ما الذي يحفز داء آيسينكو كوشينغ؟

لم تُحدد أسباب داء إيتسنكو-كوشينغ. لدى النساء، غالبًا ما يحدث داء إيتسنكو-كوشينغ بعد الولادة. في سوابق المرضى من كلا الجنسين، توجد إصابات في الرأس، وارتجاج في المخ ، وإصابات في الجمجمة، والتهاب الدماغ ، والتهاب العنكبوتية، وآفات أخرى في الجهاز العصبي المركزي.

الأساس المرضي لداء إيتسنكو-كوشينغ هو تغير في آلية التحكم في إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH). نتيجةً لانخفاض نشاط الدوبامين المسؤول عن التأثير المثبط لإفراز هرموني CRH وACTH، وزيادة نشاط الجهاز السيروتونين، تتعطل آلية تنظيم الجهاز تحت المهاد-النخامي-الكظري، والإيقاع اليومي لإفراز CRH-ACTH-الكورتيزول؛ ويتوقف مبدأ "التغذية الراجعة" مع الزيادة المتزامنة في مستوى ACTH والكورتيزول؛ ويختفي رد الفعل تجاه التوتر - أي ارتفاع الكورتيزول تحت تأثير نقص سكر الدم الناتج عن الأنسولين.

في معظم الحالات، تُكتشف أورام الغدة النخامية. تُكتشف أورام غدية كبيرة لدى 10% من المرضى، بينما يُصاب البقية بأورام غدية مجهرية، وهي لا تُكتشف بالتصوير الشعاعي التقليدي للسرج التركي، ولا يُمكن تشخيصها إلا بالتصوير المقطعي المحوسب أثناء استئصال الغدة النخامية التشخيصي الجراحي (في عدد قليل من المرضى، لا تُكتشف الأورام، ولكن يُكتشف فرط تنسج الخلايا القاعدية في الغدة النخامية أثناء الفحص النسيجي).

تعطي الخلايا السرطانية من أورام الغدة النخامية المزالة في مرض إيتسينكو كوشينغ تفاعلًا كيميائيًا مناعيًا إيجابيًا تجاه ACTH، وبيتا ليبوتروبين، وبيتا إندورفين، وألفا MSH، وميت إنكيفالين.

حتى الآن، لم يُثبت بشكل قاطع ما إذا كانت أورام الغدة النخامية في داء إيتسنكو-كوشينغ آفة نخامية أولية أم أن تطورها يرتبط باضطراب في الأجزاء المحيطة بالجهاز العصبي المركزي. يُشير احتمال وجود منشأ مركزي للأورام الغدية إلى اضطراب في إيقاع إفراز ليس فقط هرمون قشر الكظر (ACTH) والكورتيزول، ولكن أيضًا هرمون النمو (Somatotropic) والبرولاكتين، ومقاومة الكورتيكوستيرويدات الخارجية، وغياب المرحلتين الثالثة والرابعة من مرحلة النوم البطيء؛ في مقابل ذلك، استعادة الإفراز اليومي لهرمون قشر الكظر (ACTH) والكورتيزول بعد إزالة ورم الغدة النخامية لدى عدد كبير من المرضى. تتركز معظم أورام الغدة النخامية المفرزة لهرمون قشر الكظر (ACTH) في الفص الأمامي للغدة النخامية (60%)، بينما تتركز البقية في أجزائها الخلفية والوسطى.

تعتمد آلية تطور داء إيتسنكو-كوشينغ على زيادة إفراز هرمون ACTH من الغدة النخامية، وإفراز الكورتيزول والكورتيكوستيرون والألدوستيرون والأندروجينات من قشرة الغدة الكظرية. يؤدي ارتفاع الكورتيزول في الدم المزمن طويل الأمد إلى ظهور مجموعة أعراض تُعرف بفرط إفراز قشر الكظر - داء إيتسنكو-كوشينغ.

تترافق اضطرابات العلاقة بين الوطاء والنخامية والكظرية أثناء المرض مع تغيرات في إفراز هرمونات نخامية أخرى. ينخفض إفراز هرمون النمو بشكل ملحوظ، وينخفض مستوى الجونادوتروبين والهرمون المنبه للدرقية (TSH)، ويرتفع مستوى البرولاكتين.

يرتبط ضمور الأنسجة العضلية وظهور خطوط حمراء على جلد البطن والفخذين باضطراب في استقلاب البروتين. تؤثر هذه العمليات الضامرة على العضلات المخططة، وتكون ملحوظة بشكل خاص في عضلات الأطراف العلوية والسفلية. وعند فحص الأنسجة العضلية، يُكتشف تلف شديد في الميتوكوندريا.

يرتبط احمرار الجلد وتعرّجه وترققه وجفافه، وهي سمات مميزة لمرض كوشينغ، بكل من كثرة الكريات الحمر وضمور الجلد الناتج عن زيادة الهدم وانخفاض تخليق الكولاجين، مما يؤدي إلى شفافية الشعيرات الدموية. يؤدي ترقق الجلد وسرعة ترسب الدهون إلى ظهور علامات التمدد (الخطوط). تظهر هذه العلامات لدى 77% من المرضى، وعادةً ما تظهر مبكرًا أو متزامنة مع أعراض أخرى، وهي سمة مميزة لهذا المرض. ولا ينفي غيابها الإصابة بمرض كوشينغ.

يؤدي فرط الكورتيكوستيرويد الرئيسي، الكورتيزول، في الجسم إلى تسارع عمليات تفكيك الأحماض الأمينية ونزع أمينها، نتيجةً لاضطراب الأنظمة الإنزيمية. وينتج عن ذلك زيادة في معدل تحلل البروتينات وتباطؤ في تركيبها. ويؤدي اضطراب أيض البروتينات إلى زيادة في طرح النيتروجين في البول وانخفاض في مستوى الألبومينات.

من الأعراض المميزة للمرض ضعف العضلات، والذي يُفسر بتغيرات ضمورية في العضلات ونقص بوتاسيوم الدم. يرتبط قلاء نقص بوتاسيوم الدم بتأثير الجلوكوكورتيكويدات على استقلاب الإلكتروليتات. تُعزز الهرمونات احتباس الصوديوم في الجسم، مما يؤدي إلى طرح أملاح البوتاسيوم. ينخفض محتوى البوتاسيوم في البلازما وكريات الدم الحمراء والأنسجة العضلية وعضلة القلب بشكل ملحوظ.

إن آلية تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني في داء إيتسنكو-كوشينغ معقدة وغير مفهومة جيدًا. تلعب اضطرابات الآليات المركزية لتنظيم توتر الأوعية الدموية دورًا لا شك فيه. كما أن فرط إفراز الجلوكوكورتيكويدات مع نشاط معدني واضح، وخاصة الكورتيكوستيرون والألدوستيرون، مهم أيضًا. يؤدي خلل نظام الرينين-أنجيوتنسين إلى تطور ارتفاع ضغط الدم المستمر. يؤدي فرط إنتاج الكورتيزول على المدى الطويل إلى زيادة محتوى الرينين، الذي يشارك في تكوين الأنجيوتنسين 1 ويسبب ارتفاع ضغط الدم الشرياني. يؤدي فقدان البوتاسيوم من قبل خلايا العضلات إلى تغيرات في تفاعل الأوعية الدموية وزيادة توترها. يلعب تعزيز تأثير الكاتيكولامينات والأمينات الحيوية، وخاصة السيروتونين، بواسطة الجلوكوكورتيكويدات دورًا معينًا في تطور ارتفاع ضغط الدم.

في التسبب في هشاشة العظام في مرض إيتسنكو-كوشينغ، يكون التأثير الهدمي للجلوكوكورتيكويدات على أنسجة العظام ذا أهمية كبيرة. تنخفض كتلة أنسجة العظام نفسها، وكذلك محتوى المادة العضوية ومكوناتها (الكولاجين والسكريات المخاطية) فيها، وينخفض نشاط الفوسفاتيز القلوي. بسبب الحفاظ على الكتلة وتعطيل بنية مصفوفة البروتين، تنخفض قدرة أنسجة العظام على تثبيت الكالسيوم. يلعب انخفاض امتصاص الكالسيوم في الجهاز الهضمي، المرتبط بتثبيط عمليات هيدروكسيل الكالسيفيرول، دورًا مهمًا في تطور هشاشة العظام. يؤدي تدمير المكونات البروتينية للعظام وإزالة المعادن الثانوية إلى هشاشة العظام. يؤدي إفراز كميات كبيرة من الكالسيوم عن طريق الكلى إلى تكلس الكلية، وتكوين حصوات الكلى، والتهاب الحويضة والكلية الثانوي، والفشل الكلوي. تترافق اضطرابات استقلاب الكربوهيدرات في داء إيتسنكو-كوشينغ مع زيادة في وظائف خلايا ألفا وبيتا وخلايا البنكرياس 6. في داء السكري الستيرويدي، يُعدّ نقص الأنسولين النسبي ومقاومة الأنسولين وزيادة مستوى الهرمونات المضادة للانقسام أمرًا بالغ الأهمية في تطور المرض.

التشريح المرضي لمرض إيتسينكو-كوشينغ

في داء إيتسنكو-كوشينغ، غالبًا ما يكون الضرر موضعيًا في النوى المجاورة للبطينات وفوق البصرية في منطقة ما تحت المهاد، ويؤدي إلى تضخم منتشر أو بؤري في الخلايا القشرية و/أو فرط وظائفها، كما يتضح من تضخم الخلايا وعضياتها. في أكثر من 50% من الحالات، يؤدي هذا إلى تكوين أورام غدية دقيقة من الخلايا المنتجة لهرمون قشر الكظر (ACTH) ذات طبيعة وظيفية شبه مستقلة. بعضها أورام غدية نخامية أولية. في 5-15% من المرضى، تكون الأورام الغدية خلوية قاعدية، وتمثل أورامًا صغيرة منفردة في الفص الأمامي، ذات حبيبات إفرازية عصبية محددة يتراوح قطرها بين 250 و700 نانومتر، وتقع على طول غشاء الخلية، وحزم من الخيوط الدقيقة حول النواة. معظم الأورام الغدية مختلطة الخلايا (من الخلايا القاعدية والخلايا الكارهة للون)، وفي حالات أقل شيوعًا - خلايا كارهة للون. من الواضح أن الخلايا الكارهة للون الورمية هي نوع من الخلايا القاعدية في الفص الأوسط من الغدة النخامية، وتتخصص في تكوين هرمون ACTH. بعض أورام الكورتيكوتروبينوما هي أورام في الفص الأوسط. غالبًا ما تكون متعددة وتحتوي على نسيج عصبي. في نسيج الفص الأمامي المحيط بالورم، يُلاحظ تبلور الخلايا القاعدية، وهو سمة مميزة لزيادة الكورتيكوستيرويدات من أي أصل. بعض خلايا النسيج المجاور للورم الغدي لديها تغيرات تنكسية، وغالبًا ما يكون النسيج الليفي متليفًا. من المحتمل وجود أنواع خبيثة من أورام الكورتيكوتروبينوما ذات نمو عدواني.

يؤدي فرط إنتاج ACTH إلى زيادة كتلة أنسجة الغدة الكظرية وزيادة النشاط الوظيفي للخلايا بسبب زيادة عددها (فرط التنسج) وتضخمها. تكون هذه الظواهر أكثر وضوحًا في متلازمة ACTH خارج الرحم. في الأطفال، تسود علامات زيادة النشاط الوظيفي لخلايا الغدة الكظرية، لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 30 عامًا - فرط التنسج وتضخم العضو. تكون الغدد الكظرية التي تتم إزالتها في المرحلة الثانية من العلاج الجراحي دائمًا أكبر من تلك التي تتم إزالتها في المرحلة الأولى. لا تعتمد كتلة الغدة الكظرية على عمر المرضى أو على كتلة الغدة التي تمت إزالتها سابقًا. تتميز مجهريًا بسماكة المنطقة الحزمية، وبدرجة أقل، المنطقة الشبكية. تتنوع التغيرات في المنطقة الكبيبية: من الضامرة إلى فرط التنسج البؤري. في 30٪ من المرضى، يكون فرط التنسج عقديًا منتشرًا. تتكون العقيدات بشكل رئيسي في المنطقة الحُزمية، وغالبًا ما تنمو عبر كبسولة الغدة الكظرية، مُشكّلةً نتوءات على شكل فطر على سطحها. يُضاهي نشاطها الوظيفي نشاط القشرة الكظرية بأكملها. لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا، تتكون عقيدات ذات هياكل شبه أنبوبية ذات نشاط وظيفي منخفض، وتكون خلاياها ممتلئة بالدهون. كما يتطور فرط تنسج عقيدي منتشر لدى ثلث المرضى في النسيج الكظري الإضافي.

في الشكل البلوغي-الشبابي، والذي غالبًا ما يكون وراثيًا، من داء إيتسنكو-كوشينغ، المصحوب بخلل تنسج متعدد العقيدات مصطبغ في قشرة الغدة الكظرية، تكون هذه الأخيرة ذات حجم وكتلة طبيعيين. ويمكن التحقق منها بسهولة من خلال وجود العديد من الشوائب العقدية ذات اللون البني الداكن على سطح القطع. مجهريًا، تتميز بوجود العديد من التكوينات العقدية المحيطة بقشرة ضامرة، وتتكون من خلايا كبيرة ذات نوى متضخمة، وغالبًا ما تكون متعددة الأشكال. السيتوبلازم محب للأكسجين، ويحتوي على صبغة بنية. تتميز هذه الأخيرة بنشاط وظيفي مرتفع بشكل غير عادي. سدى العقيدات مخترق بالعناصر اللمفاوية والخلايا الدهنية.

تحدث اضطرابات الدورة الشهرية والإنجابية في داء إيتسنكو-كوشينغ نتيجة تغيرات ضمورية مبكرة وقابلة للعكس في بطانة الرحم، مصحوبة بترقق الطبقة الوظيفية، وانخفاض عدد الغدد، والتنكس الكيسي للغدد المتبقية. تحدث تغيرات المبيضين لاحقًا، حيث تتحول إلى تغيرات ضمورية نتيجة موت الجهاز الجريبي، واضطرابات في نضج الجريبات المتبقية، وضمور النسيج الخلالي، واختفاء خلايا النتوء، وتقلص عناصر شبكة المبيض.

تتطور أيضًا تغيرات ضامرة مع انخفاض النشاط الوظيفي في الغدد الصماء الأخرى: الخصيتين، والغدد جارات الدرقية، وما إلى ذلك.