فشل الكبد في العلاج الكيميائي للسرطان

لا يوجد تعريف متفق عليه عمومًا لفشل الكبد. يفهمه العديد من الأطباء على أنه متلازمة تتطور في أمراض الكبد الحادة أو المزمنة، وآلية حدوثه الرئيسية هي فشل الخلايا الكبدية وارتفاع ضغط الدم البابي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

علم الأوبئة

يتطور التهاب الكبد الناجم عن الأدوية بدرجات متفاوتة من الشدة في 2-10% من مرضى السرطان في المستشفيات.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأسباب

في المرضى المسنين، يزداد التأثير السام للكبد للأدوية، مما يساهم في تطور فشل الكبد، وهذا يرجع إلى انخفاض نشاط الإنزيمات المشاركة في التحول الحيوي للأدوية، وانخفاض حجم الكبد وانخفاض تدفق الدم الكبدي.

[ 11 ]

كيف يتطور فشل الكبد أثناء العلاج الكيميائي للسرطان؟

يمكن تقسيم عملية استقلاب الأدوية في الكبد، وإن كان ذلك بشروط إلى حد ما، إلى مراحل:

• المرحلة الأولى - عملية أيضية تشمل الجزء الميكروسومي من الخلايا الكبدية، والأحاديات الأكسجينية، واختزال السيتوكروم سي، والسيتوكروم بي٤٥٠. العامل المساعد العام في هذه الأنظمة هو NADP المختزل.
• المرحلة الثانية - التحول الحيوي، الذي تخضع له الأدوية أو مستقلباتها. جوهر هذه المرحلة هو اقتران المستقلبات بجزيئات داخلية. الأنظمة الإنزيمية التي تُحدث هذا الاقتران ليست خاصة بالكبد، بل توجد بتركيزات عالية نسبيًا.
• المرحلة الثالثة - النقل النشط وإخراج المنتجات المتحولة بيولوجيًا مع الصفراء والبول.

هناك العديد من الآليات الرئيسية لتلف الكبد الناجم عن المخدرات:

• اضطراب العمليات الأيضية في الخلايا الكبدية (وخاصة منطقة الأسينوس).
• التدمير السام للهياكل الفرعية الخلوية.
• تحريض الاستجابات المناعية.
• التسرطن.
• انقطاع إمدادات الدم إلى الخلايا الكبدية.
• تفاقم الضرر الموجود مسبقًا في الخلايا الكبدية.

قائمة الأدوية السامة للكبد

أعراض فشل الكبد أثناء العلاج الكيميائي للسرطان

تصنف المظاهر السريرية والشكلية لتلف الكبد الناجم عن الأدوية إلى نخر الخلايا الكبدية في المنطقتين الثالثة والأولى من الأسينيات، والاعتلالات الخلوية للميتوكوندريا، والتهاب الكبد الدهني، وتليف الكبد، وتلف الأوعية الدموية، والتهاب الكبد الحاد والمزمن، وردود الفعل التحسسية، والركود الصفراوي الحاد والمزمن، والتهاب القناة الصفراوية، وركود الصفراء.

يحدث نخر خلايا الكبد في منطقة الحُبيبة الثالثة عند استخدام الباراسيتامول والساليسيلات والكوكايين. يحدث تلف خلايا الكبد في هذا النوع من إصابات الكبد الناتجة عن الأدوية بسبب مستقلبات الدواء النشطة ذات القطبية العالية. تتميز هذه المواد الوسيطة بتأثير ألكيلية أو أسيتلية واضح، يصاحبه انخفاض في إزالة السموم داخل الخلايا، ويتميز بانخفاض ملحوظ في محتوى الجلوتاثيون (الببتيد الداخلي)، أحد أهم عوامل إزالة السموم داخل الخلايا. يشمل المسار السريري تلفًا في أعضاء وأجهزة أخرى، وخاصة الكلى، والذي يتجلى في اختلال وظائفها، وصولًا إلى الفشل الكلوي الحاد.

يحدث نخر خلايا الكبد في المنطقة الأولى من العُنَيْبَة عند تناول جرعات كبيرة من مستحضرات الحديد ومركبات الفوسفور العضوية عن طريق الفم. في الصورة السريرية، لا توجد علامات واضحة على تأثر الكلى في هذه العملية، ولكن غالبًا ما يُلاحظ تلف في الجهاز الهضمي (التهاب المعدة والأمعاء).

ترتبط اعتلالات الميتوكوندريا الخلوية باستخدام المضادات الحيوية من مجموعة التتراسيكلين (الدوكسيسيكلين) ونظائر النوكليوسيد لعلاج الالتهابات الفيروسية (ديدانوزين، زيدوفودين). وتعود آلية التأثير السام إلى تثبيط إنزيمات السلسلة التنفسية في الميتوكوندريا. وتتميز السمات المورفولوجية لتلف أنسجة الكبد بنخر خلايا الكبد، وخاصةً في المنطقة الثالثة. ومن الناحية السريرية، لوحظت حالات فرط أمونيا الدم، والحماض اللبني، ونقص سكر الدم، ومتلازمة عسر الهضم، واعتلال الأعصاب المتعدد.

يحدث التهاب الكبد الدهني نتيجة استخدام الإستروجينات الاصطناعية، ومضادات أيونات الكالسيوم، والأدوية المضادة للملاريا. سريريًا، تتعدد أعراض الإصابة، بدءًا من زيادة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين بدون أعراض، وصولًا إلى فشل كبدي مفاجئ (2-6% من حالات هذا النوع من التلف الناتج عن الأدوية)، كما يُحتمل حدوث متلازمة ركود الصفراء.

يرتبط تليف الكبد باستخدام مُثبِّطات الخلايا، والريتينويدات، ومركبات الزرنيخ. يتطور التليف بدرجات متفاوتة من الشدة، كعملية مورفولوجية، مع تلف أنسجة الكبد من أي نوع تقريبًا. ومع ذلك، في بعض أشكال تلف الكبد الناجم عن الأدوية، تكون هذه السمة المورفولوجية هي السمة الرئيسية، حيث تتكون الأنسجة الليفية بشكل رئيسي في الفراغات حول الجيوب الأنفية، مما يُسبب ضعف تدفق الدم في الجيوب الأنفية، وبدرجة أقل بكثير، ضعف وظيفة الخلايا الكبدية. المظاهر السريرية: ارتفاع ضغط الدم البابي غير التليفي.

تتمثل الآفات الوعائية في تضخم الأوعية الدموية، وانسداد الوريد، وتوسع الجيوب الأنفية. يكشف فحص المريض عن تضخم الكبد، والاستسقاء، وانحلال خلوي واضح، ويرقان خفيف في المرحلة الأولية.

• يتم توسع الجيوب الأنفية بشكل رئيسي في المنطقة الأولى من الحويصلة الأنفية، وتتم ملاحظة هذه العملية عند استخدام وسائل منع الحمل والمنشطات الابتنائية والأزاثيوبرين.
• داء الفقاعات الكبدية (Peliosis) هو شكل مورفولوجي من تلف الكبد الناجم عن الأدوية، حيث تتشكل تجاويف كبيرة مليئة بالدم. يحدث هذا التلف الكبدي نتيجة استخدام موانع الحمل، والأندروجينات، والمنشطات الابتنائية، ومضادات الإستروجين (تاموكسيفين)، ومضادات الغدد التناسلية.
• يرتبط مرض الانسداد الوريدي في أغلب الأحيان باستخدام المواد الكيميائية الخلوية (سيكلوفوسفاميد ومشتقات اليوريا) ويتميز بتلف الأوردة الكبدية الصغيرة في المنطقة الثالثة من الحويصلة، والتي تكون حساسة بشكل خاص للعوامل السامة.

وُصف التهاب الكبد الحاد باستخدام مضادات السل (أيزونيازيد)، والأمينوغليكوزيدات، والأدوية المضادة للفطريات (كيتوكونازول، فلوكونازول)، والأندروجينات (فلوتاميد). من المستحيل التنبؤ بتطور التهاب الكبد الحاد. يُكتشف تلف الكبد بعد حوالي 5-8 أيام من بدء تناول الدواء. تتميز فترة ما قبل اليرقان بأعراض غير محددة مثل فقدان الشهية، وعسر الهضم، وضعف العضلات. في فترة اليرقان، يُلاحظ تليف الكبد، ودكنة البول، وتضخم الكبد، المرتبط بزيادة نشاط ناقلة الأمين. عند إيقاف الدواء الذي يُفترض أنه تسبب في المرض، يحدث تراجع سريع للأعراض السريرية، ولكن قد يحدث فشل كبدي مفاجئ. من المستحيل التمييز سريريًا ومورفولوجيًا بين تلف الكبد من هذا النوع والتهاب الكبد الفيروسي الحاد؛ حيث تتفاوت شدة التسلل الالتهابي، وغالبًا ما يتطور النخر.

يشبه التهاب الكبد المزمن التهاب الكبد المناعي الذاتي في أعراضه: لا توجد أي علامات تشير إلى عدوى فيروسية، وفي بعض الحالات، قد تُكتشف الأجسام المضادة الذاتية. غالبًا ما يُكتشف التهاب الكبد المزمن الناتج عن الأدوية بالصدفة، دون تشخيص سابق لنوبة التهاب كبد حاد. يتميز الشكل العام بشكل رئيسي بتمركز الآفات حول البوابات، ووجود عدد كبير من خلايا البلازما في التسلل، وأحيانًا بتليف واضح. من بين الأدوية التي قد تُسبب تلفًا كبديًا من هذا النوع، يمكن ذكر الإيزونيازيد والنيتروفوران والمضادات الحيوية.

تحدث تفاعلات فرط الحساسية نتيجةً للسلفوناميدات، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، ومضادات الغدة الدرقية، ومضادات الاختلاج. وتتمثل الصورة المورفولوجية في نخر "متنوع"، وتأثر القنوات الصفراوية، وتسلل يوزيني ملحوظ في أنسجة الكبد، وتكوين حبيبات. وتتنوع الصورة السريرية لتلف الكبد بين مظاهر التهاب الكبد الحاد العادي ذي النشاط المتوسط، والأشكال شديدة النشاط المصحوبة باليرقان الشديد، والتهاب المفاصل، والتهاب الأوعية الدموية الجلدية، وفرط الحمضات، وانحلال الدم.

يتطور ركود الصفراء الأنبوبي عند تناول الأدوية الهرمونية (الأندروجينات والإستروجينات) التي تحتوي على حلقة سيكلوبنتان بيرهيدروفينانثرين. بالإضافة إلى ذلك، يحدث هذا المرض الكبدي بسبب المنشطات الابتنائية، السيكلوسبورين أ. تعتمد الفيزيولوجيا المرضية لهذه العملية على انخفاض في تدفق الصفراء، الذي لا يعتمد على الأحماض الصفراوية، وانخفاض في سيولة الأغشية الجيبية وانقباض الخيوط الدقيقة المحيطة بالأنابيب، وانتهاك لكثافة الاتصالات بين الخلايا. العلامة المورفولوجية هي الحفاظ على بنية الكبد، ويؤثر المكون الصفراوي بشكل رئيسي على المنطقة الثالثة من الحويصلة الصفراوية مع تطور رد فعل خلوي ضعيف التعبير. تشمل المظاهر السريرية الرئيسية حكة جلدية مع مستوى ضئيل من البيليروبين، وزيادة مؤقتة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، بينما لا يتم تسجيل زيادة في نشاط الفوسفاتاز القلوي (AP) دائمًا، وغالبًا ما تبقى ضمن القيم الطبيعية.

في حالة الركود الصفراوي النسيجي الأنبوبي، يُلاحظ تلفٌ أكثر وضوحًا في خلايا الكبد. الأدوية الرئيسية المُسببة لهذا النوع من تلف الكبد هي السلفوناميدات والبنسلينات والماكروليدات (الإريثروميسين). يُمثل الشكل المورفولوجي مكونًا ركوديًا صفراويًا، غالبًا في المنطقتين الثالثة والأولى من الحويصلة الصفراوية، مع تفاعل خلوي واضح متمركز بشكل رئيسي في الجزء البابي، بينما توجد الحمضات بكميات كبيرة في الارتشاح، كما يُمكن تكوّن الحبيبات. من السمات السريرية المميزة متلازمة ركود صفراوي طويلة الأمد (لعدة أشهر أو سنوات، على الرغم من إيقاف الدواء).

ركود صفراوي داخل القناة. تمتلئ القنوات والأنابيب بجلطات تحتوي على البيليروبين والصفراء المركزة، دون حدوث أي تفاعل التهابي في الأنسجة المحيطة. يُعدّ هذا الضرر الكبدي الناجم عن الأدوية نادرًا جدًا (وُصف تفاعل مشابه عند استخدام بينوكسيبروفين فقط، وهو علاج محظور حاليًا).

يُميز تراكم الرواسب الصفراوية اضطراب مرور الصفراء عبر القنوات خارج الكبد. تحدث هذه الظاهرة نتيجة اضطراب نقل الأحماض الصفراوية في الكبد وإفراز الدهون مع الصفراء. تترافق التغيرات في الخصائص الفيزيائية والكيميائية للصفراء مع زيادة في محتوى أملاح الكالسيوم في الأدوية. الأدوية الرئيسية، التي يرتبط استخدامها بتطور متلازمة الرواسب، هي المضادات الحيوية من مجموعة السيفالوسبورين (سيفترياكسون، سيفتازيديم). سريريًا، غالبًا ما يكون تراكم الرواسب بدون أعراض، ولكن قد يُصاب بعض المرضى بنوبة مغص صفراوي.

يتطور التهاب القناة الصفراوية المصلب عند إعطاء عوامل مضادة للأورام (5-فلورويوراسيل، سيسبلاتين) مباشرةً في الشريان الكبدي، مع العلاج بالأشعة السينية وتعريض أسفل البطن للإشعاع. تتميز الحالة السريرية بركود صفراوي مستمر. العلامة الرئيسية التي يمكن من خلالها تمييز هذه المضاعفة عن التهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي هي سلامة قنوات البنكرياس.

التشخيص

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

البحوث المختبرية

لتقييم الضرر الذي يلحق بخلايا الكبد، يتم استخدام الدراسات السريرية والكيميائية الحيوية لسلامة الخلايا، والقدرة الإخراجية، والركود الصفراوي، ووظائف الكبد، والنشاط المتوسطي والاستجابة المناعية.

دراسة سلامة الخلايا

تظهر الأعراض السريرية بالتسمم واليرقان بدرجات متفاوتة من الشدة. تُعد اختبارات الإنزيمات مؤشرات حساسة للغاية لتحلل خلايا الكبد، مما يُحدد دورها في التشخيص الأولي لالتهاب الكبد الحاد ذي الأسباب المختلفة. تُحسب نسبة AST/ALT، وعادةً ما تكون قريبة من 1. انخفاضها إلى أقل من 0.7 يُؤكد أيضًا وجود مشاكل في الكبد، بينما ارتفاعها إلى أكثر من 1.3 يُشير إلى نشوء فرط إنزيم الدم غير الكبدي. يُعتبر الانخفاض الكبير في النسبة مؤشرًا على تلف الكبد الشديد. لتقييم طبيعة فرط إنزيم الدم، واعتماده على الكبد، تُستخدم دراسات نشاط ما يُسمى بالإنزيمات الكبدية - السوربيتول ديهيدروجينيز (SDH)، والفركتوز-1-فوسفات ألدولاز، واليوروكيناز، وبعض الإنزيمات الأخرى. يحدث تلف أكثر شدة لخلايا الكبد بسبب تدمير الميتوكوندريا، ويصاحبه زيادة في مستوى غلوتامات ديهيدروجينيز (GLD).

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

دراسة القدرة الإخراجية والركود الصفراوي

تُكمّل مؤشرات استقلاب البيليروبين التقييم السريري لليرقان بشكل كبير، وتُحدد درجة تلف أنسجة الكبد. وتُعدّ نتائج التحديد الكمي المنفصل للأجزاء الحرة والمرتبطة من البيليروبين في الدم أكثر إفادة. يُميّز مؤشر البيليروبين نسبة الجزء المرتبط إلى محتواه الإجمالي في التهاب الكبد الفيروسي، ويصل إلى 50-60%، بينما يكون الجزء المرتبط غائبًا أو لا يتجاوز محتواه 20-25% في الظروف الفسيولوجية. يُعدّ توضيح طبيعة اليرقان (هيمنة الانحلال الخلوي أو الركود الصفراوي) أمرًا بالغ الأهمية لإثبات خطة علاج المريض واختيار أكثر العلاجات فعالية. الركود الصفراوي هو مفهوم وظيفي يُميّز اضطراب تدفق الصفراء. وبناءً على ذلك، لا تتراكم في الكبد والدم أصباغ الصفراء (غلوكورونيدات البيليروبين) فحسب، كما هو الحال في اليرقان ذي الطبيعة الانحلالية للخلايا، بل تتراكم أيضًا مكونات أخرى من الصفراء (الأحماض الصفراوية، والكوليسترول، والإنزيمات الإخراجية، مثل الفوسفاتاز القلوي، وأمينوببتيداز الليوسين (LAP)، وناقلة ببتيداز الغلوتاميل (SGT)، وفي حالة الركود الصفراوي المطول، النحاس). لا يشير ظهور اليرقان في حد ذاته إلى تطور الركود الصفراوي. وتكون علامات ضعف تدفق الصفراء أقل شيوعًا في حالات فشل الكبد اليرقاني. ويتمثل معيار الركود الصفراوي في هذه الحالة في بيانات الموجات فوق الصوتية للكبد، واكتشاف توسع القنوات الصفراوية.

اختبارات وظائف الكبد

في حالة حدوث تلف واسع النطاق في أنسجة الكبد، أو تلف شديد في النسيج الكبدي، ينخفض تخليق جميع بروتينات البلازما تقريبًا. ويصاحب انخفاض مستوى الألبومين والكولينستراز (ChE) وعوامل التخثر في البلازما أمراض الكبد المزمنة.

دراسة النشاط المتوسطي

تُجرى الدراسة بتحديد مستويات غلوبولينات Y، والغلوبولينات المناعية، وببتيد البروكولاجين-III. تصاحب أمراض الكبد المزمنة ارتفاع مستويات غلوبولينات Y، والغلوبولينات المناعية IgA، والغلوبولينات المناعية IgG، والغلوبولينات المناعية M. إضافةً إلى ذلك، يُشير وجود غلوبولينات المناعة في الدم إلى وجود عمليات مناعية ذاتية واضحة.

تقييم الاستجابة المناعية

تستخدم هذه الطريقة للتشخيص التفريقي وتقييم مسار أمراض الكبد.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]

البحث الآلي

لتأكيد نتائج الدراسات السريرية والكيميائية المختلفة، يتم استخدام الدراسات الآلية مثل التصوير المقطعي المحوسب، وتصوير الكبد، والموجات فوق الصوتية، والتنظير البطني.

علاج فشل الكبد أثناء العلاج الكيميائي للسرطان

يجب أن يكون برنامج العلاج شاملاً، وأن يشمل مجالين رئيسيين (العلاج المسبب للمرض والعلاج المسبب للمرض). يهدف العلاج المسبب للمرض إلى تصحيح العلاج المضاد للأورام، ويُجرى وفقًا لتوصيات منظمة الصحة العالمية، التي تُميز خمس درجات من شدة الآثار الجانبية للأدوية المضادة للأورام ومظاهر السمية الكبدية، من صفر (عدم ظهور أي أعراض) إلى أربعة (غيبوبة كبدية). مع مراعاة ذلك، وُضعت تعديلات على جرعات الأدوية المثبطة للخلايا بناءً على وظائف الكبد. في حال استمرار انحراف المعايير المخبرية عن المستوى الطبيعي، يُنصح بإيقاف العلاج المضاد للأورام.

- تخفيض جرعة الأنثراسيكلينات بنسبة 50%، والمضادات الخلوية الأخرى بنسبة 25% مع زيادة مستوى البيليروبين الكلي بنسبة 1.26-2.5 مرة، والترانسامينازات بنسبة 2-5 مرات.

تخفيض جرعة الأنثراسيكلينات بنسبة 75%، والمضادات الخلوية الأخرى بنسبة 50% مع زيادة مستوى البيليروبين الكلي بنسبة 2.6-5 مرات، والترانسامينازات بنسبة 5.1-10 مرات.

يميز برنامج العلاج الممرض بين العلاج الأساسي والعلاج غير المحدد.

العلاج الأساسي هو مجموعة من التدابير غير المرتبطة باستخدام الأدوية والتي تهدف إلى ضمان نظام وقائي وتغذية علاجية كافية.

يشمل العلاج الدوائي غير المحدد تطبيع توازن الأحماض الأمينية والإلكتروليت، وتحقيق توازن النيتروجين الإيجابي، والوقاية من وعلاج PE، بالإضافة إلى إزالة السموم والعلاج الأيضي.

العلاج الدوائي

يتضمن العلاج الدوائي استخدام الأدوية ذات التأثير المستهدف على تلف الكبد، والأدوية التي تقلل من امتصاص الأمونيا المتكونة في القولون، والأدوية التي تعمل على تحسين تكوين الأمونيا في الكبد.

الأدوية التي تقلل من تكوين وامتصاص الأمونيا والسموم الأخرى المتكونة في القولون.

لاكتولوز ١٠-٣٠ مل ٣ مرات يوميًا، لاكتيتول ٠.٣-٠.٥ غ/كغ يوميًا. تُختار الجرعة لكل حالة على حدة، ويُفضل أن يكون البراز لينًا مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا عند وصف الطبيب.

المضادات الحيوية (ريفاكسيمين، سيبروفلوكساسين، ميترونيدازول). تُشبه فعالية المضادات الحيوية فعالية اللاكتولوز. بالإضافة إلى ذلك، تُخفف المضادات الحيوية أعراض التهاب المسالك البولية بشكل أسرع، كما أن تحملها أفضل من اللاكتولوز. من أهم عيوب العلاج بالمضادات الحيوية قصر مدة استخدامها (٥-٧ أيام).

إن مجموعة الأدوية الموجهة لعلاج تلف الكبد محدودة. وتشمل هذه الأدوية الأديميتيونين، وحمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، والفوسفوليبيدات الأساسية، والفلوميسينول، والميتادوكسين.

يتوفر الأديميتيونين في قوارير مع مادة ليوفيليزات للحقن، وأقراص مغلفة معوية. يُوصف الدواء في البداية عن طريق الحقن الوريدي بجرعة 5-10 مل (400-800 ملغ) وريديًا أو عضليًا لمدة 10-14 يومًا، ثم بجرعة 400-800 ملغ (قرص واحد أو قرصان) مرتين يوميًا. مدة العلاج 30 يومًا. يمكن تمديد أو تكرار الدورة العلاجية عند الحاجة. يحتاج المرضى المعرضون للخطر إلى تناول الأديميتيونين باستمرار طوال فترة العلاج الكيميائي. لا توجد موانع لاستخدام الأديميتيونين.

دواعي الاستعمال:

• ظهور اليرقان وفرط تخمر الدم (زيادة في إنزيمات ناقلة الأمين بمقدار 5 مرات أو أكثر) مع التهاب الكبد السام أو الفيروسي، مع ركود الصفراء،
• المرضى المصابين في البداية بفيروسات التهاب الكبد B و C،
• الوقاية من سمية الكبد لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من تلف الكبد نتيجة دورات سابقة من العلاج الكيميائي المتعدد،
• تقليل مظاهر اعتلال الكبد التي ظهرت بالفعل،
• العلاج الكيميائي المتعدد بجرعات عالية مخطط لها،
• زراعة نخاع العظم.

UDCA هو حمض صفراوي ثالثي يتكون في خلايا الكبد والأمعاء، وهو محب للماء وغير سام. عند وصف الأدوية، تُراعى الآليات التالية: مفعول مفرز الصفراء، معدِّل للمناعة، مفعول مفرز الصفراء، مضاد للتليف، بالإضافة إلى تأثير وقائي للخلايا، يستهدف خلايا الكبد والقنوات الصفراوية. يُوصف بجرعة 10-15 ملغم/كغم يوميًا حتى الشفاء من الركود الصفراوي. تساعد العوامل المفرزة للصفراء في الحفاظ على إفراز الصفراء ومنع سماكتها. يُنصح باستخدام الأدوية فقط بعد اختفاء الركود الصفراوي تمامًا، وإلا فإن تحفيز إفراز الصفراء قد يُسبب ارتفاع ضغط الدم الصفراوي ويُسهم في تطور الركود الصفراوي.

الأدوية المفرزة للصفراء المحتوية على الصفراء (تستخدم بعد الوجبات)، أزهار الخلود، حرير الذرة، مشروبات مفرزات الصفراء، فلاكومين، تاناسول، مستخلص ثمار الورد البري، الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون ريتينول + فيتامين هـ، فيتامين هـ، الريتينول.

تنتمي الفوسفوليبيدات، أو الفوسفوجليسريدات، إلى فئة الدهون عالية التخصص، وهي إسترات حمض الجلسرين الفوسفوري. وظيفتها الرئيسية هي تكوين طبقة دهنية مزدوجة في أغشية الخلايا. الجرعة الموصى بها لتناول الفوسفوليبيدات مع الفيتامينات المتعددة هي كبسولتان من 2 إلى 4 مرات يوميًا لمدة 2-3 أشهر على الأقل، وللفوسفوليبيدات: 2-4 أمبولات سعة 5 مل لمدة 4-6 أسابيع (تحتوي الأمبولة الواحدة على 250 ملغ من الفوسفوليبيدات الأساسية)، وتُوصف الكبسولات 3 مرات يوميًا، لمدة 4-6 أسابيع (قبل الوجبات). عند وصف أدوية هذه المجموعة، يُمكن تحقيق تأثيرات سريرية ملحوظة:

• انخفاض مستوى إنزيمات الكبد المؤشرة في بلازما الدم،
• تقليل بيروكسيد الدهون،
• تقليل شدة تلف الغشاء،
• تسريع تجديد الخلايا الكبدية،
• تحسين العمليات الأيضية التي تحدث في الكبد.

يُصنف فلوميسينول كمحفز من نوع الفينوباربيتال. عند تناوله، يُلاحظ زيادة ملحوظة في المحتوى الكلي للإنزيم الرئيسي لنظام أحادي الأكسجيناز، السيتوكروم P450، كما يزداد نشاط إنزيم الغلوتاثيون-B ترانسفيراز الميكروسومي الكبدي. يُوصف فلوميسينول للمرضى المصابين في البداية بفيروسي التهاب الكبد B وC، وللمرضى الذين لديهم تاريخ من ردود فعل كبدية ملحوظة للعلاج السابق. الجرعة الموصى بها لتناول فلوميسينول هي 10 ملغ/كغ من وزن الجسم (على ألا تزيد عن 800 ملغ) مرة واحدة أسبوعيًا. لتقليل أعراض اعتلال الكبد التي ظهرت بالفعل، يُنصح بتناول جرعة أو جرعتين من الدواء، ولمنع أعراض السمية الكبدية، ويُنصح بالإعطاء المستمر للدواء طوال فترة العلاج الكيميائي.

ميتادوكسين هو زوج أيوني من البيريدوكسين وحمض بيروليدون الكربوكسيلي. يُوصف الدواء في البداية عن طريق الفم بجرعة 5-10 مل (300-600 ملغ) وريديًا أو عضليًا لمدة 10-14 يومًا، ثم بجرعة 500-1000 ملغ (قرص أو قرصان) مرتين يوميًا. للإعطاء الوريدي، تُخفف الجرعة المطلوبة من الدواء في 500 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر أو محلول جلوكوز 5%، وتُعطى قطرة قطرة على مدار ساعة ونصف. مدة العلاج 30 يومًا. يمكن تمديد الدورة أو تكرارها عند الحاجة. يُحسّن استخدام الميتادوكسين الحالة النفسية للمرضى ويُقلل من أعراض الاكتئاب. يُوصى باستخدام الميتادوكسين في الحالات التالية:

• المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الكبد الكحولية،
• المرضى الذين لديهم تاريخ من تفاعلات الكبد السامة أثناء دورات العلاج الكيميائي المتعددة السابقة،
• أثناء العلاج الكيميائي المتعدد الجرعات المخطط له،
• أثناء عملية زرع نخاع العظم.

دواء يُحسّن تكوين الأمونيا في الكبد - أسبارتات الأورنيثين - يؤثر على بعض الروابط في ضعف أيض الكبد ومسببات التسمم الكلوي. يُذاب الحبيبات في 200 مل من السائل ويُؤخذ بعد الوجبات، بينما يُذاب المُركّز المُعدّ للتسريب في 500 مل من محلول التسريب. يُنصح المرضى الذين يعانون من فشل كبدي مزمن في فترة النقاهة بتناول جرعات دورية من الأورنيثين تتراوح بين 9 و18 غرامًا يوميًا.

مخطط تطبيق الأورنيثين

حبيبات	مركز للحقن
التهاب الكبد المزمن من أصول مختلفة (بما في ذلك الفيروسية والكحولية السامة) والتنكس الدهني	التهاب الكبد المزمن من أصول مختلفة (بما في ذلك الفيروسية والكحولية السامة) والتنكس الدهني
في حالة الأعراض الشديدة، 3 مرات 2 كيس من الحبيبات يوميًا	للأعراض العصبية الشديدة (جرعة عالية) تصل إلى 4 أمبولات يوميًا
للأعراض المتوسطة، 2-3 مرات، كيس واحد من الحبيبات يوميًا	تليف الكبد مع أعراض متوسطة 1-4 أمبولات يوميًا
تليف الكبد مع أعراض شديدة من PE 3 مرات 1-2 كيس من الحبيبات يوميا اعتمادا على شدة المرض	تليف الكبد مع أعراض شديدة من PE مع اضطرابات في الوعي (غيبوبة ما قبل الغيبوبة) أو حالة غيبوبة تصل إلى 8 أمبولات في اليوم