وسطاء الجهاز العصبي (الناقلات العصبية)

الناقل العصبي (الناقل العصبي، الناقل العصبي) هو مادة يتم تصنيعها في الخلية العصبية، وتحتوي على نهايات قبل المشبك، ويتم إطلاقها في الشق المشبكي استجابة لنبضة عصبية وتعمل على مناطق خاصة من الخلية بعد المشبكية، مما يسبب تغييرات في الجهد الغشائي واستقلاب الخلية.

حتى منتصف القرن الماضي، كانت الأمينات والأحماض الأمينية فقط تُعتبر وسطاء، إلا أن اكتشاف خصائص الوسطاء العصبيين في نيوكليوتيدات البيورين ومشتقات الدهون والببتيدات العصبية وسّع نطاق هذه الوسطاء بشكل ملحوظ. وفي نهاية القرن الماضي، تبيّن أن بعض أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) تمتلك أيضًا خصائص مشابهة للوسطاء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

التركيب الكيميائي للوسطاء

من حيث التركيب الكيميائي، تُعدّ الوسائط مجموعة غير متجانسة. وتشمل إستر الكولين (أستيل كولين)؛ ومجموعة من أحاديات الأمين، بما في ذلك الكاتيكولامينات (الدوبامين والنورإبينفرين والأدرينالين)؛ والإندولات (السيروتونين) والإيميدازول (الهيستامين)؛ والأحماض الأمينية الحمضية (الغلوتامات والأسبارتات) والقاعدية (غابا والجليسين)؛ والبيورينات (الأدينوزين، ATP) والببتيدات (الإنكيفالين، الإندورفين، المادة P). تشمل هذه المجموعة أيضًا مواد لا يمكن تصنيفها كنواقل عصبية حقيقية - الستيرويدات، والإيكوسانويدات، وعدد من أنواع الأكسجين التفاعلية، وأهمها أكسيد النيتريك.

لتحديد ما إذا كان مركب ما ناقلًا عصبيًا، تُستخدم عدة معايير. أهمها موضحة أدناه.

1. يجب أن تتراكم المادة في النهايات قبل المشبكية وتُطلق استجابةً لنبضة واردة. يجب أن تحتوي المنطقة قبل المشبكية على نظام لتخليق هذه المادة، ويجب أن تكتشف المنطقة بعد المشبكية مُستقبِلًا مُحددًا لهذا المُركّب.
2. عندما يتم تحفيز المنطقة قبل المشبكية، يجب أن يكون هناك إطلاق معتمد على الكالسيوم (عن طريق الإخراج الخلوي) لهذا المركب في الشق بين المشبك، بما يتناسب مع قوة التحفيز.
3. الهوية الإلزامية لتأثيرات الناقل العصبي الداخلي والوسيط المفترض عند تطبيقه على الخلية المستهدفة وإمكانية الحجب الدوائي لتأثيرات الوسيط المفترض.
4. وجود نظام لإعادة امتصاص الوسيط المُفترض في النهايات قبل المشبكية و/أو في الخلايا النجمية الدبقية المجاورة. قد تكون هناك حالات لا يُعاد فيها امتصاص الوسيط نفسه، بل ناتج انقسامه (على سبيل المثال، الكولين بعد انقسام الأستيل كولين بواسطة إنزيم الأستيل كولينستراز).

تأثير الأدوية على مراحل مختلفة من وظيفة الوسيط في النقل المشبكي

مراحل	تأثير التعديل	نتيجة التأثير
تركيب الوسيط	مكملات السلائف حصار إعادة الامتصاص حصار إنزيمات التخليق	↑ ↓ ↓
تراكم	تثبيط امتصاص الحويصلات تثبيط ارتباط الحويصلات	↑↓ ↑↓
الإخراج (الإخراج الخلوي)	تحفيز المستقبلات الذاتية المثبطة حصار المستقبلات الذاتية تعطيل آليات الإخراج الخلوي	↓ ↑ ↓
فعل	تأثيرات المحفزات على المستقبلات	↑
على المستقبلات	حصار المستقبلات ما بعد المشبكية	↓
تدمير الوسيط	حصار إعادة الامتصاص بواسطة الخلايا العصبية و/أو الخلايا الدبقية تثبيط التدمير في الخلايا العصبية	↑ ↑
	تثبيط التدمير في الشق المشبكي	↑

إن استخدام الطرق المختلفة لاختبار وظيفة الوسيط، بما في ذلك الطرق الأكثر حداثة (الكيمياء المناعية، والحمض النووي المؤتلف، وما إلى ذلك)، معقد بسبب التوافر المحدود لمعظم المشابك الفردية، فضلاً عن النطاق المحدود للوسائل المستخدمة في العمل الدوائي المستهدف.

تواجه محاولة تعريف مفهوم "الوسطاء" صعوباتٍ جمة، إذ شهدت العقود الأخيرة توسعًا ملحوظًا في قائمة المواد التي تؤدي وظيفة الإشارة نفسها في الجهاز العصبي التي تؤديها الوسطاء التقليديون، ولكنها تختلف عنها في طبيعتها الكيميائية ومسارات تخليقها ومستقبلاتها. وينطبق هذا، في المقام الأول، على مجموعة كبيرة من الببتيدات العصبية، بالإضافة إلى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وبشكل رئيسي على أكسيد النيتريك (نيتروكسيد، NO)، الذي وُصفت خصائصه الوسيطة بشكلٍ جيد. وعلى عكس الوسطاء "التقليديين"، عادةً ما تكون الببتيدات العصبية أكبر حجمًا، وتُصنع بمعدلات منخفضة، وتتراكم بتركيزات صغيرة، وترتبط بمستقبلات ذات ألفة نوعية منخفضة، بالإضافة إلى أنها لا تمتلك آليات إعادة امتصاص من قبل الطرف قبل المشبكي. كما تتفاوت مدة تأثير الببتيدات العصبية والوسطاء بشكل كبير. أما بالنسبة للنيتروكسيد، فعلى الرغم من مشاركته في التفاعلات بين الخلايا، إلا أنه وفقًا لعدد من المعايير، يمكن تصنيفه ليس كوسيط، بل كرسول ثانوي.

في البداية، كان يُعتقد أن النهاية العصبية تحتوي على وسيط واحد فقط. أما الآن، فقد ثبتت إمكانية وجود عدة وسطاء في النهاية العصبية، تُطلق معًا استجابةً لنبضة عصبية وتؤثر على خلية مستهدفة واحدة - وسطاء مرافقون (متعايشون) (وسطاء، نواقل مشتركة). في هذه الحالة، يحدث تراكم وسطاء مختلفين في منطقة قبل مشبكية واحدة، ولكن في حويصلات مختلفة. من أمثلة الوسطاء الوسطاء الكلاسيكيون والببتيدات العصبية، التي تختلف في مكان تكوينها، وعادةً ما تكون موضعية في نهاية واحدة. يحدث إطلاق الوسطاء استجابةً لسلسلة من الجهود المثيرة ذات تردد معين.

في الكيمياء العصبية الحديثة، بالإضافة إلى النواقل العصبية، تُميّز المواد التي تُعدّل آثارها - وهي مُعدّلات عصبية. تأثيرها مُنشّط بطبيعته ويدوم لفترة أطول من تأثير الوسطاء. قد تكون هذه المواد ذات أصل عصبي (مشبكي) أو دبقي، وليست بالضرورة مُتوسطة بالنبضات العصبية. على عكس الناقل العصبي، لا يؤثر المُعدّل على الغشاء ما بعد المشبكي فحسب، بل يؤثر أيضًا على أجزاء أخرى من الخلية العصبية، بما في ذلك داخل الخلايا.

يُفرّق بين التعديل قبل المشبكي والتعديل بعد المشبكي. مفهوم "المُعدِّل العصبي" أوسع من مفهوم "الوسيط العصبي". في بعض الحالات، قد يكون الوسيط معدِّلاً أيضاً. على سبيل المثال، يعمل النورإبينفرين المُفرَز من نهاية عصبية ودّية كوسيط عصبي على مستقبلات ألفا-1، ولكنه يعمل كمُعدِّل عصبي على مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية؛ وفي الحالة الأخيرة، يتوسط تثبيط الإفراز اللاحق للنورإبينفرين.

تختلف المواد التي تؤدي وظائف الوسيط ليس فقط في تركيبها الكيميائي، بل أيضًا في أقسام الخلية العصبية التي تُصنع فيها. تُصنع الوسائط الكلاسيكية منخفضة الوزن الجزيئي في الطرف المحوري، وتُدرج في حويصلات مشبكية صغيرة (قطرها 50 نانومترًا) لتخزينها وإطلاقها. يُصنع أكسيد النيتريك أيضًا في الطرف، ولكن نظرًا لعدم إمكانية تعبئته في حويصلات، فإنه ينتشر فورًا من النهاية العصبية ويؤثر على الأهداف. تُصنع النواقل العصبية الببتيدية في الجزء المركزي من الخلية العصبية (غلاف الخلية)، مُغلفًا في حويصلات كبيرة ذات مركز كثيف (قطرها 100-200 نانومتر)، وتُنقل عبر التيار المحوري إلى النهايات العصبية.

يُصنع الأستيل كولين والكاتيكولامينات من سلائف تسري في الدم، بينما تُصنع وسطاء الأحماض الأمينية والببتيدات في النهاية من الجلوكوز. وكما هو معروف، لا تستطيع الخلايا العصبية (مثل خلايا أخرى في جسم الحيوانات العليا والبشر) تخليق التربتوفان. لذلك، فإن الخطوة الأولى المؤدية إلى بدء تخليق السيروتونين هي تسهيل نقل التربتوفان من الدم إلى الدماغ. يُنقل هذا الحمض الأميني، مثل الأحماض الأمينية المحايدة الأخرى (فينيل ألانين، ليوسين، وميثيونين)، من الدم إلى الدماغ بواسطة ناقلات خاصة تنتمي إلى عائلة ناقلات الأحماض الكربوكسيلية الأحادية. وبالتالي، فإن أحد العوامل المهمة التي تحدد مستوى السيروتونين في الخلايا العصبية السيروتونينية هو الكمية النسبية للتريبتوفان في الطعام مقارنةً بالأحماض الأمينية المحايدة الأخرى. على سبيل المثال، أظهر المتطوعون الذين تناولوا نظامًا غذائيًا منخفض البروتين لمدة يوم واحد، ثم أعطوا مزيجًا من الأحماض الأمينية لا يحتوي على التربتوفان، سلوكًا عدوانيًا ودورة نوم واستيقاظ متغيرة مرتبطة بانخفاض مستويات السيروتونين في الدماغ.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]