إكساليف

إكسالييف هو دواء مضاد للصرع.

دواعي الإستعمال إكساليف

يُستخدم في التخلص من النوبات الصرعية الموضعية (مع أو بدون المرحلة الثانوية من التعميم) عند البالغين (كدواء مساعد).

الافراج عن النموذج

يُنتج على شكل أقراص (حجم القرص الواحد ٨٠٠ ملغ). تحتوي كل شريطة على ١٠ أقراص. تحتوي العبوة على شريطين أو ٣ أو ٦ أو ٩ أشرطة.

الدوائية

آلية عمل أسيتات إسليكاربازيبين الدقيقة غير معروفة، ولكن أظهرت الاختبارات الكهربية الفيزيولوجية المختبرية أن المكون النشط ونواتج تحلله تُثبّت قنوات الصوديوم المعطلة ذات البوابات الجهدية. هذا يمنع تنشيطها، مما يسمح بالحفاظ على الاستثارة العصبية الدورية.

تمنع أسيتات إسليكاربازيبين، بنواتج تحللها النشطة، حدوث نوبات الصرع في النماذج ما قبل السريرية، مما يُمكّن من التنبؤ بتأثيرها المضاد للاختلاج على البشر. في الوقت نفسه، تتجلى خصائصها الدوائية لدى البشر بشكل رئيسي من خلال ناتج التحلل النشط لهذه المادة - إسليكاربازيبين.

الدوائية

يتم استقلاب المادة الفعالة إلى إسليكاربازيبين. عند تناوله عن طريق الفم، عادةً ما يبقى تركيز المادة الفعالة في البلازما أقل من القيم الكمية المحددة. يُلاحظ ذروة تركيز إسليكاربازيبين بعد ساعتين إلى ثلاث ساعات من تناول القرص. يُعتبر التوافر الحيوي للدواء مرتفعًا، حيث أن عدد نواتج التحلل الملحوظة في البول يعادل أكثر من 90% من جرعة المادة الفعالة المُتناولة.

تخليق المستقلبات مع بروتين البلازما منخفض جدًا (<40%)، ولا يعتمد على تركيز المادة. تُظهر الاختبارات المعملية أن وجود الديازيبام مع الوارفارين، والفينيتوين، والديجوكسين مع التولبوتاميد له تأثير ضئيل على تخليق المادة مع البروتين - ويُلاحظ نفس التأثير في الاتجاه المعاكس.

يتم تحويل المكون النشط بعد المرور الكبدي الأول بشكل مكثف وسريع جدًا عن طريق التحلل المائي إلى منتج الاضمحلال النشط الرئيسي - إسليكاربازيبين.

يصل تركيز الدواء في البلازما إلى ذروته بعد ساعتين إلى ثلاث ساعات من تناوله، ويستقر بعد 4-5 أيام من تناول الأقراص مرة واحدة يوميًا. وهذا يُعادل عمر النصف الفعال الذي يتراوح بين 20 و24 ساعة تقريبًا. وعند اختباره على متطوعين أصحاء وبالغين مصابين بالصرع، كان عمر النصف الظاهري يتراوح بين 10 و20 ساعة و13 و20 ساعة على التوالي.

يتم ملاحظة نسبة صغيرة من منتجات التحلل التالية في البلازما: أوكسكاربازيبين، وكذلك R-ليكاربازيبين (لها خصائص دوائية)، بالإضافة إلى مترافقات المادة الفعالة مع منتج التحلل، وكذلك R-ليكاربازيبين مع أوكسكاربازيبين وحمض الجلوكورونيك.

لا يؤثر المكون النشط للأقراص على معامل تنقية الجسم أو عملية التمثيل الغذائي الخاصة به.

أظهرت الاختبارات التجريبية على الخلايا الكبدية البشرية الطازجة أن الإسليكاربازيبين قادر على تحفيز نشاط isoenism UGT1A1 بشكل ضعيف، والذي يشارك في عمليات الجلوكورونيد.

يتم إخراج نواتج تحلل الدواء بشكل رئيسي عن طريق الكلى (دون تغيير، وعلى شكل مُقترنات مع حمض الجلوكورونيك). في الوقت نفسه، يُشكل الإسليكاربازيبين، مع الجلوكورونيد المُصاحب له، أكثر من 90% من نواتج التحلل التي تُطرح مع البول (يُطرح حوالي ثلثيها على شكل الإسليكاربازيبين، وثلث آخر على شكل الجلوكورونيد).

الجرعات والإدارة

يُؤخذ عن طريق الفم، بغض النظر عن تناول الطعام. يُعدّ هذا الدواء دواءً مساعدًا أثناء العلاج بمضادات الاختلاج. يُمكن تقسيم القرص إلى نصفين متساويين.

الجرعة اليومية الأولية هي ٤٠٠ ملغ يوميًا (جرعة واحدة). بعد أسبوع إلى أسبوعين من العلاج، يمكن زيادتها إلى ٨٠٠ ملغ. مع مراعاة استجابة المريض للعلاج، يُسمح بزيادة الجرعة اليومية إلى ١٢٠٠ ملغ كجرعة واحدة.

[ 2 ]

استخدم إكساليف خلال فترة الحمل

لا توجد معلومات عن استخدام الدواء لدى النساء الحوامل. وقد أظهرت التجارب على الحيوانات سمية الدواء على الإنجاب.

من الضروري إعادة تقييم مدى ملاءمة استخدام الدواء إذا كان الحمل مُخططًا له أو حدث بالفعل أثناء فترة العلاج. في هذه الحالة، يُنصح بوصف إكسالييف بالجرعات الفعالة الدنيا، بالإضافة إلى استخدام علاج أحادي، إن أمكن، على الأقل في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل.

ويجب تحذير المرضى من أن استخدام الأدوية يزيد من خطر حدوث عيوب خلقية في الجنين، بالإضافة إلى ذلك، يجب منحهم الفرصة لإجراء إجراءات الفحص قبل الولادة.

موانع

ومن موانع استعمال الدواء:

• عدم تحمل المكون النشط في الدواء، وكذلك مشتقات أخرى من الكربوكساميد (مثل الكاربامازيبين أو أوكسكاربازيبين) أو العناصر المساعدة؛
• كتلة الأذيني البطيني (الدرجة الثانية أو الثالثة)؛
• الفشل الكلوي الحاد (لا توجد معلومات كافية عن استخدام الأدوية في هذه المجموعة من المرضى)؛
• فشل الكبد الشديد (لم تتم دراسة الحركية الدوائية للمكون النشط في إكسالييف في هذه المجموعة من المرضى)؛
• الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا (نظرًا لعدم وجود بيانات حول فعالية وأمان هذا الدواء في المجموعة المذكورة أعلاه من المرضى).

ينبغي أن تؤخذ بحذر:

• المرضى المسنين (65 سنة فأكثر) (نظرًا لعدم وجود معلومات كافية حول سلامة استخدام الدواء في هذه المجموعة)؛
• إذا كان مستوى هرمون الثيروكسين في الدم منخفضًا؛
• في اضطرابات التوصيل القلبي أو بالاشتراك مع الأدوية التي تطيل فترة PR؛
• في حالة الفشل الكلوي المتوسط أو الخفيف (في مثل هذه الحالات، يتم تعديل الجرعة وفقًا لمعدل تصفية الكرياتينين) أو فشل الكبد (في هذه الحالة، يجب توخي الحذر، حيث أن البيانات السريرية المتعلقة بهذه الفئة من المرضى محدودة)؛
• في حالة نقص صوديوم الدم.

آثار جانبية إكساليف

وكانت الآثار الجانبية عموما متوسطة إلى خفيفة، وحدثت بشكل رئيسي في المراحل المبكرة من العلاج.

عادةً ما تعتمد الآثار الجانبية على جرعة الدواء، وترتبط بانتمائه إلى مجموعة الكربوكساميدات. في أغلب الأحيان، لوحظت خلال دراسات أجريت على مرضى مصابين بالصرع أعراضٌ مثل الغثيان والصداع الشديد المصحوب بالدوار، بالإضافة إلى الشعور بالنعاس. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت الأعراض التالية:

• الجهاز الليمفاوي والجهاز المكون للدم: نادرًا ما يحدث فقر الدم، ونادرًا ما يحدث نقص الصفيحات أو نقص الكريات البيض؛
• أعضاء الجهاز المناعي: ظهرت في بعض الأحيان علامات فرط الحساسية؛
• أعضاء الجهاز الصماء: يحدث أحيانًا قصور الغدة الدرقية؛
• التغذية والتمثيل الغذائي: نادرًا ما يحدث انخفاض أو، على العكس، زيادة في الشهية، بالإضافة إلى السمنة واختلال توازن الأملاح ونقص صوديوم الدم. كما نادرًا ما يحدث الجفاف أو الهزال.
• اضطرابات نفسية: تُلاحظ أحيانًا أعراض مثل الاكتئاب، واللامبالاة، والعصبية، والانفعالية. ومن المحتمل أيضًا ظهور الأرق، والارتباك، والبكاء، وتقلب المزاج، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، بالإضافة إلى تثبيط الاستجابات النفسية الحركية، وظهور اضطرابات ذهانية، ونشوء حالة من التوتر.
• أعضاء الجهاز العصبي اللاإرادي: غالبًا ما يكون هناك شعور بالنعاس أو الدوار؛ كما يُعد الصداع، والرعشة، واضطرابات الانتباه أو التنسيق الحركي شائعًا جدًا. أما الحالات الأقل شيوعًا فهي فقدان الذاكرة أو ضعفها، واضطراب التوازن، والنعاس الشديد، وضعف الحس، وتأثير المهدئات، أو فقدان القدرة على الكلام. ومن الممكن ظهور أعراض مثل الخمول، وخلل التوتر العضلي، واضطراب حاسة الشم، واختلال توازن الجهاز العصبي اللاإرادي، وترنح المخيخ أو متلازمة المخيخ. بالإضافة إلى ذلك، قد تتطور رأرأة، واضطرابات في الكلام ومرحلة النوم، ونوبات صرع كبيرة، واعتلال الأعصاب، وإحساس حارق، وخلل في التلفظ، وضعف في السن، ونقص الحس.
• الأعضاء البصرية: غالبًا عدم وضوح الرؤية أو ازدواج الرؤية؛ نادرًا - تذبذب الرؤية، اضطراب الرؤية أو الحركات المصاحبة لها في مقلة العين، احمرار الغشاء المخاطي للعين، حركات العين السريعة أو الألم في العينين؛
• أعضاء السمع مع اضطرابات المتاهة: في أغلب الأحيان يظهر الدوار؛ في بعض الأحيان - فقدان السمع، أو الضوضاء أو الألم في الأذنين؛
• الجهاز القلبي الوعائي: قد يظهر أحيانًا بطء في القلب أو شكله الجيبي، بالإضافة إلى شعور بعدم انتظام ضربات القلب. كما قد يحدث أحيانًا انخفاض أو ارتفاع ضغط الدم، بالإضافة إلى انهيار منتصب.
• الجهاز التنفسي، القص والمنصف: في بعض الأحيان، يحدث ألم في القص، نزيف من الأنف، بالإضافة إلى بحة في الصوت؛
• الجهاز الهضمي: غالبًا ما يكون مصحوبًا بتقيؤ وغثيان وإسهال؛ وأحيانًا التهاب المعدة، وانزعاج أو ألم في البطن، وانتفاخ البطن، وأعراض عسر الهضم، وجفاف الفم، وانزعاج في المنطقة فوق المعدة. بالإضافة إلى ذلك، التهاب الاثني عشر، والتهاب اللثة البسيط أو شكله الضخامي، ومتلازمة القولون العصبي، وبراز لزج، وألم في الأسنان والتهاب الفم، بالإضافة إلى عسر البلع والتهاب البنكرياس.
• الكبد والقنوات الصفراوية: يُلاحظ أحيانًا خلل في وظائف الكبد؛
• الأنسجة تحت الجلد والجلد: غالبًا ما يحدث طفح جلدي؛ وفي حالات أقل شيوعًا، يحدث جفاف الجلد، والثعلبة، وتلف الجلد أو الأظافر، وكذلك الاحمرار أو فرط التعرق؛
• الأنسجة الضامة والعضلية الهيكلية: يظهر أحيانًا ألم في الرقبة أو الظهر، وكذلك العضلات؛
• الكلى والجهاز البولي: نادرًا - عملية معدية أو كثرة التبول الليلي؛
• الغدد الثديية مع الجهاز التناسلي: في بعض الأحيان، تتطور اضطرابات الدورة الشهرية؛
• ردود الفعل العامة: في أغلب الأحيان - اضطرابات في المشي والشعور بالتعب؛ ونادراً ما يحدث الشعور بالضيق، والوذمة الطرفية، والوهن، وبرودة الأطراف، والشعور بالضيق والقشعريرة؛
• البيانات والتحليلات الآلية: يُلاحظ أحيانًا انخفاض/ارتفاع في ضغط الدم، بالإضافة إلى فقدان الوزن، وانخفاض في ضغط الدم الانبساطي أو ضغط الدم المرتفع. من الممكن أيضًا انخفاض تركيز الصوديوم أو الهيموغلوبين في الدم، وانخفاض عدد الهيماتوكريت، وكذلك تركيز هرموني T3 وT4. قد يزداد نشاط إنزيمات الكبد الناقلة للأمين، وتركيز الدهون الثلاثية، ومعدل ضربات القلب.

[ 1 ]

جرعة مفرطة

الجرعة الزائدة العرضية من الدواء تسبب الأعراض التالية: شلل نصفي، دوار، وعدم ثبات في المشية. لا يوجد ترياق محدد لدواء إكسالييف.

في مثل هذه الحالات، يُفترض اتخاذ إجراءات داعمة والتخلص من أعراض الاضطراب. وإذا لزم الأمر، تُزال نواتج تحلل المادة الفعالة للدواء بفعالية عن طريق غسيل الكلى.

التفاعلات مع أدوية أخرى

يتحول أسيتات إسليكاربازيبين بنشاط إلى مادة إسليكاربازيبين، ويُفرز بشكل رئيسي عن طريق الجلوكورونيد. تُظهر الدراسات المختبرية أن إسليكاربازيبين يعمل كمحفز ضعيف لإيزوزيم CYP3A4، وكذلك لـ UDP-GT. هذا يسمح لنا باستنتاج أن إسليكاربازيبين قادر على تحفيز أيض العديد من الأدوية داخل الجسم الحي (يتم استقلابه بشكل رئيسي بواسطة إيزوزيم CYP3A4 أو عن طريق الاقتران عبر UDP-GT).

في بداية استخدام إكسالييف، أو خلال فترة التوقف عن تناول الدواء أو تغيير جرعته، تستعيد الإنزيمات نشاطها خلال أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع. يجب مراعاة هذا التأخير قبل وأثناء استخدام الأدوية الأخرى التي تتطلب تعديل الجرعة عند استخدامها مع إكسالييف.

يثبط إسليكاربازيبين نشاط الإنزيم المتماثل CYP2C19، مما قد يؤدي إلى إمكانية حدوث تفاعلات تعتمد على الجرعة مع الأدوية التي يتم استقلابها في المقام الأول بواسطة الإنزيم المتماثل المذكور أعلاه.

عند اختباره على متطوعين أصحاء، أدى الجمع بين المكون النشط إكسالييف (800 ملغ مرة واحدة يوميًا) وكاربامازيبين (400 ملغ مرتين يوميًا) إلى انخفاض في فعالية ناتج التحلل النشط، إسليكاربازيبين (بنسبة 32٪ تقريبًا). ويرجع هذا التأثير على الأرجح إلى تحريض عملية الجلوكورونيد. تجدر الإشارة إلى أن تأثير الكاربامازيبين مع ناتج تحلله، إيبوكسيد الكاربامازيبين، لم يتعزز. لذلك، ونظرًا للاستجابة الفردية لكل مريض للعلاج، في حالة الجمع بين الدواء وكاربامازيبين، من الممكن أن تكون هناك حاجة لزيادة جرعة إكسالييف. وقد أظهرت الدراسات أن الاستخدام المشترك مع الكاربامازيبين يزيد من خطر الآثار الجانبية التالية لدى المريض: ازدواج الرؤية (لدى حوالي 11.4٪ من جميع المرضى)؛ واضطراب التنسيق الحركي (لدى حوالي 6.7٪ من جميع المرضى)؛ والدوخة (لدى حوالي 30٪ من جميع المرضى). بالإضافة إلى ذلك، فمن الممكن أن تتفاقم الآثار الجانبية المحددة الأخرى، والتي قد تحدث بسبب الجمع بين العناصر الطبية المذكورة أعلاه.

أظهرت الاختبارات التي أجريت على متطوعين أصحاء أن الاستخدام المشترك للدواء مع الفينيتوين بجرعة يومية مقدارها 1200 ملغ (جرعة واحدة) أضعف فعالية الإسليكاربازيبين (بنسبة تقارب 31-33%). ويُرجّح أن يكون هذا التأثير ناتجًا عن تحفيز عمليات الجلوكورونيد. وخلال هذه العملية، لوحظ أيضًا زيادة في تأثير الفينيتوين (بمتوسط 31-35%). ويُفترض أن هذا التأثير ناتج عن تثبيط الإنزيم المتماثل CYP2C19. لذلك، ونظرًا لاستجابة كل مريض للعلاج، قد يكون من الضروري زيادة جرعة إكسالييف وتقليل جرعة الفينيتوين في الوقت نفسه.

يُعدّ الجلوكورونيد الطريقة الرئيسية لاستقلاب إسليكاربازيبين ولاموتريجين. ونتيجةً لذلك، هناك احتمالٌ للتفاعل بينهما. أظهرت الاختبارات التي أُجريت على متطوعين أصحاء، والذين تناولوا أسيتات إسليكاربازيبين مرةً واحدةً بجرعة 1200 ملغ يوميًا، أن تفاعلهما ضعيفٌ جدًا (حيث تنخفض فعالية لاموتريجين بنسبة 15%) تقريبًا، مما يُتيح تجنّب تعديل الجرعة. ومع ذلك، نظرًا لاختلاف رد الفعل الفردي لكل كائن حي، قد يُسبب هذا التفاعل لدى بعض المرضى آثارًا جانبيةً ذات دلالةٍ دوائية.

في عملية اختبار تفاعل توبيراميت وأسيتات إسليكاربازيبين المُتناولين معًا (بجرعة واحدة مقدارها 1200 ملغ) على متطوعين أصحاء، لم تُلاحظ أي تغيرات ملحوظة في تأثير هذا الأخير، ولكن فعالية توبيراميت انخفضت بنسبة 18% (ويُعزى ذلك على الأرجح إلى انخفاض التوافر الحيوي للمادة). في مثل هذه الحالات، لا يلزم تعديل الجرعة.

أظهر تحليل بيانات الحركية الدوائية التي تم الحصول عليها أثناء اختبار المرحلة 3 (في المرضى البالغين المصابين بالصرع) أن الجمع مع ليفاتيراسيتام أو فالبروات لا يؤثر على فعالية إسليكاربازيبين، ولكن هذه المعلومات غير مدعومة بنتائج اختبار التفاعل بين هذه الأدوية.

يؤدي إعطاء إكسالييف (جرعة يومية واحدة مقدارها 1200 ملغ) للنساء اللواتي يستخدمن موانع الحمل الفموية إلى انخفاض في التعرض الجهازي لهرموني الليفونورجستريل وإيثينيل إستراديول (متوسط القيم على التوالي: 37% و42%). ويُفترض أن هذا التأثير ناتج عن تحفيز إنزيم CYP3A4.

يُنصح النساء اللاتي يحتفظن بإمكانياتهن الإنجابية باستخدام وسائل منع الحمل المثبتة أثناء فترة تناول الدواء، وكذلك حتى نهاية الدورة الشهرية الحالية - بعد إلغائها.

أظهرت الدراسات التي أُجريت على متطوعين أصحاء، باستخدام مزيج من الدواء (جرعة يومية واحدة ٨٠٠ ملغ) مع سيمفاستاتين، انخفاضًا في التعرض الجهازي لهذا الأخير بنسبة ٥٠٪ تقريبًا. يُرجَّح أن يكون هذا التفاعل ناتجًا عن تحفيز الإنزيم المتماثل CYP3A4. قد يتطلب تناول هذين الدواءين معًا زيادة جرعة سيمفاستاتين.

عند اختبار توليفة من إكسالييف (جرعة 1200 ملغ) مع الروزوفاستاتين على متطوعين أصحاء، لوحظ انخفاض في الفعالية الجهازية لهذا الأخير (بلغ متوسط المؤشر 36-39%). لم يكن من الممكن تحديد سبب هذا التفاعل، ولكن يُفترض أن السبب هو خلل في نشاط نقل الروزوفاستاتين أو ارتباط هذا العامل بعملية تحفيز استقلاب هذه المادة. ونظرًا لعدم تحديد العلاقة بين النشاط وتأثير الأدوية حتى الآن، فمن الضروري مراقبة استجابة المريض للعلاج بدقة (على سبيل المثال، مراقبة مستويات الكوليسترول).

عند دمج إكسالييف (بجرعة ١٢٠٠ ملغ) مع الوارفارين، لوحظ انخفاض طفيف (٢٣٪) ولكنه ذو دلالة إحصائية في فعالية الأخير. لم يُرصد أي تأثير للدواء على تخثر الدم أو على الخواص الحركية الدوائية لـ R-وارفارين. ونظرًا لاختلاف ردود الفعل الفردية تجاه هذا المزيج الدوائي لدى المرضى (في المراحل الأولى من العلاج أو بعد انتهاء الدورة)، فمن الضروري مراقبة مؤشرات قياس INR بدقة.

خلال اختبار التفاعل بين الدواء (بجرعة ١٢٠٠ ملغ) والديجوكسين على متطوعين أصحاء، لم يُلاحظ أي تأثير لأسيتات إسليكاربازيبين على معايير الحركية الدوائية لهذا الأخير. تشير هذه البيانات إلى أن إكسالييف لا يؤثر على مادة P-glycoprotein.

نظرًا لأن المكون النشط في Exalief يشبه في بنيته مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، فهناك احتمال نظري لتفاعله مع مثبطات MAO.

[ 3 ]

شروط التخزين

يُحفظ الدواء في ظروف قياسية للمستحضرات الطبية، بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار. لا تتجاوز درجة الحرارة 30 درجة مئوية.

مدة الصلاحية

يُسمح باستخدام إكساليف لمدة سنتين من تاريخ إصدار الدواء.