ما الذي يسبب التهاب كبيبات الكلى؟

لا تزال أسباب التهاب كبيبات الكلى مجهولة. في تطور بعضها، ثبت دور العدوى - البكتيريا، وخاصةً سلالات العقديات بيتا الانحلالية من المجموعة أ المُسببة للكلى (لا تزال أوبئة التهاب كبيبات الكلى الحاد التالي للعقديات قائمة حتى اليوم)، والفيروسات، وخاصةً فيروسي التهاب الكبد الوبائي ب وج، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)؛ والأدوية (مثل الذهب، ود-بنسيلامين)؛ والأورام، وعوامل أخرى خارجية وداخلية المنشأ.

مسببات التهاب كبيبات الكلى

تُحفز المحفزات المعدية وغيرها التهاب كبيبات الكلى عن طريق إحداث استجابة مناعية بتكوين وترسيب الأجسام المضادة والمعقدات المناعية في كبيبات الكلى، أو عن طريق تعزيز الاستجابة المناعية الخلوية. بعد الإصابة الأولية، يحدث تنشيط المكمل، وتجنيد كريات الدم البيضاء المنتشرة، وتخليق مختلف الكيموكينات والسيتوكينات وعوامل النمو، وإفراز الإنزيمات المحللة للبروتين، وتنشيط سلسلة التخثر، وتكوين المواد الوسيطة للدهون. يؤدي تنشيط الخلايا المقيمة في الكلى إلى زيادة تكثيف التغيرات المدمرة وتطور مكونات المصفوفة خارج الخلية (التليف). تُسهّل عوامل ديناميكية الدم هذه التغيرات (إعادة تشكيل) في المصفوفة الكبيبية والخلالية: ارتفاع ضغط الدم داخل الكبيبات الجهازي والتكيفي، وفرط الترشيح، والتأثير الكلوي السام للبروتينية، وضعف موت الخلايا المبرمج. مع استمرار العمليات الالتهابية، هناك زيادة في تصلب الكبيبات والتليف الخلالي - الأساس المرضي الفسيولوجي لتطور الفشل الكلوي.

وباستخدام المجهر المناعي الفلوري، نلاحظ ما يلي في كبيبات الكلى:

• في 75-80% من المرضى - ترسب حبيبي من المجمعات المناعية التي تحتوي على IgG على الأغشية القاعدية الكبيبية وفي الميزنجيوم؛
• في 5% من المرضى - ترسب خطي مستمر من IgG على طول جدران الشعيرات الدموية؛
• في 10-15% من المرضى، لا يتم الكشف عن الرواسب المناعية.

التهاب كبيبات الكلى بالأجسام المضادة (ضد الورم الكبيبي). تُوجَّه الأجسام المضادة نحو مستضد الجزء غير الكولاجيني من الغشاء القاعدي الكبيبي (الجليكوبروتين)، ويتفاعل بعضها أيضًا مع مستضدات الغشاء القاعدي للأنابيب الكلوية والحويصلات الرئوية. يُلاحَظ أشد الضرر الهيكلي للغشاء القاعدي الكبيبي مع ظهور الهلال، وبيلة بروتينية كثيفة، وفشل كلوي مبكر. الوسيط الرئيسي للضرر هو الخلايا الوحيدة، التي تتسلل إلى الكبيبات وتُشكِّل هلالات في تجويف كبسولة بومان (الكبسولة الكبيبية)، وتخترق الفيبرين من هناك عبر عيوب تشريحية في الغشاء القاعدي الكبيبي.

يُظهر التألق المناعي للأجسام المضادة للغشاء القاعدي الكبيبي تألقًا خطيًا مميزًا للغلوبولينات المناعية على طول الغشاء القاعدي الكبيبي. يعتمد تشخيص التهاب كبيبات الكلى الناتج عن الورم القاعدي الكبيبي (GBM) على الكشف المناعي عن رواسب مميزة من أجسام مضادة IgG (وأحيانًا IgA أو IgM-AT) على طول الغشاء القاعدي الكبيبي. في ثلثي المرضى، تصاحب رواسب الغلوبولين المناعي رواسب من C3 ومكونات مسار المتممة التقليدي. يتم الكشف عن الأجسام المضادة المنتشرة للغشاء القاعدي الكبيبي عن طريق التألق المناعي غير المباشر أو عن طريق مقايسة مناعية إشعاعية أكثر حساسية.

التهاب الكلية المناعي المعقد

المجمعات المناعية (IC) هي مركبات جزيئية كبيرة تنشأ من تفاعل مستضد مع أجسام مضادة، ويمكن أن توجد في مجرى الدم (المجمعات المناعية الدائرية) وفي الأنسجة. تُزال المجمعات المناعية الدائرية من مجرى الدم بشكل رئيسي بواسطة الخلايا البلعمية وحيدة النواة الثابتة في الكبد.

في الكبيبات الكلوية، وفي ظل ظروف فسيولوجية، تترسب المركبات المناعية الدائرية في المِسْقَام، حيث تُبلعم بواسطة الخلايا البلعمية المقيمة في المِسْقَام أو الخلايا البلعمية الوحيدة القادمة من الدورة الدموية. إذا تجاوزت كمية المركبات المناعية الدائرية المترسبة قدرة المِسْقَام على التصفية، فإنها تبقى في المِسْقَام لفترة طويلة، وتتجمع لتكوين مركبات مناعية كبيرة غير قابلة للذوبان، مما يُهيئ ظروفًا لتنشيط مُدمر لسلسلة المتممات بأكملها.

يمكن أيضًا أن تتكون رواسب من معقدات مناعية في الكبيبات بطريقة أخرى - موضعيًا (في الموقع) بترسيب المستضد أولًا في الكبيبات، ثم الجسم المضاد، الذي يتحد مع المستضد موضعيًا، مكونًا رواسب من معقدات مناعية في غشاء الكبيبة وتحت الظهارة. مع زيادة نفاذية جدار الشعيرات الدموية، يمكن لجزيئات المستضدات والأجسام المضادة عبور الغشاء القاعدي للكبيبات والتجمع مع بعضها البعض في الفراغ تحت الظهارة.

تعمل الشحنة السلبية للغشاء القاعدي الكبيبي على تعزيز "زرع" جزيئات المستضد المشحونة إيجابيا (البكتيرية، الفيروسية، مستضدات الورم، المستضدات الطبية، وما إلى ذلك) في جدار الشعيرات الدموية، يليه تكوين مجمعات مناعية في الموقع.

في دراسات المناعة الفلورية للأنسجة الكلوية، تنتج المجمعات المناعية فلورية حبيبية مميزة من الغلوبولينات المناعية في الميزنجيوم أو على طول الغشاء القاعدي الكبيبي.

يرتبط دور المتمِّمة في تلف الكبيبات بتنشيطها الموضعي في كبيبات المعقدات المناعية أو الأجسام المضادة للغشاء القاعدي الكبيبي. نتيجةً لهذا التنشيط، تتشكل عوامل ذات نشاط كيميائي موجه للعدلات والوحيدات، مما يؤدي إلى تحلل الخلايا القاعدية والخلايا البدينة، بالإضافة إلى "عامل هجوم الغشاء" الذي يُلحق الضرر المباشر بهياكل الغشاء. يُعد تكوين "عامل هجوم الغشاء" آليةً لتلف الغشاء القاعدي الكبيبي في اعتلال الكلية الغشائي، ويرتبط بالتنشيط الموضعي للمتمِّمة بواسطة رواسب المعقدات المناعية تحت الظهارية.

تُنتَج السيتوكينات وعوامل النمو بواسطة كلٍّ من الخلايا الالتهابية المتسللة (الخلايا الليمفاوية، والوحيدات، والعدلات) وخلايا الكبيبات والنسيج الخلالي. تعمل السيتوكينات إما خارجيًا (على الخلايا المجاورة) أو ذاتيًا (على الخلايا التي تُصنِّعها). كما يمكن لعوامل النمو ذات المنشأ خارج الكلوي أن تُسبِّب تفاعلات التهابية في الكبيبات. وقد تمَّ تحديد مثبطات طبيعية للسيتوكينات وعوامل النمو، بما في ذلك الأشكال القابلة للذوبان ومضادات المستقبلات. كما تمَّ تحديد السيتوكينات ذات التأثيرات المُسبِّبة للالتهابات (الإنترلوكين-1، عامل نخر الورم ألفا)، والتكاثرية (عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية)، والتليُّفية (عامل النمو المُشتق من الصفائح الدموية)، على الرغم من أنَّ هذا التقسيم مُصطنعٌ إلى حدٍّ ما بسبب التداخل الكبير في أطياف تأثيرها.

تتفاعل السيتوكينات مع وسطاء آخرين للإصابة الكلوية. يُحفّز الأنجيوتنسين II (All) في الجسم الحي التعبير عن عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية وTGF-b في خلايا العضلات الملساء والخلايا المسنجية، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا وإنتاج المصفوفة. يُثبّط هذا التأثير بشكل ملحوظ باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II.

من المظاهر النموذجية للاستجابة الالتهابية الكبيبية للضرر المناعي تكاثر (فرط الخلايا) وتوسع المصفوفة المسقية. يُعد فرط الخلايا سمة شائعة للعديد من أشكال التهاب الكبيبات، وهو نتيجة لتسلل الكريات البيضاء وحيدة النواة والعدلات المنتشرة في الدم إلى الكبيبات، والتي تُسبب الضرر، وزيادة تكاثر خلايا الكبيبة المسقية والظهارية والبطانية. وقد وُجد أن العديد من عوامل النمو تُحفز مجموعات فردية من الخلايا الكبيبية والأنبوبية على تكوين مكونات المصفوفة خارج الخلية، مما يؤدي إلى تراكمها.

يُعد تراكم المصفوفة الكبيبية مظهرًا من مظاهر الالتهاب طويل الأمد، والذي غالبًا ما يصاحبه تصلب وانسداد الكبيبات وتليف خلالي. وهذا بدوره يُعدّ العلامة الأبرز على التطور المطرد للمرض وتطور الفشل الكلوي المزمن.

تتوقف الاستجابة المناعية المرضية التي تسبب تلف الأنسجة الكلوية: الكبيبات، والنسيج الخلالي، والأنابيب، في كثير من الحالات بمرور الوقت، وينتهي الضرر الذي تسببه بالإصلاح (الشفاء) بنتائج مختلفة - من الاستعادة الكاملة للبنية الكبيبية إلى تصلب الكبيبات الشامل - أساس الفشل الكلوي التدريجي.

تشير المفاهيم الحالية لتنظيم التليف إلى أن الاختلافات بين الشفاء مع استعادة البنية والوظيفة الطبيعية وتطور تليف الأنسجة ناتجة عن اختلال التوازن المحلي بين العوامل الصماء، والبارا-إفرازية، والداخلية التي تنظم تكاثر الخلايا الليفية ووظيفتها التركيبية. وتلعب عوامل النمو، مثل TGF-beta، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي، والأنجيوتنسين II، المعروف بتأثيراته الديناميكية الدموية، دورًا خاصًا في هذه العملية.

تتم إعادة امتصاص واستخدام المصفوفة المسنجية والخلالية المترسبة تحت تأثير الإنزيمات البروتينية المُفرزة. تحتوي الكبيبات السليمة على إنزيمات مُدمرة للمصفوفة، مثل بروتيازات السيرين (منشطات البلازمينوجين، الإيلاستاز) وميتالوبروتينازات المصفوفة (كولاجيناز الخلالي، الجيلاتيناز، سترومليسين). يحتوي كل من هذه الإنزيمات على مثبطات طبيعية، من بينها مثبط منشط البلازمينوجين من النوع 1 الذي يلعب دورًا تنظيميًا مهمًا في الكلى. يمكن أن تُعزز زيادة إفراز الإنزيم المُحلل للفيبرين أو انخفاض نشاطه إعادة امتصاص البروتينات المترسبة سابقًا في المصفوفة خارج الخلية. وبالتالي، يحدث تراكم المصفوفة خارج الخلية نتيجةً لزيادة تخليق عدد من مكوناتها وانخفاض تحللها.

إن فكرة الدور الرئيسي لاضطرابات تنظيم التليف في تطور أمراض الكلى تُفسر إلى حد كبير فرضية أهمية العوامل الديناميكية الدموية وتضخم الكبيبات. على الرغم من أن AN يُعرف أكثر كعامل مؤثر على توتر الأوعية الدموية، إلا أنه وُجد الآن أنه عامل مهم في تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا المسنجية ذات الصلة في الكبيبات الكلوية، وتحفيز تخليق عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (TGF-beta)، وتنشيط عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (TGF-beta) من شكله الكامن.

إن دور الأنجيوتنسين II كعامل نمو ضار محتمل قد يفسر جزئيًا الملاحظة التي تفيد بأن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يحمي من تطور المرض في غياب أي تغييرات في ديناميكا الدم الكبيبية أو زيادة في ضغط الشعيرات الدموية الكبيبية، أي أن آليات التكيف مع فقدان الكتلة الكلوية قد تحفز الإنتاج وتعمل بالتنسيق مع العوامل التي تعزز التليف.

من السمات الثابتة لأشكال التهاب الكلية البروتيني وجود التهاب كبيبيّ والتهاب الأنابيب الخلالية. في السنوات الأخيرة، ثَبُتَ أن البيلة البروتينية الشديدة والممتدة تؤثر على النسيج الخلالي كسمٍّ داخلي، إذ إن إعادة امتصاص البروتينات المُرشَّحة تُنشِّط ظهارة الأنابيب القريبة.

يؤدي تنشيط الخلايا الأنبوبية استجابةً لزيادة البروتين إلى تحفيز الجينات المُشفِّرة للمواد الالتهابية والفعّالة في الأوعية الدموية - السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات، وMCP-1، والإندوثيلينات. تُفرَز هذه المواد، المُصنَّعة بكميات كبيرة، عبر الأجزاء القاعدية الجانبية للخلايا الأنبوبية، ومن خلال جذب خلايا التهابية أخرى، تُساهم في التفاعل الخلالي الالتهابي، والذي غالبًا ما يسبق تطور تصلب الكلية في معظم أشكال التهاب كبيبات الكلى.

يُعد عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) أهم سايتوكين مُولِّد للتليف، إذ يُعزز تخليق البروتين ويُثبِّط تحلل المصفوفة، وهو عامل جذب كيميائي قوي للخلايا الوحيدة والأرومات الليفية. ويبدو أن المصدر الرئيسي لإنتاج عامل النمو المحول بيتا في الالتهاب الخلالي هو الخلايا الخلالية والأنبوبية. كما أن لعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية تأثير مُولِّد للتليف، ومثل عامل النمو المحول بيتا، يُمكنه تحويل الخلايا الليفية الخلالية إلى أرومات ليفية عضلية. يُنتج عامل النمو المُشتق من الصفائح الدموية أيضًا بواسطة الخلايا الأنبوبية؛ إذ يُحفِّز إنتاج عامل النمو المحول بيتا في الخلايا الأنبوبية الكلوية، ويُحفِّز التعبير عن عامل النمو المحول بيتا في الخلايا الليفية. وأخيرًا، هناك وسيط مُولِّد للتليف آخر وهو البطانة الداخلية-1، والتي تُعبَّر عنها، بالإضافة إلى الخلايا المقيمة الأخرى، بواسطة الخلايا الأنبوبية القريبة والبعيدة. وهو قادر على تحفيز تكاثر الخلايا الليفية الكلوية وتعزيز تخليق الكولاجين فيها.