الالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن المخدرات

يُصاب بالتهاب الكبد الحاد الناتج عن الأدوية نسبة ضئيلة فقط من المرضى الذين يتناولون الأدوية، ويحدث بعد أسبوع تقريبًا من بدء العلاج. عادةً ما يكون من المستحيل التنبؤ باحتمالية الإصابة بالتهاب الكبد الحاد الناتج عن الأدوية. لا يعتمد ذلك على الجرعة، بل يزداد مع تكرار استخدام الدواء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

أيزونيازيد

وُصفت إصابة شديدة بتلف الكبد لدى 19 من أصل 2231 موظفًا سليمًا وُصف لهم دواء أيزونيازيد بعد ظهور نتيجة إيجابية لاختبار التوبركولين. ظهرت أعراض التلف خلال ستة أشهر من بدء تناول الدواء؛ وظهر اليرقان لدى 13 مريضًا، وتوفي مريضان.

بعد الأسيتلة، يتحول الإيزونيازيد إلى هيدرازين، والذي يتكون منه، تحت تأثير إنزيمات المحللات، مادة أسيتلة قوية، مما يسبب نخرًا في الكبد.

يزداد التأثير السام للإيزونيازيد عند تناوله بالتزامن مع مُحفِّزات الإنزيمات، مثل ريفامبيسين، وكذلك مع الكحول والمخدرات والباراسيتامول. تزداد الوفيات بشكل ملحوظ عند تناول الإيزونيازيد مع بيرازيناميد. في الوقت نفسه، يُبطئ PAS تخليق الإنزيمات، وربما يُفسر هذا الأمان النسبي لمزيج PAS والإيزونيازيد المُستخدم سابقًا لعلاج السل.

لدى الأشخاص الذين يُؤَسِّتون ببطء، يكون نشاط إنزيم N-أسيتيل ترانسفيراز منخفضًا أو غائبًا. لا يُعرف كيف تؤثر القدرة على الأسيتيل على سمية الإيزونيازيد الكبدية، ومع ذلك، فقد ثبت أن اليابانيين الذين يُؤَسِّتون بسرعة أكثر حساسيةً للإيزونيازيد.

قد يحدث تلف الكبد بمشاركة آليات مناعية. مع ذلك، لا تُلاحظ أي أعراض تحسسية، وتتراوح نسبة تلف الكبد دون السريرية بين ١٢٪ و٢٠٪.

خلال الأسابيع الثمانية الأولى من العلاج، غالبًا ما يُلاحظ ارتفاع في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين. عادةً ما يكون هذا الارتفاع بدون أعراض، وحتى مع الاستمرار في تناول الإيزونيازيد، ينخفض نشاطها لاحقًا. مع ذلك، يجب تحديد نشاط إنزيمات ناقلة الأمين قبل بدء العلاج وبعده بعد 4 أسابيع. في حال ارتفاعه، تُعاد الاختبارات كل أسبوع. إذا استمر ارتفاع نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، يجب إيقاف الدواء.

المظاهر السريرية

غالبًا ما يُصاب الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا بالتهاب الكبد الحاد، وخاصةً النساء. بعد شهرين إلى ثلاثة أشهر من العلاج، قد تظهر أعراض غير محددة: فقدان الشهية وفقدان الوزن. ويتطور اليرقان بعد أسبوع إلى أربعة أسابيع.

بعد التوقف عن تناول الدواء، عادة ما يختفي التهاب الكبد بسرعة، ولكن إذا تطور اليرقان، فإن معدل الوفيات يصل إلى 10%.

تزداد شدة التهاب الكبد بشكل ملحوظ إذا استمر تناول الدواء بعد ظهور أعراض سريرية أو زيادة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين. إذا انقضى أكثر من شهرين على بدء العلاج، يزداد التهاب الكبد حدة. ويزيد سوء التغذية وإدمان الكحول من تفاقم تلف الكبد.

تكشف خزعة الكبد عن التهاب كبد حاد. يُعزز الاستمرار في استخدام الدواء تحوّل التهاب الكبد الحاد إلى التهاب مزمن. ويبدو أن إيقاف الدواء يمنع تفاقم الآفة.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

ريفامبيسين

يُستخدم الريفامبيسين عادةً مع الإيزونيازيد. قد يُسبب الريفامبيسين بحد ذاته التهابًا كبديًا خفيفًا، ولكنه عادةً ما يحدث كعرض من أعراض رد الفعل التحسسي العام.

ميثيل دوبا

أثناء العلاج بميثيل دوبا، لوحظت زيادة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، والتي عادةً ما تزول حتى مع استمرار استخدام الدواء، في 5% من الحالات. قد يكون هذا الارتفاع ناتجًا عن تأثير أحد المستقلبات، إذ يُمكن أن يتحول ميثيل دوبا إلى عامل أريل قوي في الميكروسومات البشرية.

بالإضافة إلى ذلك، من الممكن وجود آليات مناعية للسمية الكبدية للدواء مرتبطة بتنشيط المستقلبات وإنتاج أجسام مضادة محددة.

يُلاحظ هذا المرض بشكل أكثر شيوعًا لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن ميثيل دوبا لأكثر من أسبوع إلى أربعة أسابيع. عادةً ما يتطور التهاب الكبد خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج. قد يسبق التهاب الكبد حمى قصيرة الأمد. تكشف خزعة الكبد عن نخر جسري ومتعدد الفصيصات. في المرحلة الحادة، قد تكون النتيجة مميتة، لكن حالة المرضى عادةً ما تتحسن بعد التوقف عن تناول الدواء.

أدوية أخرى لخفض ضغط الدم

يتحدد استقلاب أدوية أخرى خافضة لضغط الدم، مثل ديبريسوكوين، من خلال تعدد الأشكال الجينية لسيتوكروم P450-II-D6. وقد ثبتت السمية الكبدية لمشتقات ميتوبرولول، وأتينولول، ولابيتالول، وأسيبوتولول، وهيدرالازين.

يمكن أن يُسبب إينالابريل (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) التهاب الكبد المصحوب بفرط الحمضات. كما يمكن أن يُسبب فيراباميل تفاعلاً يُشبه التهاب الكبد الحاد.

هالوثان

يعد تلف الكبد الناجم عن الهالوثان نادرًا جدًا ويكون إما خفيفًا، ويتجلى فقط من خلال زيادة نشاط ناقلة الأمين، أو شديدًا (عادةً في المرضى الذين تعرضوا بالفعل للهالوثان).

الآلية

تزداد السمية الكبدية لنواتج تفاعلات الاختزال مع نقص الأكسجين. كما تكون نواتج تفاعلات الأكسدة نشطة. تُسبب المستقلبات النشطة أكسدة الدهون وتعطيل الإنزيمات التي تضمن استقلاب الدواء.

يتراكم الهالوثان في الأنسجة الدهنية ويتم إفرازه ببطء؛ وغالبًا ما يتطور التهاب الكبد الهالوثاني في سياق السمنة.

بالنظر إلى تطور التهاب الكبد بالهالوثان، عادةً، مع تكرار تناول الدواء، بالإضافة إلى طبيعة الحمى وظهور فرط الحمضات والطفح الجلدي في بعض الحالات، يُمكن افتراض تورط آليات المناعة. في التهاب الكبد بالهالوثان، تُكتشف في المصل أجسام مضادة محددة لبروتينات الميكروسومات الكبدية، التي ترتبط بمستقلبات الهالوثان.

لوحظت زيادة في سمية الخلايا الليمفاوية لدى المرضى وأفراد أسرهم. وتشير الندرة الشديدة لالتهاب الكبد الخاطف إلى أن الأفراد المهيئين قد يُحوّلون الدواء بيولوجيًا بآلية غير عادية، أو يُصابون بتفاعل نسيجي مرضي تجاه مستقلبات الهالوثان القطبية.

المظاهر السريرية

لدى المرضى الذين يخضعون لتخدير متكرر بالهالوثان، يزداد خطر الإصابة بالتهاب الكبد بالهالوثان بشكل ملحوظ. ويرتفع الخطر بشكل خاص لدى النساء المسنات البدينات. كما أن تلف الكبد محتمل لدى الأطفال.

إذا ظهر رد فعل تحسسي مع أول جرعة من الهالوثان، فإن الحمى، المصحوبة عادةً بقشعريرة، مصحوبة بتوعك وأعراض عسر هضم غير محددة وألم في الربع العلوي الأيمن من البطن، لا تظهر قبل 7 أيام (من 8 إلى 13 يومًا) من العملية. في حالة التخدير المتكرر بالهالوثان، يُلاحظ ارتفاع في درجة الحرارة من اليوم 1 إلى اليوم 11 بعد العملية. يظهر اليرقان بعد الحمى بفترة وجيزة، عادةً بعد 10-28 يومًا من أول جرعة من الهالوثان، و3-17 يومًا في حالة تكرار التخدير بالهالوثان. تُعدّ الفترة الزمنية بين الحمى وظهور اليرقان، والتي تساوي أسبوعًا تقريبًا، ذات أهمية تشخيصية، وتسمح باستبعاد الأسباب الأخرى لليرقان بعد العملية الجراحية.

عادةً ما يكون عدد خلايا الدم البيضاء طبيعيًا، مع وجود فرط حمضات أحيانًا. قد تكون مستويات البيليروبين في المصل مرتفعة جدًا، خاصةً في الحالات المميتة، ولكنها لا تتجاوز 170 ميكرومول/لتر (10 ملغ) لدى 40% من المرضى. قد يحدث التهاب الكبد بالهالوثان أيضًا دون يرقان. يُشبه نشاط ناقلة الأمين النشاط المُلاحظ في التهاب الكبد الفيروسي. قد يزداد نشاط الفوسفاتاز القلوي في المصل بشكل ملحوظ أحيانًا. تزداد الوفيات بشكل ملحوظ مع اليرقان. وجدت إحدى الدراسات أن 139 (46%) من أصل 310 مرضى مصابين بالتهاب الكبد بالهالوثان قد توفوا. إذا حدثت غيبوبة وارتفعت مستويات IIb بشكل ملحوظ، فإن فرصة الشفاء شبه معدومة.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

تغيرات في الكبد

قد لا تختلف تغيرات الكبد عن تلك المميزة لالتهاب الكبد الفيروسي الحاد. يمكن الاشتباه في السبب الدوائي بناءً على ارتشاح الكريات البيضاء في الجيوب الأنفية، ووجود حبيبات، وتغيرات دهنية. يمكن أن يكون النخر شبه كثيف وملتحم أو كثيف.

بالإضافة إلى ذلك، في الأسبوع الأول، قد يكون نمط تلف الكبد متوافقًا مع الضرر المباشر الناتج عن المستقلبات مع نخر هائل في خلايا الكبد في المنطقة 3، ويغطي ثلثي أو أكثر من كل حويصلة.

في حال وجود أدنى شك في حدوث رد فعل، حتى لو كان خفيفًا، بعد أول تخدير بالهالوثان، يُمنع إعادة إعطاء الهالوثان. قبل إعطاء أي مخدر آخر، يجب تحليل التاريخ الطبي للمريض بعناية.

لا يجوز تكرار تخدير الهالوثان إلا بعد ستة أشهر من التخدير الأول. إذا كانت الجراحة ضرورية قبل هذه الفترة، فيجب استخدام مخدر آخر.

يُستقلب الإنفلوران والإيزوفلوران بدرجة أقل بكثير من الهالوثان، كما أن ضعف ذوبانهما في الدم يؤدي إلى إفرازهما السريع في هواء الزفير. ونتيجةً لذلك، تقلّ النواتج الأيضية السامة المُكوّنة. ومع ذلك، لوحظت حالاتٌ من تلف الكبد بعد تناول الإنفلوران مع تكرار استخدام الإيزفلوران، إلا أنها لا تزال نادرةً للغاية. ورغم تكلفتها العالية، تُفضّل هذه الأدوية على الهالوثان، ولكن لا ينبغي استخدامها على فترات قصيرة. بعد التهاب الكبد الناتج عن الهالوثان، تبقى أجسامٌ مضادة قادرة على "التعرف" على نواتج إنفلوران الأيضية. لذلك، فإن استبدال الهالوثان بالإنفلوران أثناء التخدير المتكرر لن يُقلّل من خطر تلف الكبد لدى المرضى الذين لديهم استعدادٌ لذلك.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

كيتوكونازول (نيزورال)

نادرًا ما تحدث تفاعلات كبدية ذات دلالة سريرية أثناء العلاج بالكيتوكونازول. ومع ذلك، تُلاحظ زيادات عكسية في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين لدى 5-10% من المرضى الذين يتناولون هذا الدواء.

يُلاحظ هذا المرض بشكل رئيسي لدى المرضى المسنين (متوسط أعمارهم 57.9 عامًا)، ويكثر لدى النساء، وعادةً ما تستمر مدة العلاج لأكثر من 4 أسابيع؛ ولا يُسبب تناول الدواء لأقل من 10 أيام أي تفاعل سام. غالبًا ما يكشف الفحص النسيجي عن ركود صفراوي، قد يُسبب الوفاة.

يكون رد الفعل فرديًا، ولكنه ليس مناعيًا، إذ نادرًا ما تظهر أعراض مثل الحمى، أو الطفح الجلدي، أو كثرة الحمضات، أو الحبيبات. سُجِّلت حالتا وفاة بسبب نخر كبدي جسيم، وخاصةً في المنطقة 3 من الحُبيبات.

وقد تكون السمية الكبدية أيضًا من سمات مضادات الفطريات الأكثر حداثة - الفلوكونازول والإيتراكونازول.

الأدوية السامة للخلايا

لقد تمت مناقشة السمية الكبدية لهذه الأدوية وVOB أعلاه بالفعل.

يمكن أن يسبب فلوتاميد، وهو دواء مضاد للأندروجين يستخدم لعلاج سرطان البروستاتا، التهاب الكبد واليرقان الصفراوي.

يمكن أن يحدث التهاب الكبد الحاد بسبب السيبروتيرون والإيتوبوسيد.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

الأدوية المؤثرة على الجهاز العصبي

يُسبب دواء تاكرين، المُستخدم لعلاج مرض الزهايمر، التهاب الكبد لدى ما يصل إلى 13% من المرضى. ويُلاحظ ارتفاع في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، عادةً خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج، لدى نصف المرضى. وتُعدّ الأعراض السريرية نادرة.

عند إيقاف الدواء، ينخفض نشاط إنزيمات الترانساميناز، وعند استئنافه، لا يتجاوز المعدل الطبيعي عادةً، مما يشير إلى احتمال تكيف الكبد مع التاكرين. لم تُسجل أي حالات وفاة نتيجة التأثير السام للكبد للدواء؛ ومع ذلك، يجب مراقبة نشاط إنزيمات الترانساميناز خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج بالتاكرين.

يسبب البيمولين، وهو منبه للجهاز العصبي المركزي يستخدم عند الأطفال، التهاب الكبد الحاد (ربما بسبب أحد المستقلبات) والذي يمكن أن يكون قاتلاً.

يسبب دواء ديسفلفرام، المستخدم في علاج إدمان الكحول المزمن، التهاب الكبد الحاد، والذي قد يكون مميتًا في بعض الأحيان.

جلافينين. يتطور رد فعل الكبد تجاه هذا المسكن خلال فترة تتراوح بين أسبوعين وأربعة أشهر من بدء العلاج. سريريًا، يشبه رد الفعل تجاه السينكوفين. من بين 12 مريضًا عانوا من رد فعل سام تجاه الجلافينين، توفي 5 منهم.

كلوزابين: هذا الدواء المستخدم لعلاج الفصام يمكن أن يسبب اضطراب الشخصية الحدية.

مستحضرات حمض النيكوتينيك ممتد المفعول (النياسين)

قد يكون لمستحضرات حمض النيكوتين ذات الإطلاق الممتد (على عكس الأشكال البلورية) تأثير سام للكبد.

تتطور ردود الفعل السامة بعد 1-4 أسابيع من بدء العلاج بجرعة 2-4 ملغ / يوم، وتتجلى في شكل ذهان ويمكن أن تكون قاتلة.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

أعراض التهاب الكبد الحاد الناجم عن المخدرات

في فترة ما قبل اليرقان، تظهر أعراض غير محددة لتلف الجهاز الهضمي، كما هو الحال في التهاب الكبد الحاد. يلي ذلك يرقان مصحوب ببراز متغير اللون وبول داكن، بالإضافة إلى تضخم وألم في الكبد. يكشف الفحص الكيميائي الحيوي عن زيادة في نشاط إنزيمات الكبد، مما يشير إلى وجود انحلال خلوي في الخلايا الكبدية. يرتفع مستوى γ-globulins في المصل.

لدى المرضى المتعافين، يبدأ مستوى البيليروبين في المصل بالانخفاض ابتداءً من الأسبوع الثاني أو الثالث. في حال استمرار المرض، ينكمش الكبد ويموت المريض بسبب فشله الكبدي. معدل الوفيات مرتفع لدى الأشخاص الذين تم تشخيص حالتهم بشكل مؤكد، أعلى منه لدى مرضى التهاب الكبد الفيروسي المتقطع. مع تطور غيبوبة الكبد أو ما قبلها، يصل معدل الوفيات إلى 70%.

قد لا تختلف التغيرات النسيجية في الكبد بأي شكل من الأشكال عن تلك المُلاحظة في التهاب الكبد الفيروسي الحاد. مع النشاط المعتدل، يُكتشف نخر مُتنوع، تتوسع مناطقه وقد تُغطي الكبد بأكمله بشكل منتشر مع تطور انهياره. غالبًا ما يتطور نخر جسري؛ ويتجلى تسلل التهابي بدرجات متفاوتة. أحيانًا يتطور التهاب الكبد المزمن لاحقًا.

قد تكون آلية تلف الكبد إما التأثير الضار المباشر لمستقلبات الأدوية السامة أو عملها غير المباشر، عندما ترتبط هذه المستقلبات، التي تعمل كمحفزات، ببروتينات الخلايا وتسبب تلفًا مناعيًا للكبد.

يمكن أن يُسبب التهاب الكبد الناتج عن الأدوية العديد من الأدوية. أحيانًا تُكتشف هذه الخاصية في الدواء بعد تسويقه. يمكن الاطلاع على معلومات حول كل دواء على حدة في الكتيبات الإرشادية الخاصة. وُصفت التفاعلات السامة للإيزونيازيد والميثيل دوبا والهالوثان بالتفصيل، مع أنها قد تحدث مع أدوية أخرى. يمكن أن يُسبب كل دواء أنواعًا مختلفة من التفاعلات، وقد تجتمع أعراض التهاب الكبد الحاد، والركود الصفراوي، والحساسية.

عادةً ما تكون ردود الفعل شديدة، خاصةً إذا لم يُوقف الدواء. قد يلزم إجراء عملية زرع كبد في حال ظهور FPN. لم تُثبت فعالية الكورتيكوستيرويدات.

يعتبر التهاب الكبد الحاد الناجم عن الأدوية شائعًا بشكل خاص لدى النساء الأكبر سناً، في حين أنه نادر الحدوث لدى الأطفال.