مرضى SCN معرضون لخطر كبير للإصابة بمتلازمة خلل التنسج النقوي وسرطان الدم النقوي الحاد، إلا أن العلاقة بين هذه المضاعفات وعلاج G-CSF لا تزال غير واضحة. ووفقًا للسجل الفرنسي، الذي يشمل أكثر من 350 مريضًا يعانون من قلة العدلات الخلقية الشديدة، يبلغ معدل التحول إلى سرطان الدم النقوي الحاد حوالي 2% سنويًا. في هذه المجموعة من المرضى، لم تُلاحظ أي علاقة بين التحول الخبيث للمرض والعمر أو الجنس أو مدة العلاج أو جرعة G-CSF.

وتشير هذه البيانات إلى ضرورة المراقبة المستمرة للمرضى، بما في ذلك الفحص السريري المنتظم، ومراقبة المعايير المخبرية، وتصوير النخاع مرة واحدة في السنة على الأقل.

علاج نقص العدلات المرتبط بالكروموسوم X

أظهرت نتائج التجارب السريرية باستخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات والأندروجينات ومستحضرات الليثيوم والغلوبولين المناعي الوريدي عدم فعاليتها. وقد أدت مستحضرات عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)، المستخدمة منذ أواخر الثمانينيات، إلى تحسين مسار المرض بشكل ملحوظ لدى معظم المرضى. تتراوح الجرعة اليومية الأولية عادةً بين 3 و5 ميكروغرام/كغ، ثم يتم اختيار جرعة فعالة وتكرار إعطاء الدواء. في بعض الحالات، يلزم زيادة الجرعة بشكل كبير لتصل إلى 100 ميكروغرام/كغ يوميًا أو أكثر. تُظهر الملاحظات طويلة المدى للمرضى الذين يتلقون علاج G-CSF أنهم لا يعانون من انخفاض في فعالية العلاج المرتبط بتكوين الأجسام المضادة أو استنزاف نخاع العظم. من بين الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا متلازمة تشبه أعراض الإنفلونزا، حيث يُصاب حوالي 5% من المرضى بنقص خفيف أو متوسط في الصفائح الدموية. ومع ذلك، في بعض الحالات، يكون علاج G-CSF غير فعال. تُعدّ هذه الحالات مؤشرًا على زراعة نخاع العظم والخلايا الجذعية المحيطية.

إن أحد المكونات المهمة لعلاج المريض هو العلاج المناسب بالمضادات الحيوية، والذي يتم وصفه، من بين أمور أخرى، بشكل وقائي.

تنبؤ بالمناخ

يعتبر مسار المرض خطيرًا؛ فبدون العلاج المناسب، يموت معظم المرضى في سن مبكرة، ويصل معدل الوفيات إلى 70%.

نقص العدلات الدوري

نقص العدلات الدوري مرض نادر أيضًا، ويتميز بانخفاض ملحوظ (أقل من 200/مل) في عدد العدلات في الدم المحيطي، ويحدث كل ثلاثة أسابيع تقريبًا. وتتراوح نسبة الإصابة بين السكان بين حالة وحالتين لكل مليون نسمة. ويصاب به كلا الجنسين بمعدل متساوٍ.

مسببات نقص العدلات الدوري

يحدث هذا المرض بشكل متقطع أو له نمط وراثي جسمي سائد. وكما ذُكر سابقًا، فهو يعتمد على طفرة في جين ELA2. في الحالات المتفرقة من قلة العدلات الدورية، عادةً ما تتركز الطفرات في الإنترون الرابع من الجين. يُعدّ تسارع موت الخلايا المبرمج لسلائف العدلات، والذي يكون أكثر وضوحًا في SCN، سمةً شائعة لهذه الأمراض.

لا تزال جوانب عديدة من الفيزيولوجيا المرضية لهذه الأمراض غير واضحة، ولا سيما عدم وجود تفسير دقيق لدورية قلة العدلات. من الممكن ملاحظة الدورية في حالات التسارع المعتدل لموت الخلايا المبرمج، حيث لا يوجد فقدان كبير لأعداد كبيرة من السلائف، كما هو الحال في SCN. وبالتالي، قد تعتمد الأنماط الظاهرية المختلفة للأمراض على طفرات محددة تحدد معدل موت الخلايا المبرمج للسلائف النخاعية.

ليس من الواضح تمامًا سبب حدوث التحول إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) فقط في حالات نقص العدلات الخلقي الشديد. ربما، استجابةً للفقدان الكبير للخلايا النقوية في نخاع العظم لدى مرضى SCN، يحدث إطلاق أكثر كثافة للخلايا الجذعية، وهي أكثر عرضة للتحول إلى ابيضاض الدم.

أعراض نقص العدلات الدوري

بالمقارنة مع قلة العدلات الخلقية الشديدة، فإن قلة العدلات الدورية لها مسار أكثر ملاءمة. تظهر العلامات الأولى للمرض في السنة الأولى من العمر. تتميز الصورة السريرية بالعدوى البكتيرية المتكررة من مواقع مختلفة مع دورية معينة. تتراوح الدورية من 14 إلى 36 يومًا، وفي 70٪ من المرضى - 21 يومًا. تستمر نوبات قلة العدلات عادةً من 3 إلى 10 أيام، وبعدها يعود عدد العدلات إلى القيم الطبيعية أو دون الطبيعية. أثناء قلة العدلات، يزداد عدد الخلايا الوحيدة. تحدث الآفات المعدية والالتهابية في الجلد والأنسجة العميقة والتهاب العقد اللمفاوية والتهاب جارة المستقيم لدى المرضى المصابين بالحمى الحموية. تتطور الآفات التقرحية الشديدة في دواعم الأسنان والتهاب الفم القلاعي والتهاب اللسان والتهاب اللثة. تتأثر أيضًا أجزاء مختلفة من الجهاز التنفسي، ويتكرر التهاب الأذن. ومن بين الأسباب المهمة من الناحية السببية: البكتيريا القيحية، ومسببات الأمراض الانتهازية، والفطريات، وأخطر ما يهدد الحياة هو بكتيريا الدم اللاهوائية التي تسببها Clostridium spp.، وهي سبب التهاب الأمعاء الغليظة المدمر والتهاب الصفاق.

علاج نقص العدلات الدوري

تستجيب معظم حالات نقص العدلات الدوري لعلاج G-CSF، بجرعة 2-3 ميكروغرام/كغ يوميًا، أو يوميًا أو كل يومين (لدى بعض المرضى مرتين أسبوعيًا). لا يؤثر إعطاء G-CSF على دورية المرض، ولكنه قد يقلل من مدة نوبات التحييد وشدة نقص العدلات.

وعلى عكس المرضى الذين يعانون من نقص العدلات الخلقي الشديد، لم يتم ملاحظة تحول المرض إلى سرطان الدم النخاعي الحاد.

بالإضافة إلى الأشكال الموصوفة من نقص العدلات الخلقي الشديد، هناك عدد كبير من المتلازمات الخلقية، أحد مظاهرها هو نقص العدلات.

متلازمات خلقية مختارة مرتبطة بقلة العدلات

متلازمة	نوع الميراث	جين	الصورة السريرية
متلازمة جيلر IgM (HIGM1)	المدرسة الثانوية	Gр39	نقص المناعة المشترك، نقص العدلات بدرجات متفاوتة من الشدة (الأشكال الدورية معروفة)
نشأة الحمض النووي الشبكي		مجهول	نقص المناعة المشترك، قلة العدلات، فقر الدم
متلازمة WHIM	الواقع المعزز	CXCR4	نقص غاماغلوبوبين الدم، قلة العدلات، الثآليل، العدوى البكتيرية المتكررة
متلازمة تشيدياك هيجاشي	الواقع المعزز	ليست	نقص العدلات، المهق، الحبيبات السيتوبلازمية العملاقة، التسلل اللمفاوي، كثرة الصفيحات، خلل وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية
متلازمة شواخمان-داموند (شواخمان - الماس)	الواقع المعزز		نقص العدلات، فقر الدم اللاتنسجي، تشوهات الهيكل العظمي، تأخر النمو، قصور البنكرياس
متلازمة بارث	المدرسة الثانوية	تاز	نقص العدلات، غالبًا دوري، اعتلال عضلة القلب، حمض الأمونيا في البول
متلازمة كوهين واضطرابات الشخصية	الواقع المعزز	COH1	نقص العدلات، التخلف العقلي،

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]