ريفازيو

يمتلك ريفاتيو تأثيرًا موسعًا للأوعية الدموية في الجسم.

دواعي الإستعمال ريفازيو

يستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي، وهي مجموعة من الأمراض التي يحدث فيها زيادة تدريجية في المقاومة الوعائية داخل الرئتين، مما يؤدي إلى فشل البطين الأيمن.

الافراج عن النموذج

يتوفر الدواء على شكل أقراص، بكمية ١٥ قرصًا، معبأة في شرائط نفطة. تحتوي العبوة على ٩٠ قرصًا أو ٦ شرائط نفطة.

الدوائية

سيلدينافيل مادة انتقائية ذات تأثير مثبط قوي على عنصر cGMP من مُكوِّن PDE-5. يُعزز هذا الأخير عملية تحلل عنصر cGMP، وهو موجود داخل الأجسام الكهفية للقضيب، وكذلك داخل الأوعية الرئوية. نتيجةً لزيادة مستوى cGMP داخل خلايا العضلات الملساء للأوعية الرئوية، تتم عملية ارتخاء هذه الخلايا. أثناء علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي، يُوسِّع سيلدينافيل الأوعية الرئوية والأوعية الأخرى (ولكن بدرجة أقل).

يعد السيلدينافيل انتقائيًا بشكل خاص فيما يتعلق بمكون PDE-5 - فهو يعمل عليه بشكل أكثر نشاطًا من الإنزيمات المتماثلة الأخرى المعروفة، مثل PDE-11 (أقوى بـ 700 مرة) و PDE-1 (أقوى بـ 80 مرة).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الدوائية

امتصاص.

يُمتص سيلدينافيل بسرعة نسبية. تبلغ معدلات التوافر الحيوي المطلق حوالي ٤١٪. يستغرق الدواء حوالي ساعة واحدة ليصل إلى أعلى تركيز له في البلازما (يتطلب ذلك تناوله على معدة فارغة).

بعد تناول جرعة 60-120 ملغ من الدواء (ثلاث مرات يوميًا)، تزداد قيم Cmax، وكذلك المساحة تحت المنحنى (AUC)، بما يتناسب طرديًا مع حجم الجرعة. عند تناول جرعة 240 ملغ من الدواء يوميًا، تزداد مؤشرات الدواء بشكل غير خطي. يؤدي تناوله مع أطباق دهنية عالية السعرات الحرارية إلى إطالة زمن الوصول إلى مؤشرات الذروة بساعة أخرى. في هذه الحالة، تنخفض القيم القصوى للدواء في البلازما بنسبة 29% تقريبًا، وتنخفض درجة الامتصاص بنسبة 11% (في المتوسط).

توزيع.

يبلغ حجم توزيع السيلدينافيل 105 لتر. عند تناول 60 ملغ من الدواء يوميًا، تبلغ قيم التوازن القصوى للمادة حوالي 113 نانوغرام/مل. يُصنع السيلدينافيل، مع ناتجه الأيضي الرئيسي N-demethyl المتداول، في الدم مع بروتين البلازما بنسبة 96% تقريبًا. كما يُطرح مع الحيوانات المنوية: بعد ساعة ونصف، يتناول الرجال الأصحاء حوالي 0.0002% من الجرعة المُستهلكة.

العمليات الأيضية.

تتم العمليات الأيضية بشكل رئيسي داخل الكبد، بمساعدة إنزيمات متماثلة للميكروسومات في نظام هيموبروتين P450: مثل عنصر CYP3A4 (المسار الأيضي الرئيسي)، وعنصر CYP2C9 (المسار المساعد). كما أن السيلدينافيل منزوع الميثيل، وهو المنتج الرئيسي المتداول لعملية الأيض، يعمل بشكل انتقائي فيما يتعلق بـ PDE، حيث يبلغ مؤشر النشاط فيما يتعلق بمكون PDE-5 في الاختبارات المعملية 50% من التأثير الكلي للسيلدينافيل.

يبلغ مستوى مُسْتَقْلِب البلازما حوالي 40% من مستوى السيلدينافيل نفسه. وتختلف هذه القيم لدى الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع ضغط الشريان الرئوي، حيث تبلغ حوالي 72%. يتحول مُسْتَقْلِب N-demethyl، ويبلغ نصف عمره النهائي حوالي 4 ساعات.

يأتي ما يقرب من 36% من إجمالي النشاط الطبي للدواء من ناتج تحلل المادة الرئيسية.

إفراز.

يبلغ معدل التصفية الكلي 41 لترًا/ساعة، ويتراوح عمر النصف النهائي للدواء بين 3 و5 ساعات. يتم الإخراج على شكل نواتج أيضية، حيث يُفرز حوالي 80% من الجرعة المُتناولة عبر الأمعاء، و13% أخرى عبر الكلى.

الخصائص الدوائية الحركية لفئات خاصة من المرضى.

كبار السن.

نظراً لانخفاض معدلات التصفية، سيرتفع مستوى السيلدينافيل الحر مع ناتجه الأيضي بنسبة 90%. وبما أن تخليق بروتين السيلدينافيل في البلازما يعتمد على العمر، فإن مستويات السيلدينافيل الحر ستكون أعلى بنسبة 40% تقريباً.

وجود مشاكل في وظائف الكلى.

في حال ملاحظة فشل كلوي حاد، تنخفض معدلات تصفية السيلدينافيل بشكل ملحوظ، مما يؤدي إلى زيادة قيم المكون النشط: المساحة تحت المنحنى (AUC) بنسبة ١٠٠٪، والتركيز الأقصى (Cmax) بنسبة ٨٨٪. المؤشرات نفسها للمنتج الأيضي للمادة هي: المساحة تحت المنحنى - +٢٠٠٪، والتركيز الأقصى - +٧٩٪ (مقارنةً بمؤشرات الأشخاص الأصحاء).

وجود اضطرابات وظيفية في الكبد.

في الأشكال الخفيفة إلى المتوسطة من الاضطرابات (مع درجات تتراوح بين 5-9 وفقًا لمقياس Child-Pugh)، ينخفض معدل التصفية، مما يتسبب في زيادة قيم AUC (+85%) وCmax (+47%).

وجود PAH في المريض.

يرتفع مستوى Css للمادة بنسبة 20-50%، وتتضاعف قيم Cmin. هناك ميل لانخفاض قيم التصفية أو لزيادة التوافر الحيوي للعنصر النشط لدى المصابين بارتفاع ضغط الدم الرئوي، مقارنةً بقيم مماثلة لدى الأصحاء.

[ 7 ]، [ 8 ]

الجرعات والإدارة

يُؤخذ الدواء عن طريق الفم، والجرعة اليومية الاعتيادية هي 60 ملغ، تُؤخذ على ثلاث جرعات، بفاصل زمني يتراوح بين 6 و8 ساعات، بغض النظر عن النظام الغذائي. لا يُسمح بتناول أكثر من 60 ملغ يوميًا.

تعديل الجرعة في حالة وجود اضطرابات كلوية لدى المريض. في حال ضعف تحمل مادة السيلدينافيل، يجب تقليل الجرعة - تناول 20 ملغ من الدواء مرتين يوميًا.

إذا احتاج المريض إلى علاج مركب بالساكوينافير أو الإريثروميسين، فيجب تخفيض الجرعة اليومية من ريفاتيو إلى 40 ملغ - في هذه الحالة، تُقسّم الجرعة إلى جرعتين منفصلتين. عند دمجه مع تيليثروميسين وكلاريثروميسين ونيفازودون، تُخفّض الجرعة اليومية إلى 20 ملغ.

[ 13 ]

استخدم ريفازيو خلال فترة الحمل

لا يجوز تناول الدواء إلا في الحالات التي تكون فيها الفائدة المحتملة للأم أكبر من حدوث المضاعفات وردود الفعل السلبية لدى الجنين.

موانع

ومن موانع الاستعمال:

• وجود فرط الحساسية لجميع عناصر الدواء؛
• أمراض الانسداد الوريدي في منطقة الرئة؛
• استخدام مانحي أكسيد النيتريك، وأي أشكال من النترات، بالإضافة إلى مثبطات قوية لأنزيم CYP3 A4 (بما في ذلك ريتونافير مع إيتراكونازول وكيتوكونازول)؛
• فقدان البصر في إحدى العينين نتيجة تطور عملية التهابية غير شريانية من النوع الإقفاري في الجزء الأمامي من العصب البصري؛
• الأشخاص الذين يعانون من أمراض تنكسية وراثية في منطقة شبكية العين (بما في ذلك التهاب الشبكية)؛
• المراحل الشديدة من ضعف وظائف الكبد (أكثر من 9 نقاط وفقًا لمقياس Child-Pugh)؛
• تاريخ من احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية؛
• انخفاض حاد في ضغط الدم - المؤشرات الجهازية تصل إلى 90 ملم زئبق، والمؤشرات الانبساطية تصل إلى 50 ملم زئبق؛
• نقص اللاكتاز، ونقص إنزيم اللاكتاز، ومتلازمة سوء الامتصاص؛
• فترة الرضاعة الطبيعية؛
• فئة المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

يجب توخي الحذر عند وصف الدواء في الحالات التالية:

• ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (الدرجة الوظيفية الأولى أو الرابعة)؛
• التشوه التشريحي للقضيب (بما في ذلك التليف الكهفي، وزاوية القضيب، وانحناء القضيب)؛
• الأمراض المختلفة التي تساهم في تطور الانتصاب المؤلم (تشمل فقر الدم المنجلي، وورم البلازماويات، وسرطان الدم)؛
• الأمراض التي تسبب النزيف، وكذلك تفاقم العمليات التقرحية في الجهاز الهضمي؛
• قصور القلب؛
• الذبحة الصدرية غير المستقرة؛
• أنواع عدم انتظام ضربات القلب التي يمكن أن تهدد الحياة؛
• ارتفاع قيم ضغط الدم - أكثر من 170/100 ملم زئبق؛
• انسداد في منطقة مجرى تدفق البطين الأيسر (بما في ذلك تضيق الأبهر، وكذلك الشكل الانسدادي من اعتلال عضلة القلب، والذي له طبيعة تضخمية)؛
• متلازمة الخجل أو نقص حجم الدم؛
• اعتلال الأعصاب الإقفاري غير الشرياني في المنطقة الأمامية من العصب البصري أو وجود هذه الحالة المرضية في التاريخ المرضي؛
• استخدام الأدوية ذات النشاط المعتدل التي تثبط أنزيم CYP3 A4 (وتشمل هذه الأدوية ساكوينافير، وتيليثروميسين مع إريثروميسين وكلاريثروميسين، وكذلك نيفازودون)، بالإضافة إلى حاصرات ألفا؛
• الاستخدام في العلاج بالأدوية التي تحفز إنزيم CYP3 A4.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

آثار جانبية ريفازيو

قد يسبب استخدام الدواء الأعراض الجانبية التالية:

• عملية التهابية داخل الأنسجة تحت الجلد، وفقر الدم، والتهاب الجيوب الأنفية بأشكال غير محددة، فضلاً عن انخفاض ضغط الدم والإنفلونزا؛
• احتباس السوائل في الجسم، والذي يتجلى في شكل تورم؛
• ظهور الصداع، والتنميل، والحرقان، والشعور بالقلق، وكذلك الأرق، وانخفاض الإحساس والرعشة؛
• نزيف في منطقة الشبكية، واضطرابات بصرية (بما في ذلك ازدواج الرؤية، وعدم وضوح الرؤية، ورهاب الضوء، وزرقة العين، وعمى الألوان)، ومشاكل في حساسية العين، واحمرار أو التهاب في منطقة العين. كما قد يُلاحظ تدهور في حدة البصر.
• التطور المفاجئ للصمم، وبالإضافة إلى ذلك الدوار؛
• حدوث نزيف في الأنف أو السعال أو سيلان الأنف، فضلاً عن تطور التهاب الشعب الهوائية واحتقان الأنف؛
• ظهور انتفاخ، وبواسير، وأعراض عسر الهضم، بالإضافة إلى التهاب المعدة، وارتجاع المريء، والتهاب المعدة والأمعاء، والإسهال. كما قد يحدث جفاف في الغشاء المخاطي للفم.
• تطور الاحمرار والطفح الجلدي والثعلبة، وكذلك التعرق المفرط الليلي؛
• آلام العضلات والألم في الظهر والأطراف؛
• الانتصاب المطول، ووجود دم في الحيوانات المنوية، وتضخم الثدي، والانتصاب المؤلم؛
• حالة من الحمى وتطور احتقان الدم.

[ 12 ]

جرعة مفرطة

العلامات الرئيسية للتسمم هي الهبات الساخنة، والصداع، واحتقان الأنف، والدوخة، وكذلك اضطرابات الرؤية وعسر الهضم.

ولإزالة الاضطرابات الناتجة، فإن إجراءات العلاج العرضي ضرورية، لأن غسيل الكلى لا يعطي نتائج.

[ 14 ]، [ 15 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

عند استخدامه مع أدوية تُثبِّط نشاط إنزيمات نظام هيموبروتين P450 (مثل عناصر CYP3A4 وCYP2C9)، يُلاحظ انخفاض في مستوى تصفية الدواء. أما عند استخدامه مع أدوية مُحفِّزة، فتزداد هذه القيم.

يؤدي الجمع مع ريتونافير (بجرعة 1 جرام / يوم) والأدوية التي تمنع بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، وكذلك الأدوية ذات التأثير المثبط القوي على أيزوزيم CYP3A4، إلى زيادة مستوى Cmax من السيلدينافيل (بأكثر من 300٪)، وكذلك قيم AUC (بنسبة تقارب 1000٪).

يؤدي الجمع مع ساكوينافير، بالإضافة إلى إنزيمات CYP3A4 والأدوية التي تمنع نشاط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، إلى زيادة مستويات السيلدينافيل القصوى بنحو 140%، ومستويات المساحة تحت المنحنى بنسبة 210%.

عند تفاعل الدواء مع تيليثروميسين أو كلاريثروميسين أو نيفازودون، قد تظهر أعراض مشابهة في خصائصها لتأثيرات مادة ريتونافير.

يؤدي الجمع مع الإريثروميسين أو الساكوينافير إلى زيادة قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) لريفاتيو سبعة أضعاف. لذلك، يجب تعديل جرعات الدواء.

عند تناوله في وقت واحد مع السيميتيدين (0.8 جم)، والأدوية التي تمنع نشاط الهيموبروتين P450، وكذلك الأدوية التي تمنع بشكل غير محدد عمل الإنزيم CYP3A4، هناك زيادة في قيم البلازما للسيلدينافيل (جرعة 50 ملغ) في الشخص السليم (بنسبة 56٪).

عند استخدامه مع أدوية تُحفّز إنزيم CYP3A4 بشكل ضعيف، يزداد مستوى تصفية المادة الفعالة للدواء ثلاثة أضعاف. يؤدي استخدام السيلدينافيل، حتى بجرعة 60 ملغ أثناء علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي، مع البوسنتان، إلى انخفاض قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) للسيلدينافيل.

[ 16 ]

شروط التخزين

يُحفظ ريفاتيو في مكان جاف. يجب ألا تتجاوز درجة الحرارة 30 درجة مئوية.

[ 17 ]، [ 18 ]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام ريفاتيو لمدة 5 سنوات من تاريخ تصنيع الدواء.

المراجعات

لم يُجرَ على دواء ريفاتيو سوى تقييمات قليلة. يُشير معظم المرضى إلى أن الدواء باهظ الثمن، ولكنه في الوقت نفسه فعال للغاية في تخفيف أعراض ارتفاع ضغط الدم الرئوي، إذ يُسهّل عملية التنفس، ويُخفّف من شدة التعرق وضيق التنفس.