الأدوية التي تحمي الأغشية البيولوجية من التلف

العوامل المُمْرِضَة التي تُسبِّب تلف الخلايا أثناء الصدمة ونقص التروية عديدة. تختلف حساسية خلايا الأعضاء والأنسجة المختلفة لهذه العوامل، وغالبًا ما يكون التلف في النسيج (العضو) نفسه بؤريًا، مما يعكس التوزيع المكاني لاضطرابات الدورة الدموية الدقيقة المحلية وتأثيرات المواد العدوانية الخلوية، والاضطرابات الأيضية، وتخليق ATP، وإزالة "الخبث" وتغيرات درجة الحموضة، وغيرها من التغيرات التي يصعب تفسيرها. نتيجةً لمجموعة من الاضطرابات الهيكلية والوظيفية (القابلة للعكس في البداية)، تتشكل حالة تُسمى "خلية الصدمة".

من بين العوامل العديدة المترابطة المُسببة لمرض "خلية الصدمة"، يبدو من المفيد منهجيًا تحديد العوامل التي تُعطي تأثيرًا دوائيًا إيجابيًا، والتي تُتيح صياغة عدد من المناهج الإضافية للعلاج الدوائي للصدمة. وقد دُرست هذه المناهج تجريبيًا بدقة، ولكنها لم تُطبق إلا جزئيًا في الممارسة السريرية. وتُفسر الحاجة إلى مناهج إضافية بأن الدور الحاسم في منع انتقال الخلية إلى "حالة الصدمة" يكمن في التدابير والوسائل التي تُصحح اضطرابات تدفق الدم الجهازي والإقليمي، ووظائف التنفس ونقل الأكسجين في الدم، وتخثر الدم، وتوازن الحمض القاعدي، وغيرها من التدخلات العلاجية على المستوى الجهازي. وبناءً على ذلك، يُمكن تحديد الاتجاهات المعروفة والواعدة التالية، وخاصةً على المستوى الخلوي، للوقاية والعلاج الدوائي لاضطرابات الصدمة:

تطوير ودراسة الأدوية التي تحمي الأغشية البيولوجية من التلف:

1. مضادات الأكسدة (الطبيعية والاصطناعية)؛
2. مثبطات الإنزيم البروتيني؛
3. الجلوكوكورتيكويدات وأدوية من مجموعات دوائية أخرى.

تطوير ودراسة الأدوية التي تزيد من الطاقة الكامنة للخلايا:

1. مضادات نقص الأكسجين (أدوية مضادة لنقص الأكسجين)؛
2. ركائز الأكسدة والمركبات عالية الطاقة.

تُشكل الأغشية الخلوية، ذات التراكيب والوظائف المتنوعة (البلازما، الإندوبلازمية، الميتوكوندريا، الميكروسومية، الليزوزومية، بالإضافة إلى البروتينات المُدمجة أو المُمتصة بقوة عليها)، أكثر من 80% من الكتلة الجافة للخلية. وتُشكل هذه الأغشية الأساس الهيكلي للترتيب المُنظم والتشغيل الأمثل لإنزيمات نقل الإلكترونات في السلسلة التنفسية، والفسفرة التأكسدية، والتخليق التكيفي والإصلاحي للبروتينات والنيوكليوتيدات متعددة الأغراض، والإنزيمات (مختلف إنزيمات ATPases) التي تُجري النقل المُعتمد على الطاقة للشوارد (أيونات الصوديوم، الكالسيوم، البوتاسيوم، الكلور، الماء، وأيونات الهيدروكسيل، والفوسفات، وأيونات أخرى)، وعدد من المُستقلبات. ويرتبط النشاط الوظيفي المُحدد لمختلف أنواع الخلايا ارتباطًا وثيقًا بأغشية الخلايا.

وبطبيعة الحال، فإن الاضطرابات في سلامة الأغشية وقدرتها الوظيفية أثناء الصدمات ونقص الأكسجين من مختلف الأنواع تؤدي إلى اضطرابات شديدة في نشاط الخلايا وقابليتها للحياة، وعلى وجه الخصوص:

• مزيد من التدهور في حالة الطاقة في الخلية بسبب فصل التنفس عن الفسفرة وانخفاض إنتاج ATP لكل وحدة من O2 المستهلكة؛
• تطور اختلال توازن الإلكتروليت بسبب تعطل وظيفة ATPases الغشائية (مضخات الأيونات المختلفة) وحركة الأيونات عبر الغشاء الذي يفقد شبه النفاذية وفقًا لتدرج الأيونات (زيادة تحميل السيتوبلازم بأيونات الصوديوم والكالسيوم، واستنزاف أيونات البوتاسيوم، وغيرها من التحولات الأكثر دقة في تكوين العناصر الدقيقة)؛
• اضطرابات في عمل الجهاز الحيوي وانخفاض القدرة الإصلاحية للخلية في فترة ما بعد الصدمة؛
• من المعروف أن زيادة نفاذية الأغشية الليزوزومية مع إطلاق الإنزيمات البروتينية وغيرها من الإنزيمات المحللة للماء الموجودة في العضيات إلى السيتوبلازم يربط بين عمليات التحلل الذاتي في الخلايا التالفة بشكل قابل للعكس وانتقال الضرر إلى خلايا غير قابلة للعكس.

هذه القائمة غير الكاملة للانتهاكات تُوضح بوضوح أهمية مشكلة الحماية الدوائية للأغشية البيولوجية في حالات الصدمة. ومع ذلك، بدأ التطوير المُستهدف لهذه المشكلة مؤخرًا نسبيًا، ويمكن تقييم النجاحات العملية بأنها متواضعة للغاية.

تختلف عوامل التسبب في تلف الأغشية في حالات نقص التروية والصدمة، والتي يُمكن استهداف تكوّنها وتأثيرها بالعوامل الدوائية. وبناءً على ذلك، يُمكن تقسيم الأدوية ذات التأثير الوقائي إلى عدة مجموعات.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

مضادات الأكسدة

أُعطيت مؤخرًا أهمية كبيرة لعملية أكسدة الدهون (LPO) في مختلف الأغشية، وذلك في آلية تلف الخلايا غير القابل للإصلاح، في مناطق نقص إمداد الدم المحيطة بالنخر، وأثناء إعادة تروية الأنسجة. وتُجرى عملية أكسدة الدهون بطريقة غير إنزيمية، وذلك أساسًا من خلال مركبات الحديد، بمشاركة الأكسجين والجذور الحرة العدوانية كيميائيًا، والتي قد تتشكل أثناء ضعف التمثيل الغذائي. وتتمتع الأنسجة السليمة بنظام مضاد للأكسدة قوي نسبيًا، يشمل عددًا من الإنزيمات (سوبر أكسيد ديسميوتاز، كاتالاز، بيروكسيديز)، وأنظمة أكسدة واختزال ذات نشاط ترميمي عالٍ، تعترض الجذور الحرة (الجلوتاثيون، توكوفيرول، إلخ). ويعمل السيلينيوم كعامل مساعد في نظام معقد نوعًا ما للحماية الذاتية المضادة للأكسدة. وهناك توازن ديناميكي بين مجموعة عوامل أكسدة الدهون ونظام الجسم المضاد للأكسدة.

يمكن للمواد الاصطناعية (مثل الديبونول، ومشتقات 3-أوكسي بيريدين، وسيلينيت الصوديوم، وغيرها) ومضادات الأكسدة الطبيعية (مثل التوكوفيرول، والكاتيكينات النباتية من مجموعة فيتامين P، والغلوتاثيون المختزل، وغيرها) أن تعمل كمضادات أكسدة دوائية خارجية. أما أدوية المجموعة الثانية، فهي أقل سمية، ولها القدرة على الانخراط في النظام الداخلي لتفاعلات مضادات الأكسدة، ويبدو أنها لا تقلل من نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة حتى مع الاستخدام طويل الأمد نسبيًا. مضادات الأكسدة الاصطناعية ليست أكثر سمية فحسب، بل إنها تُثبط تدريجيًا نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة في الأنسجة، مما يحد من إمكانية الحماية الفسيولوجية. لذلك، لا يمكن استخدامها إلا لفترة قصيرة في ذروة تنشيط LPO.

هناك العديد من المنشورات التي تؤكد تجريبيًا جدوى تثبيط LPO في نمذجة نقص تروية عضلة القلب الحاد مع إعادة التروية اللاحقة، في حالات الصدمة الإنتانية، والصدمة الداخلية، والصدمة النزفية، والصدمة الرضحية. ونظرًا لاستحالة استخدام مضادات الأكسدة الطبيعية (باستثناء الجلوتاثيون المختزل) في الحالات الحادة تقنيًا نظرًا لعدم ذوبانها في الماء، فقد استُخدمت في تجارب أجراها باحثون مختلفون أدوية تركيبية، تتميز أيضًا بقدرة أعلى على مقاومة الأكسدة. ويمكن تقييم نتائج هذه التجارب العديدة بشكل إيجابي: فقد لوحظ انخفاض في حجم بؤرة النخر في نقص تروية عضلة القلب نتيجةً للحفاظ على المناطق الحدودية، وانخفاض في وتيرة اضطرابات نظم القلب الشديدة، وفي حالة الصدمة، إطالة في متوسط عمر حيوانات التجارب وزيادة في معدلات البقاء على قيد الحياة لفترات محددة. وبالتالي، يُنظر إلى هذا التوجه نحو الحماية الدوائية للأغشية البيولوجية من التلف في حالات الصدمة واحتشاء عضلة القلب (كسبب محتمل لصدمة قلبية المنشأ) على أنه اتجاه واعد. وعلى الرغم من وجود مبرر نظري جيد لضرورة استخدام مضادات الأكسدة كمضادات للجذور الهيدروكسيلية، فإن الخبرة في استخدامها سريرياً ضئيلة للغاية والنتائج متناقضة إلى حد كبير.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

مثبطات الإنزيم البروتيني

الغرض من استخدام أدوية هذه المجموعة (تراسيلول، كونتريكال، هاليدور، إلخ) هو تثبيط التأثير التحللي الذاتي الثانوي المُضرّ لإنزيمات الليزوزومات البروتينية، والتي تُطلق نتيجة زيادة نفاذية أغشية الليزوزومات بواسطة خلايا الدم وعناصر الأنسجة نتيجة نقص الأكسجين، والحماض، عند تضرر سلامتها، وتحت تأثير عدد من المواد النشطة بيولوجيًا المُكوّنة موضعيًا (الأوتاكويدات). تبدأ الإنزيمات البروتينية المُطلقة بدورها في تدمير المُركّبات البروتينية للأغشية، وتُساهم أيضًا في نقل "خلايا الصدمة" إلى حالة من الضرر غير القابل للإصلاح.

أثبت العديد من الباحثين في تجارب مختلفة التأثير الإيجابي لمثبطات الإنزيم البروتيني على مسار الصدمة بمختلف منشأها واحتشاء عضلة القلب. وقد مهد ذلك الطريق للاستخدام العملي لمثبطات الإنزيم البروتيني في حالات الصدمة واحتشاء عضلة القلب، محققًا نتائج مرضية. وبالطبع، دون حل المشكلة ككل، تُعدّ هذه العوامل عوامل إضافية مفيدة في العلاج بالصدمة.

الجلوكوكورتيكويدات وأدوية المجموعات الدوائية الأخرى

للجلوكوكورتيكويدات تأثير متعدد الأوجه على الجسم، وفعاليتها في حالات الصدمة الإنتانية والصدمة التأقية لا شك فيها اليوم. أما بالنسبة لاستخدام جرعات كبيرة من الجلوكوكورتيكويدات (ميثيل بريدنيزولون، ديكساميثازون، إلخ) في حالات احتشاء عضلة القلب ونقص التروية الدماغية، فقد استُبدلت التقييمات السريرية المفرطة في التفاؤل في البداية بموقف متحفظ، بل وحتى إنكار لفائدة هذه الأدوية. ومن خلال التأثير متعدد الأوجه للجلوكوكورتيكويدات على الجسم، يُنصح في هذا القسم بإبراز تأثيرها الوقائي على الأغشية الحيوية. ويعود هذا التأثير بشكل كبير (أو بشكل لا لبس فيه) إلى قدرة الجلوكوكورتيكويدات، من خلال الجهاز الجيني للخلايا، على تنشيط تخليق بروتينات محددة - الليبوكورتينات، مما يُثبط عمل فوسفوليباز الليزوزومية. ولا يوجد حتى الآن مبرر قوي كافٍ للآليات الأخرى المفترضة لتأثير الجلوكوكورتيكويدات في تثبيت الأغشية.

تهاجم فوسفوليباز (أ و ب) الليزوزومات المكونات الرئيسية للأغشية الحيوية (الأغشية البلازمية والعضيات) - الفسفوليبيدات، مما يؤدي إلى تدميرها وتفككها الهيكلي والوظيفي. كما يُبطئ تثبيط فوسفوليباز أ إطلاق حمض الأراكيدونيك من الأغشية ومشاركته في العملية الأيضية بتكوين الليكوترينات والبروستاجلاندينات ومنتجاتها الثانوية (الثرومبوكسانات والبروستاسيكلين). وبالتالي، تُثبط وظيفة هذه الوسائط الكيميائية في العمليات التحسسية والالتهابية والخثارية في آن واحد.

مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه في ظل ظروف نقص الطاقة، قد يكون من الصعب تخليق الليبوكورتينات، الذي يتطلب طاقة كبيرة، وقد تكون آلية التثبيط الوسيط للفوسفوليباز غير موثوقة. وقد دفع هذا الباحثين إلى البحث عن مواد تركيبية بسيطة قادرة على تثبيط التأثيرات التحللية للفوسفوليباز بشكل انتقائي. وتتيح لنا النجاحات الأولى في هذا الاتجاه تقييمًا متفائلًا لآفاق هذا النهج لحماية "خلايا الصدمة" من التلف الناتج عن التحلل الذاتي لهياكل الغشاء.

من العوامل الأخرى التي تُلحق الضرر بالأغشية في حالات الصدمة واحتشاء عضلة القلب الأحماض الدهنية غير المُستَرّة (NEFA) ذات السلسلة الكربونية الطويلة (C12-C22)، والتي لها تأثير مُنظِّف على الأغشية الحيوية. خلال الإجهاد المُصاحب لهذا المرض، تتوافر ظروف مُواتية للغاية - إطلاق الكاتيكولامينات والهرمون المُنشِّط لقشر الكظر (ACTH). تُنشِّط هذه الهرمونات (الكاتيكولامينات - من خلال بيتا-AR) إنزيم أدينيلات سيكليز في الخلايا الدهنية مع تحويل الليباز إلى شكل نشط، وتكسير احتياطيات الدهون، وإطلاق كميات كبيرة من NEFA في الدم. لا يقتصر تأثير هذه الأخيرة على إتلاف الأغشية فحسب، بل تُثبِّط أيضًا استخدام الخلايا للجلوكوز بشكل تنافسي. ويُمارس التأثير المُثبِّط الأوضح على إطلاق NEFA بواسطة عوامل الحماية من الإجهاد وبيتا أدرينولوليتيك (أنابريلين أو بروبرانولول، إلخ). يقتصر استخدام مُحَلِّلات بيتا الأدرينالية على المرحلة الأولى من احتشاء عضلة القلب، ما لم تكن هناك موانع لاستخدامها. في هذه الحالة، قد تكون مساهمتها كبيرة، إلا أن عوامل الحماية من الإجهاد لها أهمية أكبر.

هناك طريقة أخرى لتقليل فائض الأحماض الدهنية غير المشبعة (NEFA) تتمثل في زيادة استخدامها من قبل الخلايا في مسار الأكسدة النهائي العام في الميتوكوندريا. إحدى المراحل التي تحد من استخدام الأحماض الدهنية غير المشبعة (NEFA) هي نقلها عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. تتم هذه العملية بمساعدة إنزيم ترانسفيراز وناقل مكوك منخفض الوزن الجزيئي - الكارنيتين. تركيب الكارنيتين بسيط للغاية، واستخدامه في التجارب والممارسة السريرية في حالات نقص تروية عضلة القلب والصدمة القلبية يسمح بخفض مستوى الأحماض الدهنية غير المشبعة في الدم بفضل استخدامها المكثف في الأنسجة، ويساعد على تقليل حجم البؤرة النخرية في القلب، وهو مسار أكثر ملاءمة للصدمة.

مجموعة من المواد الطبية ذات الخصائص المضادة لنقص الأكسجين، والتي تزيد من طاقة الخلايا بشكل أو بآخر، لها أيضًا تأثير مثبت للأغشية. بما أن التدفق المستمر لطاقة ATP ضروري للحفاظ على شبه نفاذية الأغشية البيولوجية وعمل مختلف مضخات نقل ATP (مضخات الأيونات)، فإن الحفاظ على البنية الوظيفية للأغشية، وشحنتها السطحية، وقدرة مستقبلات الغشاء على الاستجابة للوسطاء والهرمونات، وقدرتها على الفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا، كلها عوامل مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بطاقة الخلية. وبالتالي، فإن التأثير المضاد لنقص الأكسجين النوعي لأدوية هذه المجموعة، بالإضافة إلى المركبات الخارجية عالية الطاقة، يساهم في جوهره في تثبيت الأغشية في حالات نقص الأكسجين المصاحبة لأي نوع من الصدمات. بالإضافة إلى ذلك، تتمتع بعض الأدوية المضادة لنقص الأكسجين (مثل جوتيميين، أمتيزول، إيتامرزول، إلخ) بنشاط مضاد لنقص الأكسجين، يفوق بكثير التوكوفيرول، وهو أحد مضادات الأكسدة القياسية. على عكس العوامل المضادة لنقص الأكسجين (مضادات نقص الأكسجين)، والتي لا تكون خصائص مضادات الأكسدة ضرورية لها وتشكل إضافة مفيدة لنشاطها الرئيسي، فإن مضادات الأكسدة النموذجية (الديبونول، أوكسي ميثاسين، توكوفيرول، إلخ) خالية تمامًا من التأثير المضاد لنقص الأكسجين.