الأدوية التي تزيد من طاقة الخلايا الكامنة

بشكل مبسط، يمكن وصف حالة الطاقة في الخلايا (الأنسجة) بأنها نسبة الكتل النشطة في نظام ATP - ATP/ADP. في جوهرها، تعكس هذه الحالة التوازن الحالي بين استهلاك الطاقة للحفاظ على حيوية الخلية ووظائفها، وإنتاج ATP أثناء الفسفرة التأكسدية (التحلل السكري). تلعب هذه الأخيرة، بالطبع، دورًا حاسمًا، وتعتمد كليًا على الحفاظ على البنية الوظيفية الطبيعية للميتوكوندريا (النفاذية الأيونية للأغشية الخارجية والداخلية، وشحنتها، وانتظام ترتيب وعمل إنزيمات السلسلة التنفسية، وفسفرة ADP، إلخ)، وتزويد الميتوكوندريا بالأكسجين بكمية تتجاوز حد الاستخدام، وتزويد ركائز الأكسدة، وعدد من الأسباب الأخرى التي تناولها علماء الكيمياء الحيوية بتفصيل كبير. إن اضطرابات آلية إنتاج الطاقة في "خلية الصدمة" غامضة، وكذلك الأسباب التي تُسببها. مما لا شك فيه أن نقص الأكسجين يلعب دورًا رئيسيًا، وهو حالة معقدة بطبيعتها، وينتج عن اضطرابات في التنفس الخارجي، والدورة الدموية الرئوية، ووظيفة نقل الأكسجين في الدم، واضطرابات في الدورة الدموية الجهازية والإقليمية والدورة الدموية الدقيقة، وتسمم الدم الداخلي. لذلك، تظل مكافحة نقص الأكسجين على مختلف مستويات استعادة تدفق الأكسجين، باستخدام العلاج بالتسريب الوريدي، ومختلف العوامل القلبية الوعائية ومضادات التخثر، هي الوسيلة الرئيسية للوقاية منه وعلاجه. وقد نوقش سابقًا ثاني أهم سبب لاضطرابات الطاقة الحيوية، والذي يعود في معظمه إلى نقص الأكسجين، وهو تلف هياكل الأغشية، وخاصة الميتوكوندريا.

يُشكّل اختلال توازن الطاقة في الخلية وتلف أغشيتها مشكلةً تُواجه علماء الصيدلة في تطوير وسائل لحماية الخلية أثناء الصدمة وتطبيع استقلاب الطاقة لديها. ويُعدّ "الإنعاش على المستوى الخلوي" في حالات الصدمة والرضوض إحدى طرق حلّ مشكلة الوقاية من الحالات غير القابلة للشفاء. ويرتبط تطوير هذا التوجه بتطبيق أفكار وآمال جديدة لإيجاد حلٍّ مُرضٍ لمشكلة الحماية الدوائية للجسم أثناء الصدمة والرضوض. ويُمكن أن يُصبح تطوير مضادات نقص الأكسجين، وهي أدوية قادرة على تقليل أو القضاء على آثار نقص الأكسجين، أحد هذه الأساليب الواعدة، وأن يلعب دورًا رئيسيًا في "إنعاش الخلية" الأيضي في حالات الصدمة.

يمكن تحسين حالة الطاقة في الخلية إما بتقليل استهلاك ATP في وظائف محددة (مثل جرعات عالية من الباربيتورات في حالات نقص تروية الدماغ، أو مثبطات بيتا الأدرينالية، أو مضادات الكالسيوم في حالات نقص تروية عضلة القلب)، أو بتحسين استخدام الميتوكوندريا والخلية لنقص الأكسجين وزيادة إنتاج ATP أثناء تحلل الجلوكوز، وأخيرًا بتجديد مخزون ATP داخل الخلايا بمركبات عالية الطاقة تُدخل من الخارج. يمكن تقسيم الأدوية التي تزيد من طاقة الخلية بشكل أو بآخر إلى أربع مجموعات فيما يتعلق بالوقاية من الصدمة وعلاجها:

1. مضادات نقص الأكسجين من مجموعة الجوتيمين (تتحد من خلال خصائص وقائية مشتركة، وآليات عمل ثابتة أو مفترضة)؛
2. المركبات الخارجية عالية الطاقة؛
3. ركائز الأكسدة والإنزيمات والإنزيمات المساعدة للسلسلة التنفسية؛
4. أدوية من مجموعات دوائية أخرى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

ركائز الأكسدة والإنزيمات والإنزيمات المساعدة في السلسلة التنفسية

يصاحب الإطلاق الكثيف للكاتيكولامينات في حالات الصدمة انخفاض في تحمل الجلوكوز، والذي لا ينتج فقط عن تحلل الجليكوجين، بل أيضًا، وخاصةً في المرحلة الأولى من الصدمة، عن انخفاض مستويات الأنسولين نتيجةً لتحفيز مستقبلات ألفا في خلايا البنكرياس البائية. لذلك، ينبغي أن يُحسّن التنظيم الدوائي لعملية الأيض الخلوي في حالات الصدمة ونقص التروية من توصيل الجلوكوز إلى الخلية ومشاركته في عملية الأيض للطاقة. ومن الأمثلة على هذا النهج العلاجي التأثير المُستهدف لـ"محلول إعادة الاستقطاب" (جلوكوز + أنسولين + بوتاسيوم) على أيض عضلة القلب، حيث يُحوّل أيضها من أكسدة الأحماض الدهنية إلى جلوكوز أكثر فعالية من حيث الطاقة. ويُستخدم هذا المزيج بنجاح لعلاج الصدمة في حالات احتشاء عضلة القلب وفي حالات فشل القلب والأوعية الدموية لأسباب أخرى. يُحفّز استخدام "محلول إعادة الاستقطاب" في حالات احتشاء عضلة القلب امتصاص الجلوكوز من القلب، ويُثبّط أكسدة الأحماض الدهنية غير المشبعة (NEFA)، ويُعزّز تغلغل البوتاسيوم في خلايا عضلة القلب، ويُحفّز الفسفرة التأكسدية وتخليق ATP. يُحدث الغوتيمين تأثيرًا مُشابهًا في وجود الأنسولين، ولكن ليس في وجود الجلوكوز.

في الظروف اللاهوائية، بالإضافة إلى تحلل الجلوكوز، يُمكن تخليق ATP عن طريق عكس التفاعلات في الجزء ثنائي الكربوكسيل من دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل لتكوين السكسينات كمنتج نهائي. في هذه الحالة، أثناء اختزال الفومارات إلى السكسينات، بالإضافة إلى ATP، يتكون NAD مؤكسد، إلا أن الحماض وتراكم السكسينات ونقص الهكسوزات تُحد من هذا التفاعل. أثبتت محاولات استخدام الهكسوزات الفسفورية من نوع إستر كوري (جلوكوز-1-فوسفات، فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات) في العيادات الطبية أنها قليلة النجاح العملي.

أحد أسباب نقص الركيزة في حالات الصدمة هو حدوث نوع من العوائق في طريق دخول البيروفات إلى دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل. لذلك، يمكن زيادة الطاقة الكامنة للخلية باستخدام ركائز دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل، وخاصةً السكسينات والفومارات. وقد أثبت إم. إن. كوندراشوفا وآخرون (1973) نظريًا استخدام السكسينات في أشكال مختلفة من نقص الأكسجين. خلال نقص الأكسجين، تستخدم الخلية بشكل رئيسي حمض السكسينيك، لأن أكسدته لا ترتبط بـ NAD+. وهذه هي الميزة الأكيدة للسكسينات مقارنةً بالركائز المعتمدة على NAD+ (مثل ألفا-كيتوغلوتارات). يُعد تفاعل أكسدة السكسينات في الخلية مع الفومارات بمثابة "مدخل جانبي" إلى السلسلة التنفسية، ولا يعتمد على منافسة ركائز أخرى لـ NAD+. يُمكن أيضًا تكوين السكسينات في دورة روبرتسون، ومن نواتجها الأيضية الوسيطة: GABA وGHB وشبه ألدهيد السكسينيك. يرتبط التأثير المضاد لنقص الأكسجين لأوكسي بيوتيرات الصوديوم بتحفيز تكوين السكسينات. يسمح إدراج السكسينات والفومارات في تركيبات محاليل استبدال البلازما المضادة للصدمات بزيادة ملحوظة في تأثيراتها الديناميكية الدموية وتأثيرها العلاجي في حالات الصدمة النزفية والحروق.

يُملي اضطراب نقل الإلكترونات على طول السلسلة التنفسية في حالات الصدمة ضرورةً مُلِحّةً لاستخدام عوامل تُؤثر انتقائيًا على عمليات الأكسدة والاختزال في الخلية. ويُفترض أن استخدام مضادات نقص الأكسجين ذات خصائص مُستقبلة للإلكترونات، مثل السيتوكروم سي، الناقل الطبيعي للإلكترونات، أو الناقلات الاصطناعية، سيُمكّن إلى حدٍّ ما من تعويض نقص المُستقبل النهائي للإلكترونات - الأكسجين - واستعادة الفسفرة التأكسدية جزئيًا. في هذه الحالة، تُستهدف أهدافٌ مُحددة: "إزالة" الإلكترونات من الروابط الوسيطة للسلسلة التنفسية، وأكسدة نيوكليوتيدات البيريدين في السيتوزول؛ ومنع تراكم تركيزات عالية من اللاكتات، وتثبيط تحلل الجلوكوز، وتهيئة الظروف لتفاعلات إضافية، بالإضافة إلى تحلل الجلوكوز، لفسفرة الركيزة التي تُغذي ATP.

يجب أن تفي المستحضرات القادرة على تشكيل أنظمة الأكسدة والاختزال الاصطناعية بالمتطلبات التالية:

1. لديها إمكانات الأكسدة والاختزال المثالية؛
2. لديها إمكانية الوصول التكويني للتفاعل مع الإنزيمات التنفسية؛
3. لديها القدرة على إجراء نقل إلكتروني واحد وإلكترونين.

توجد مثل هذه الخصائص في بعض أورثوبنزوكوينونات و1،4-نفثوكوينونات.

وهكذا، فإن أنيلو-ميثيل-أورثو-بنزوكوينون، وهو أحد ممثلي أورثو-بنزوكوينون، قادر على التفاعل مع كل من قاعدة نيوكليوتيدات البيريدين في الميتوكوندريا، ومع NAD وNADH الخارجيين. وقد ثبت أن هذا الدواء قادر على نقل الإلكترونات من الإنزيم المساعد Q أو اختزال الميثادون، ليس فقط إلى السيتوكروم C، بل أيضًا مباشرةً إلى الأكسجين. إن قدرة البنزوكوينون على أكسدة NADH المتكونة أثناء الجليكوليبيد خارج الميتوكوندريا، تمنع تراكم تركيزات عالية من اللاكتات وتثبيط تحلله. ومن الخصائص الإيجابية لحاملات الإلكترونات الاصطناعية قدرتها على تثبيط إنتاج اللاكتات، وهو أمر أكثر وضوحًا من أدوية مجموعة الجوتيميين، وزيادة درجة حموضة الخلية. إلى جانب ذلك، فإن مشتقات أورثوبنزوكوينونات قادرة على تنفيذ اتصالات وظيفية بين مجمعات السلسلة التنفسية، بما في ذلك نقاط الاقتران، أثناء أداء "وظائف النقل"، على غرار يوبيكوينون.

يوبيكوينون، أو الإنزيم المساعد Q، هو كينون قابل للذوبان في الدهون، مرتبط هيكليًا بالغشاء الداخلي للميتوكوندريا، ويؤدي وظيفة تجميع في الخلية، إذ يجمع مكافئات مخفضة ليس فقط من نازعة هيدروجين NADH، بل أيضًا من عدد من نازعات هيدروجين أخرى تعتمد على الفلافين. أدى استخدام يوبيكوينون داخلي المنشأ في تجربة على نقص تروية عضلة القلب الحاد إلى تقليل حجم منطقة احتشاء عضلة القلب، وخفض محتوى اللاكتات في الدم، ونشاط كيناز الكرياتين ونازعة هيدروجين اللاكتات في المصل. كما خفف يوبيكوينون من استنفاد احتياطيات CPK وLDH في المنطقة الإقفارية لعضلة القلب، ومحتوى الفوسفوكريتين فيها. ولوحظ تأثير إيجابي ليوبيكوينون في نقص تروية الكبد.

مضادات نقص الأكسجين من مجموعة الجوتيمين

آلية التأثير المضاد لنقص الأكسجين لأدوية هذه المجموعة متعددة الجوانب، ولم تُوضَّح على المستوى الجزيئي. في عدد كبير من الدراسات التجريبية، وعدد أقل من الدراسات السريرية، تُشير الأدلة على الفعالية العالية نسبيًا للأدوية إلى ظواهر. في هذه المجموعة، دُرِسَ التأثير الوقائي للجوتيمين والأمتيزول في حالات الصدمة، ونقص تروية عضلة القلب والدماغ، والكلى والكبد، ونقص الأكسجين داخل الرحم لدى الجنين بشكل أفضل من غيرهما. يُقلِّل الجوتيمين ونظائره من طلب الأنسجة على الأكسجين، وهذا الانخفاض قابل للعكس بسهولة، ويتحقق نتيجةً للاستخدام الاقتصادي للأكسجين، وليس نتيجةً لانخفاض النشاط الوظيفي للأعضاء.

في حالة الصدمة، كما هو معروف، فإن تراكم نواتج تحلل الجلوكوز (اللاكتات بشكل رئيسي) مع نقص ركائز الأكسدة وزيادة في اختزال نيوكليوتيدات البيريدين يحد من شدة تحلل الجلوكوز عن طريق تثبيط نشاط نازعة هيدروجين اللاكتات. في ظل هذه الظروف، من الممكن تحقيق نقل تحلل الجلوكوز إلى مسار الألكات إما عن طريق تعبئة استحداث الجلوكوز أو عن طريق تحويل دورة كريبس إلى أكسدة البيروفات بدلاً من الأحماض الدهنية. يسمح استخدام الجوتيميين ونظائره بتنفيذ النهج الدوائي الأول بشكل أساسي. تزيد أدوية هذه المجموعة من نقل الجلوكوز إلى الخلايا في حالة نقص الأكسجين، وتنشط تحلل الجلوكوز في الدماغ والقلب والكبد والأمعاء الدقيقة. في الوقت نفسه، فإنها تقلل من تراكم اللاكتات في الأعضاء وعمق الحماض الأيضي. في ظل ظروف إمداد الكبد والكلى بالأكسجين بشكل كافٍ، تعمل أدوية مجموعة الجوتيميين على تحفيز تكوين الجلوكوز في الدم، وتمنع تحلل الدهون الناجم عن الكاتيكولامينات والهرمون القشري الكظري.

يُثبّت الغوتيمين ونظائره الأغشية الحيوية، محافظًا على جهدها الكهربائي ومقاومتها التناضحية، ويُقلّل من إطلاق عدد من الإنزيمات من الخلايا (LDH، CPK، ترانسفيرازات، فوسفاتازات، كاتيبسين). ومن أهمّ مظاهر التأثير الوقائي لمضادات نقص الأكسجين لمجموعة الغوتيمين على بنى الأغشية الحفاظ على السلامة البنيوية والنشاط الوظيفي للميتوكوندريا أثناء نقص الأكسجين. يمنع الغوتيمين اختلال وظيفة نقل الكالسيوم في أغشية الميتوكوندريا، مما يُعزّز الحفاظ على الاقتران والفسفرة.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

المركبات الخارجية عالية الطاقة

بُذلت محاولات عديدة لاستخدام إعطاء ATP عن طريق الحقن لتنظيم العمليات الأيضية الخلوية أثناء الصدمة ونقص التروية. لكن توقع مساهمة طاقة كبيرة من ATP الخارجي في طاقة الخلايا أمر غير واقعي، إذ يتحلل بسرعة عند إعطاء الدواء في الطبقة الوعائية. وقد أتاح دمج ATP في الليبوزومات إطالة مفعول الدواء وزيادة فعاليته المضادة لنقص الأكسجين.

كُرِّست دراساتٌ عديدة لاستخدام مُركَّب ATP-M5C12 في حالاتٍ مُختلفة من "أزمة الطاقة" الخلوية الحادة: الصدمة النزفية والحروق الشديدة، وتسمم الدم والتهاب الصفاق، وصدمة السموم الداخلية، وتلف الكبد الإقفاري. وقد ثَبُتَ بشكلٍ مُقنع أنَّ مُركَّب ATP-M5C12 يُعيد توازن الطاقة ووظائف الخلايا إلى طبيعتها في حالات الصدمة ونقص التروية في مُختلف الأعضاء (القلب والكبد والكلى)، مُصحِّحًا الاضطرابات الأيضية ومُحفِّزًا عمليات تخليق ATP الذاتية، ولكن لا توجد معلوماتٌ حول استخدامه السريري. آلية عمل ATP-M5C12 على المستوى الخلوي غير واضحة تمامًا. من المعروف أنَّ السيتوبلازم، الذي يتميز بارتفاع نسبة أيونات Mg2+، يتواجد ATP وADP بشكلٍ رئيسيٍّ على شكل مُركَّبات مع المغنيسيوم - M5-ATP2~ وMgADP~. في العديد من التفاعلات الإنزيمية التي يشارك فيها ATP كمُعطي لمجموعة فوسفات، يكون الشكل النشط لـ ATP هو مُركبه مع المغنيسيوم - M5ATP2~. لذلك، يُمكن افتراض أن مُركب ATP-M5C12 الخارجي قادر على الوصول إلى الخلية.

يُستخدم فوسفوكرياتين (نيوتون)، وهو ممثل آخر للفوسفات عالية الطاقة، بنجاح لأغراض علاجية في حالات نقص تروية عضلة القلب. ويعود التأثير الوقائي للفوسفوكرياتين في حالات نقص تروية عضلة القلب إلى تراكمه داخل عضلة القلب، والحفاظ على تجمع نيوكليوتيدات الأدينين، واستقرار أغشية الخلايا. ويُعتقد أن الضرر الأقل وضوحًا الذي يصيب غشاء الساركوليما في خلايا عضلة القلب، والتحلل المائي الأقل وضوحًا لنيوكليوتيدات الأدينين في عضلة القلب المصابة بنقص تروية بعد إدخال الفوسفوكرياتين، يرتبطان على ما يبدو بتثبيط نشاط 5-نوكليوتيداز والفوسفاتاز. كما يُسبب الفوسفوكرياتين تأثيرات مماثلة في حالات نقص تروية عضلة القلب.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

أدوية من مجموعات دوائية أخرى

ينبغي إدراج أوسيبوتيرات الصوديوم وبيراسيتام في هذه المجموعة من الأدوية.

يتميز أوكسي بيوتيرات الصوديوم (حمض جاما هيدروكسي بيوتيرات، GHB) بنشاط مضاد لنقص الأكسجين، ويزيد من مقاومة الجسم، بما في ذلك أنسجة الدماغ والقلب وشبكية العين، لنقص الأكسجين، وله تأثير مضاد للصدمات في حالات الإصابات الشديدة وفقدان الدم. ويمتد تأثيره على استقلاب الخلايا إلى نطاق واسع.

يتحقق التأثير التنظيمي لـ GHB على الأيض الخلوي من خلال تنشيط التنفس المتحكم فيه للميتوكوندريا وزيادة معدل الفسفرة. يمتلك الدواء القدرة على تنشيط إنزيم السيتوكروم أوكسيديز، وحماية تجمع ATP خارج الميتوكوندريا من التحلل المائي بواسطة ATPase، وتثبيط تراكم اللاكتات في الأنسجة. لا تقتصر آلية التأثير المضاد لنقص الأكسجين لـ GHB على تحفيز الأيض التأكسدي. يمنع GHB ومنتج اختزاله، وهو شبه ألدهيد السكسينيك، تطور اضطرابات أيض النيتروجين المميزة لنقص الأكسجين، مما يمنع تراكم الأمونيا والألانين في أنسجة الدماغ والقلب، ويزيد من تركيز الغلوتامات.

بيراسيتام (نوتروبيل) هو شكل حلقي من GABA، إلا أن خصائصه الدوائية لا ترتبط بتأثيره على مستقبلات GABA. يُحفّز هذا الدواء عمليات الأكسدة والاختزال في الدماغ ويزيد من مقاومته لنقص الأكسجين. تشير التجارب والدراسات السريرية لاستخدام الدواء في حالات نقص تروية الدماغ إلى أن أفضل تأثير يُلاحظ عند استخدامه المبكر مع مثبطات البروتياز (تراسيلول أو غودوكس).