الأدوية والكبد

يمكن تقسيم التفاعل بين الأدوية والكبد إلى ثلاثة جوانب:

1. تأثير أمراض الكبد على استقلاب الدواء،
2. التأثيرات السامة للأدوية على الكبد و
3. استقلاب الدواء في الكبد. عدد التفاعلات المحتملة هائل.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

تأثير أمراض الكبد على استقلاب الدواء

يمكن أن يكون لأمراض الكبد تأثيرٌ معقدٌ على طرح الأدوية، وتحولها الحيوي، وحركيتها الدوائية. تتضمن هذه التأثيرات عواملَ مُمْرِضَة مُتنوعة: الامتصاص المعوي، وارتباط بروتينات البلازما، ومعدل الطرح الكبدي، وتدفق الدم داخل الكبد، والتحويلة البابية، وإفراز الصفراء، والدورة الدموية الكبدية المعوية، والتصفية الكلوية. لا يُمكن التنبؤ بالتأثير النهائي للدواء، ولا يرتبط بطبيعة إصابة الكبد، أو شدتها، أو نتائج فحوصات الكبد المخبرية. لذلك، لا توجد قواعد عامة تُنظّم تغيير جرعة الدواء لدى مرضى أمراض الكبد.

قد يتغير التأثير السريري بشكل مستقل عن التوافر الحيوي للدواء، وخاصةً في حالات أمراض الكبد المزمنة؛ فعلى سبيل المثال، غالبًا ما تزداد حساسية الدماغ للمواد الأفيونية والمهدئات لدى مرضى أمراض الكبد المزمنة؛ وبالتالي، قد تُسرّع الجرعات المنخفضة نسبيًا من هذه الأدوية من تطور اعتلال الدماغ لدى مرضى تليف الكبد. وقد ترجع آلية هذا التأثير إلى تغيرات في مستقبلات الدواء في الدماغ.

إصابة الكبد الناجمة عن المخدرات

الآليات الكامنة وراء تلف الكبد الناجم عن الأدوية معقدة، وغالبًا ما تكون غير مفهومة جيدًا. بعض الأدوية سامة بشكل مباشر، مع آثار سامة متكررة، ويبدأ مفعولها في غضون ساعات قليلة من تناولها، وسمية مرتبطة بالجرعة. نادرًا ما تسبب أدوية أخرى مشاكل، وتقتصر على الأفراد المعرضين للإصابة؛ عادةً ما يحدث تلف الكبد في غضون أسابيع قليلة من تناوله، ولكن قد يتأخر أحيانًا لأشهر. هذه الإصابات مستقلة عن الجرعة. نادرًا ما تكون هذه التفاعلات تحسسية بطبيعتها؛ بل من الأدق اعتبارها فردية. قد لا يكون التمييز بين السمية المباشرة والخصوصية واضحًا دائمًا؛ على سبيل المثال، قد تُلحق بعض الأدوية التي تُعزى آثارها السامة في البداية إلى فرط الحساسية ضررًا بأغشية الخلايا من خلال التأثير السام المباشر للمستقلبات الوسيطة.

على الرغم من عدم وجود تصنيف حالي لإصابات الكبد الناجمة عن الأدوية، إلا أنه يمكن التمييز بين التفاعلات الحادة (نخر الخلايا الكبدية)، والركود الصفراوي (مع أو بدون التهاب)، والتفاعلات المختلطة. قد تُسبب بعض الأدوية إصابات مزمنة، مما يؤدي في حالات نادرة إلى نمو الأورام.

ردود الفعل الشائعة للأدوية السامة للكبد

تحضير	رد فعل
باراسيتامول	السمية الكبدية الخلوية المباشرة الحادة؛ السمية المزمنة
ألوبيورينول	ردود الفعل الحادة المختلفة
فطر عيش الغراب الأبيض (أمانيتا)	السمية الخلوية الكبدية المباشرة الحادة
حمض الأمينوساليسيليك	ردود الفعل الحادة المختلفة
أميودارون	السمية المزمنة
المضادات الحيوية	ردود الفعل الحادة المختلفة
الأدوية المضادة للأورام	ردود الفعل الحادة المختلطة
مشتقات الزرنيخ	السمية المزمنة
أسبرين	ردود الفعل الحادة المختلفة
الستيرويدات المؤلكلة C-17	ركود صفراوي حاد من النوع الستيرويدي
كلوربروباميد	ركود صفراوي حاد من نوع الفينوثيازين
ديكلوفيناك	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفريدة
إريثروميسين إستولات	ركود صفراوي حاد من نوع الفينوثيازين
هالوثان (مخدر)	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفريدة
عوامل مضادة للأورام في الكبد للإعطاء داخل الشرايين	السمية المزمنة
مثبطات اختزال HMGCoA	ردود الفعل الحادة المختلفة
الهيدروكربونات	السمية الخلوية الكبدية المباشرة الحادة
إندوميثاسين	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفريدة
حديد	السمية الخلوية الكبدية المباشرة الحادة
أيزونيازيد	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفردية؛ السمية المزمنة
ميثوتريكسات	السمية المزمنة
ميثيل دوبا	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفردية؛ السمية المزمنة
ميثيل تستوستيرون	ركود صفراوي حاد من النوع الستيرويدي
مثبطات أكسيداز أحادي الأمين	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفردية؛ السمية المزمنة
حمض النيكوتينيك	السمية المزمنة
نيتروفورانتوين	السمية المزمنة
الفينوثيازينات (على سبيل المثال، الكلوربرومازين)	ركود صفراوي حاد من نوع الفينوثيازين؛ سمية مزمنة
فينيل بوتازون	ركود صفراوي حاد من نوع الفينوثيازين
فينيتوين	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفريدة
الفوسفور	السمية الخلوية الكبدية المباشرة الحادة
بروبيل ثيوراسيل	السمية الخلوية الكبدية الحادة الفريدة
الكينيدين	ردود الفعل الحادة المختلطة
السلفوناميدات	ردود الفعل الحادة المختلطة
التتراسيكلين، جرعات عالية وريديًا	السمية الخلوية الكبدية المباشرة الحادة
مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات	ركود صفراوي حاد من نوع الفينوثيازين
فالبروات	ردود الفعل الحادة المختلفة
فيتامين أ	السمية المزمنة
موانع الحمل الفموية	ركود صفراوي حاد من النوع الستيرويدي

نخر الخلايا الكبدية

وفقًا لآلية التطور، قد يرتبط نخر الخلايا الكبدية بتأثير سام مباشر وخصائص مميزة، على الرغم من أن هذا التمييز قد يكون مصطنعًا بعض الشيء. يتمثل العرض الرئيسي في ارتفاع مستوى إنزيمات ناقلة الأمين، غالبًا إلى مستويات عالية جدًا. قد يُصاب المرضى الذين يعانون من نخر خلايا الكبد الخفيف أو المتوسط بأعراض سريرية لالتهاب الكبد (مثل اليرقان والتوعك). قد يحدث نخر شديد كالتهاب كبد خاطف (مثل فشل الكبد، اعتلال الدماغ البابي الجهازي).

السمية المباشرة. تُسبب معظم الأدوية ذات التأثير السام المباشر للكبد نخرًا كبديًا يعتمد على الجرعة؛ وغالبًا ما تتأثر أعضاء أخرى (مثل الكلى).

يمكن الوقاية من التسمم الكبدي المباشر الناتج عن الأدوية الموصوفة أو الحد منه باتباع توصيات الجرعة القصوى بدقة ومراقبة حالة المريض. غالبًا ما يؤدي التسمم بالسموم الكبدية المباشرة (مثل الباراسيتامول، ومستحضرات الحديد، وغطاء الموت) إلى التهاب المعدة والأمعاء في غضون ساعات قليلة. ومع ذلك، قد لا يظهر تلف الكبد إلا بعد مرور يوم إلى أربعة أيام. يُسبب تعاطي الكوكايين أحيانًا نخرًا حادًا في الخلايا الكبدية، ربما بسبب تطور نقص تروية الخلايا الكبدية.

الخصائص الفردية. قد تُسبب الأدوية نخرًا حادًا في خلايا الكبد، يصعب تمييزه عن التهاب الكبد الفيروسي حتى من الناحية النسيجية. آليات تطوره غير واضحة تمامًا، وربما تختلف باختلاف الأدوية. دُرست الإيزونيازيد والهالوثان بدقة بالغة.

آلية التهاب الكبد النادر الناتج عن الهالوثان غير واضحة، ولكنها قد تشمل تكوين مواد وسيطة تفاعلية، ونقص الأكسجين الخلوي، وأكسدة الدهون، وإصابة مناعية ذاتية. تشمل عوامل الخطر السمنة (ربما بسبب ترسب مستقلبات الهالوثان في الأنسجة الدهنية) والتخدير المتكرر لفترات قصيرة نسبيًا. عادةً ما يتطور التهاب الكبد بعد عدة أيام (حتى أسبوعين) من تناول الدواء، مصحوبًا بحمى، وغالبًا ما يكون شديدًا. قد يُلاحظ أحيانًا فرط الحمضات أو طفح جلدي. تصل معدلات الوفيات إلى 20-40% في حالة الإصابة باليرقان الشديد، لكن الناجين عادةً ما يتماثلون للشفاء تمامًا. يمكن أن يسبب الميثوكسيفلوران والإينفلوران، وهما مخدران مشابهان للهالوثان، نفس المتلازمة.

ركود صفراوي

تُسبب العديد من الأدوية في المقام الأول ركودًا صفراويًا. لم تُفهم آلية المرض بشكل كامل، ولكن على الأقل سريريًا ونسيجيًا، يُميز نوعان من الركود الصفراوي: الفينوثيازين والستيرويد. يشمل الفحص التشخيصي عادةً فحصًا غير باضع باستخدام أداة لاستبعاد انسداد القناة الصفراوية. لا يلزم إجراء فحوصات إضافية (مثل تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالرنين المغناطيسي، أو تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالطريق الراجع، أو خزعة الكبد) إلا إذا استمر الركود الصفراوي رغم إيقاف الدواء.

ركود صفراوي من نوع الفينوثيازين هو رد فعل التهابي حول البوابة. يتم دعم الآليات المناعية من خلال تغيرات مثل كثرة الحمضات الدورية أو مظاهر أخرى لفرط الحساسية، ولكن من الممكن أيضًا حدوث تلف سام للقنوات الكبدية. يحدث هذا النوع من الركود الصفراوي في حوالي 1٪ من المرضى الذين يتناولون الكلوربرومازين وأقل شيوعًا مع الفينوثيازينات الأخرى. عادة ما يكون الركود الصفراوي حادًا ويصاحبه حمى ومستويات عالية من الأمينوترانسفيراز والفوسفاتيز القلوية. قد يكون التشخيص التفريقي بين الركود الصفراوي والانسداد خارج الكبد صعبًا، حتى على أساس خزعة الكبد. يؤدي إيقاف الدواء عادةً إلى شفاء العملية تمامًا، على الرغم من أنه في حالات نادرة يكون من الممكن تطور الركود الصفراوي المزمن مع التليف. يحدث الركود الصفراوي ذو المظاهر السريرية المماثلة بسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، والكلوربروباميد، والفينيل بوتازون، وإريثروميسين إستولات وغيرها الكثير؛ ومع ذلك، لم يتم تحديد إمكانية حدوث تلف مزمن في الكبد بشكل كامل.

ينتج الركود الصفراوي الستيرويدي عن زيادة التأثير الفسيولوجي للهرمونات الجنسية على تكوين الصفراء، وليس عن حساسية مناعية أو تأثيرات سامة للخلايا على أغشية الخلايا. قد يكون هناك تضرر في القنوات الإخراجية، أو خلل في الخيوط الدقيقة، أو تغير في سيولة الغشاء، أو عوامل وراثية. قد يكون التهاب الخلايا الكبدية خفيفًا أو غائبًا. يختلف معدل الإصابة باختلاف البلدان، ولكنه يتراوح بين 1% و2% لدى النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية. يبدأ الركود الصفراوي تدريجيًا وبدون أعراض. ترتفع مستويات الفوسفاتاز القلوي، لكن مستويات إنزيم ناقلة الأمين عادةً ما تكون غير مرتفعة جدًا، وتُظهر خزعة الكبد ركودًا صفراويًا مركزيًا فقط مع إصابة طفيفة في الكبد أو البوابة. في معظم الحالات، يزول الركود الصفراوي تمامًا بعد التوقف عن تناول الدواء، ولكن من الممكن أن يستمر لفترة أطول.

يرتبط الركود الصفراوي أثناء الحمل ارتباطًا وثيقًا بالركود الصفراوي الناتج عن الستيرويدات. قد تصاب النساء المصابات بالركود الصفراوي أثناء الحمل بالركود الصفراوي لاحقًا عند استخدام موانع الحمل الفموية، والعكس صحيح.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

ردود الفعل الحادة المختلفة

تُسبب بعض الأدوية أشكالاً مختلطة من خلل وظائف الكبد، أو تفاعلات حبيبية (مثل الكينيدين، والألوبيورينول، والسلفوناميدات)، أو أنواعاً مختلفة من إصابات الكبد التي يصعب تصنيفها. تُسبب مثبطات اختزال HMGCoA (الستاتينات) ارتفاعات دون سريرية في إنزيمات ناقلة الأمين لدى 1% إلى 2% من المرضى، مع أن إصابة الكبد ذات الأهمية السريرية نادرة. كما تُسبب العديد من مضادات الأورام إصابة الكبد؛ وتتنوع آليات إصابة الكبد.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

أمراض الكبد المزمنة

قد تُسبب بعض الأدوية أمراض الكبد المزمنة. قد تُسبب الإيزونيازيد، والميثيل دوبا، والنيتروفورانتوين التهاب الكبد المزمن. في حال عدم وجود تليف، عادةً ما يحدث الشفاء. قد يبدأ المرض بشكل حاد أو خفي، وقد يتطور إلى تليف الكبد. نادرًا ما سُجلت صورة نسيجية تُشبه التهاب الكبد المزمن المُصاحب للتصلب لدى المرضى الذين يتناولون الباراسيتامول لفترات طويلة بجرعات منخفضة، مثل 3 غرامات يوميًا، على الرغم من استخدام جرعات أعلى عادةً. يُعدّ مُدمنو الكحول أكثر عُرضة لأمراض الكبد المزمنة، والتي يجب أخذها في الاعتبار عند اكتشاف مستويات عالية غير عادية من إنزيم ناقلة الأمين، وخاصةً إنزيم ناقلة الأمين الأسبارتات (AST)، بشكل عرضي (ترتفع إلى أكثر من 300 وحدة دولية في وجود التهاب الكبد الكحولي وحده). يُسبب الأميودارون أحيانًا أمراض الكبد المزمنة المُصاحبة بأجسام مالوري وخصائص نسيجية تُشبه أمراض الكبد الكحولية؛ وتعتمد آلية المرض على تَكَوُّن الدهون الفوسفورية في أغشية الخلايا.

قد تتطور متلازمة شبيهة بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب مع العلاج الكيميائي الكبدي داخل الشرايين، وخاصةً مع فلوكسوريدين. قد يُصاب المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسات لفترات طويلة (عادةً لعلاج الصدفية أو التهاب المفاصل الروماتويدي) بتليف كبدي تدريجي، خاصةً مع تعاطي الكحول أو تناول الأدوية يوميًا؛ وغالبًا ما تكون اختبارات وظائف الكبد غير ملحوظة، وتكون خزعة الكبد ضرورية. على الرغم من أن التليف الناتج عن الميثوتريكسات نادرًا ما يكون واضحًا سريريًا، إلا أن معظم الباحثين يوصون بخزعة الكبد عندما تصل الجرعة الإجمالية من الدواء إلى 1.5-2 غرام، وأحيانًا بعد الانتهاء من علاج الاضطراب الأساسي. قد ينتج تليف الكبد غير التليفي، والذي قد يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم البابي، عن استخدام الأدوية المحتوية على الزرنيخ، أو الجرعات الزائدة من فيتامين أ (مثلًا، أكثر من 15000 وحدة دولية يوميًا لعدة أشهر)، أو النياسين. في العديد من البلدان الاستوائية وشبه الاستوائية، يُعتقد أن أمراض الكبد المزمنة وسرطان الخلايا الكبدية ناجمة عن استهلاك الأطعمة التي تحتوي على الأفلاتوكسينات.

بالإضافة إلى التسبب في ركود الصفراء، قد تُسبب موانع الحمل الفموية أحيانًا تكوّن أورام كبدية حميدة؛ ونادرًا ما يحدث سرطان الخلايا الكبدية. عادةً ما تكون الأورام الغدية دون أعراض سريرية، ولكنها قد تتفاقم بتمزق مفاجئ داخل الصفاق ونزيف، مما يتطلب فتح بطن طارئ. معظم الأورام الغدية لا تظهر عليها أعراض، ويتم تشخيصها عرضيًا أثناء الفحص بالأجهزة. ولأن موانع الحمل الفموية تُسبب فرط تخثر، فإنها تزيد من خطر الإصابة بتخثر الوريد الكبدي (متلازمة بود كياري). كما يزيد استخدام هذه الأدوية من خطر تكوّن حصوات المرارة، نظرًا لزيادة قدرة الصفراء على تكوين الحصى.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

تشخيص وعلاج تأثيرات الأدوية على الكبد

قد يُشتبه في سمية الكبد الناتجة عن الأدوية إذا ظهرت على المريض أعراض سريرية غير اعتيادية لأمراض الكبد (مثل أعراض مختلطة أو غير نمطية للركود الصفراوي والتهاب الكبد)؛ أو إذا وُجد التهاب الكبد أو الركود الصفراوي بعد استبعاد الأسباب الكامنة؛ أو إذا كان المريض يُعالج بدواء معروف بسميته الكبدية، حتى في غياب الأعراض أو العلامات؛ أو إذا كشفت خزعة الكبد عن تغيرات نسيجية تُشير إلى سبب دوائي. قد يُشير تطور اليرقان الانحلالي الناتج عن الأدوية إلى سمية الكبد، ولكن في مثل هذه الحالات، يكون هناك فرط بيليروبين الدم بسبب البيليروبين غير المباشر، وتكون نتائج اختبارات وظائف الكبد الأخرى طبيعية.

لا توجد اختبارات تشخيصية تؤكد أن تلف الكبد ناتج عن الدواء. يتطلب التشخيص استبعاد الأسباب المحتملة الأخرى (مثل الفحص الآلي لاستبعاد انسداد القنوات الصفراوية في حالة ظهور أعراض ركود صفراوي؛ والتشخيص المصلي في حالة التهاب الكبد) ووجود علاقة زمنية بين تناول الدواء وتطور السمية الكبدية. يُعد تكرار المظاهر السريرية للسمية الكبدية بعد استئناف تناول الدواء أهم تأكيد، ولكن نظرًا لخطر حدوث تلف شديد في الكبد، لا يُعاد عادةً إعطاء الدواء عند الاشتباه في السمية الكبدية. أحيانًا، يلزم إجراء خزعة لاستبعاد حالات أخرى قابلة للعلاج. إذا ظل التشخيص غير واضح بعد الفحص، فيمكن إيقاف الدواء، مما يُسهّل التشخيص ويُحقق تأثيرًا علاجيًا.

بالنسبة لبعض الأدوية ذات السمية الكبدية المباشرة (مثل الباراسيتامول)، يمكن قياس مستويات الدواء في الدم لتقييم احتمالية حدوث تلف في الكبد. ومع ذلك، إذا لم تُجرَ الاختبارات في الوقت المناسب، فقد تكون مستويات الدواء منخفضة. وقد ارتبطت العديد من المنتجات العشبية التي تُصرف دون وصفة طبية بتسمم الكبد؛ لذا، يجب الحصول على تاريخ استخدام لهذه الأدوية لدى المرضى الذين يعانون من تلف في الكبد غير مبرر.

يتكون علاج إصابة الكبد الناجمة عن المخدرات في المقام الأول من التوقف عن تناول الدواء واتخاذ التدابير الداعمة.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]