تنظيم إفراز الهرمونات من قبل الخصيتين

يُفسر الدور الفسيولوجي المهم للخصيتين تعقيد ترتيب وظائفهما. تؤثر ثلاثة هرمونات من الغدة النخامية الأمامية عليهما بشكل مباشر: الهرمون المنبه للجريب، والهرمون الملوتن، والبرولاكتين. وكما ذُكر سابقًا، يُعدّ الهرمون الملوتن والهرمون المنبه للجريب بروتينين سكريين يتكونان من وحدتين فرعيتين من عديد الببتيد، حيث تكون الوحدة الفرعية ألفا في كلا الهرمونين (وTSH) متماثلة، وتُحدد الخصوصية البيولوجية للجزيء بواسطة الوحدة الفرعية بيتا، التي تكتسب نشاطها بعد اتحادها مع الوحدة الفرعية ألفا في أي نوع حيواني. يحتوي البرولاكتين على سلسلة عديد ببتيد واحدة فقط. يتحكم عامل الوطاء - الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية (أو اللوليبرين) - في تخليق وإفراز الهرمون الملوتن والهرمون المنبه للجريب، وهو عشاري الببتيد، وتُنتجه نوى الوطاء في الأوعية الدموية البابية للغدة النخامية. هناك أدلة على تورط الأنظمة أحادية الأمين والبروستاجلاندين (سلسلة E) في تنظيم إنتاج اللوليبرين.

من خلال ارتباطه بمستقبلات محددة على سطح خلايا الغدة النخامية، يُنشّط اللوليبرين إنزيم أدينيلات سيكليز. وبمشاركة أيونات الكالسيوم، يؤدي ذلك إلى زيادة محتوى cAMP في الخلية. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت الطبيعة النابضة لإفراز هرمون الملوتن النخامي ناتجة عن تأثيرات منطقة تحت المهاد.

يُحفّز الهرمون المُطلِق للهرمون المُلوتن إفراز كلٍّ من الهرمون المُلوتن والهرمون المُحفّز للجريب. وتعتمد نسبتهما على الظروف التي تُفرز فيها الغدة النخامية هذين الهرمونين. لذا، من جهة، يُؤدي الحقن الوريدي للهرمون المُطلِق للهرمون المُلوتن إلى زيادة ملحوظة في مستوى الهرمون المُلوتن في الدم، وليس الهرمون المُحفّز للجريب. من جهة أخرى، يُصاحب التسريب الوريدي طويل الأمد للهرمون المُطلِق زيادة في محتوى كلا الهرمونين المُوجّهين للغدد التناسلية في الدم. ويبدو أن تأثير الهرمون المُطلِق للهرمون المُلوتن على الغدة النخامية يتأثّر بعوامل إضافية، منها الستيرويدات الجنسية. يتحكّم الهرمون المُطلِق للهرمون المُلوتن بشكل أساسي في حساسية الغدة النخامية لمثل هذه التأثيرات النمذجة، وهو ضروري ليس فقط لتحفيز إفراز الهرمونات المُوجّهة للغدد التناسلية، ولكن أيضًا للحفاظ عليه عند مستوى منخفض نسبيًا (قاعدي). كما ذُكر سابقًا، يُنظّم إفراز البرولاكتين من خلال آليات أخرى. بالإضافة إلى التأثير المحفز لهرمون TRH، تُعاني لاكتوتروفات الغدة النخامية أيضًا من التأثير المثبط للدوبامين تحت المهاد، والذي يُنشّط في الوقت نفسه إفراز الجونادوتروبينات. ومع ذلك، يزيد السيروتونين من إنتاج البرولاكتين.

يحفز الهرمون الملوتن تخليق وإفراز الستيرويدات الجنسية بواسطة خلايا لايديغ، بالإضافة إلى تمايز هذه الخلايا ونضجها. ومن المرجح أن يعزز الهرمون المنبه للجريب تفاعلها مع الهرمون الملوتن من خلال تحفيز ظهور مستقبلات الهرمون الملوتن على غشاء الخلية. ورغم أن الهرمون المنبه للجريب يُعتبر تقليديًا هرمونًا ينظم تكوين الحيوانات المنوية، إلا أنه لا يبدأ هذه العملية أو يحافظ عليها دون تفاعله مع منظمات أخرى، والتي تتطلب التأثير المشترك للهرمون المنبه للجريب والهرمون الملوتن والتستوستيرون. يتفاعل الهرمون الملوتن والهرمون المنبه للجريب مع مستقبلات محددة على غشاء خلايا لايديغ وسيرتولي، على التوالي، ومن خلال تنشيط إنزيم أدينيلات سيكليز، يزيدان محتوى cAMP في الخلايا، مما ينشط فسفرة مختلف البروتينات الخلوية. أما آثار البرولاكتين على الخصيتين فلم تُدرس بشكل كافٍ. تركيزاته العالية تؤدي إلى إبطاء عملية تكوين الحيوانات المنوية وتكوين الستيرويدات، على الرغم من أنه من الممكن أن يكون هذا الهرمون ضروريًا بكميات طبيعية لتكوين الحيوانات المنوية.

حلقات التغذية الراجعة التي تغلق على مستويات مختلفة لها أيضًا أهمية كبيرة في تنظيم وظائف الخصية. وبالتالي، يثبط التستوستيرون إفراز هرمون الهيدروكسيل. ويبدو أن حلقة التغذية الراجعة السلبية هذه تتوسطها التستوستيرون الحر فقط، وليس التستوستيرون المرتبط في المصل بالغلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي. إن آلية التأثير المثبط للتستوستيرون على إفراز الهرمون الملوتن معقدة للغاية. وقد تشمل أيضًا تحويل التستوستيرون داخل الخلايا إلى DHT أو إستراديول. ومن المعروف أن الإستراديول الخارجي يثبط إفراز الهرمون الملوتن بجرعات أصغر بكثير من التستوستيرون أو DHT. ومع ذلك، بما أن DHT الخارجي لا يزال له هذا التأثير ولا يتحول إلى أرومات، فمن الواضح أن العملية الأخيرة ليست ضرورية لإظهار التأثير المثبط للأندروجينات على إفراز الهرمون الملوتن. علاوة على ذلك، فإن طبيعة التغيير في إفراز هرمون الملوتن النبضي تحت تأثير الاستراديول من جهة، والتستوستيرون وDHT من جهة أخرى، مختلفة، مما قد يشير إلى اختلاف في آلية عمل هذه الستيرويدات.

أما بالنسبة للهرمون المنبه للجريب، فإن الجرعات الكبيرة من الأندروجينات قادرة على تثبيط إفراز هذا الهرمون النخامي، مع أن التركيزات الفسيولوجية لهرمون التستوستيرون وDHT لا تُحدث هذا التأثير. في الوقت نفسه، يُثبط الإستروجين إفراز الهرمون المنبه للجريب بشكل أقوى من الهرمون الملوتن. وقد ثبت الآن أن خلايا الأسهر تُنتج بولي ببتيدًا بوزن جزيئي يتراوح بين 15,000 و30,000 دالتون، والذي يُثبط إفراز الهرمون المنبه للجريب بشكل خاص، ويُغير حساسية خلايا الغدة النخامية المُفرزة لهرمون FSH للوليبيرين. يُسمى هذا البولي ببتيد، والذي يبدو أن مصدره خلايا سيرتولي، إنهيبين.

كما أن التغذية الراجعة بين الخصيتين والمراكز المنظمة لوظيفتهما مغلقة عند مستوى الوطاء. يحتوي نسيج الوطاء على مستقبلات لهرمون التستوستيرون، وDHT، والإستراديول، والتي ترتبط بهذه الستيرويدات بألفة عالية. يحتوي الوطاء أيضًا على إنزيمات (5-أ-ريدكتاز وأروماتاز) التي تُحوّل التستوستيرون إلى DHT وإستراديول. هناك أيضًا دليل على وجود حلقة تغذية راجعة قصيرة بين الجونادوتروبينات ومراكز الوطاء التي تُنتج اللوليبرين. لا يمكن استبعاد وجود حلقة تغذية راجعة فائقة القصر داخل الوطاء نفسه، والتي بموجبها يُثبّط اللوليبرين إفرازه الذاتي. قد تشمل جميع حلقات التغذية الراجعة هذه تنشيط الببتيدازات التي تُعطّل اللوليبرين.

الستيرويدات الجنسية وموجهات الغدد التناسلية ضرورية لتكوين الحيوانات المنوية بشكل طبيعي. يبدأ التستوستيرون هذه العملية من خلال التأثير على أمهات الحيوانات المنوية، ثم تحفيز الانقسام المنصف للخلايا المنوية الأولية، مما يؤدي إلى تكوين الخلايا المنوية الثانوية والخلايا المنوية الصغيرة. يتم نضج الخلايا المنوية إلى حيوانات منوية تحت سيطرة الهرمون المنبه للجريب. لم يُعرف بعد ما إذا كان هذا الأخير ضروريًا للحفاظ على تكوين الحيوانات المنوية الذي بدأ بالفعل. في البالغين المصابين بقصور الغدة النخامية (استئصال الغدة النخامية)، بعد استئناف تكوين الحيوانات المنوية تحت تأثير الهرمون الملوتن والعلاج التعويضي بالهرمون المنبه للجريب، يتم الحفاظ على إنتاج الحيوانات المنوية عن طريق حقن الهرمون الملوتن وحده (على شكل موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية). يحدث هذا على الرغم من الغياب شبه الكامل للهرمون المنبه للجريب في المصل. تسمح لنا هذه البيانات بافتراض أنه ليس المنظم الرئيسي لتكوين الحيوانات المنوية. من تأثيرات هذا الهرمون تحفيز تخليق بروتين يرتبط تحديدًا بالتستوستيرون وDHT، ولكنه قادر على التفاعل مع الإستروجين، وإن كان بألفة أقل. تُنتج خلايا سيرتولي هذا البروتين الرابط للأندروجين. وتشير التجارب على الحيوانات إلى أنه قد يكون وسيلةً لإنتاج تركيز موضعي عالٍ من التستوستيرون، وهو ضروري لتكوين الحيوانات المنوية بشكل طبيعي. تتشابه خصائص بروتين رابط الأندروجين من الخصيتين البشريتين مع خصائص الجلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي (SHBG)، الموجود في مصل الدم. يتمثل الدور الرئيسي للهرمون الملوتن في تنظيم تكوين الحيوانات المنوية في تحفيز تكوين الستيرويدات في خلايا لايديغ. يضمن التستوستيرون الذي تفرزه هذه الخلايا، إلى جانب الهرمون المنبه للجريب، إنتاج خلايا سيرتولي لهذا البروتين الرابط للأندروجين. بالإضافة إلى ذلك، وكما ذُكر سابقًا، يؤثر التستوستيرون بشكل مباشر على الخلايا المنوية، ويزداد هذا التأثير بوجود هذا البروتين.

تُنظَّم الحالة الوظيفية لخصيتي الجنين من خلال آليات أخرى. لا تلعب موجهة الغدد التناسلية النخامية للجنين الدور الرئيسي في نمو خلايا لايديغ في المرحلة الجنينية، بل تلعبه موجهة الغدد التناسلية المشيمية التي تنتجها المشيمة. يُعدّ هرمون التستوستيرون الذي تفرزه الخصيتان خلال هذه الفترة مهمًا لتحديد جنس المولود. بعد الولادة، يتوقف تحفيز الخصيتين بواسطة هرمون المشيمة، وينخفض مستوى التستوستيرون في دم المولود انخفاضًا حادًا. ومع ذلك، بعد الولادة، يشهد الذكور زيادة سريعة في إفراز هرموني LH وFSH النخاميين، ويُلاحظ ارتفاع في تركيز التستوستيرون في مصل الدم في الأسبوع الثاني من العمر. بحلول الشهر الأول من الحياة بعد الولادة، يصل إلى ذروته (54-460 نانوغرام/م²). وبحلول سن 6 أشهر، ينخفض مستوى موجهة الغدد التناسلية تدريجيًا، ويظل منخفضًا كما هو الحال لدى الفتيات حتى سن البلوغ. تنخفض مستويات هرمون التستوستيرون أيضًا، وتصل مستويات ما قبل البلوغ إلى حوالي 5 نانوغرام/م². في هذا الوقت، يكون النشاط العام للمحور تحت المهاد-النخامي-الخصوي منخفضًا جدًا، ويُثبط إفراز الغدد التناسلية بجرعات منخفضة جدًا من هرمون الاستروجين الخارجي، وهي ظاهرة لا تُلاحظ لدى الذكور البالغين. تبقى استجابة الخصية لهرمون الغدد التناسلية المشيمية البشرية الخارجي محفوظة. تحدث التغيرات المورفولوجية في الخصيتين في سن السادسة تقريبًا. تتمايز الخلايا المبطنة لجدران الأنابيب المنوية، وتظهر تجاويف الأنابيب. تصاحب هذه التغيرات زيادة طفيفة في مستويات الهرمون المنبه للجريب والهرمون الملوتن في الدم. تبقى مستويات هرمون التستوستيرون منخفضة. بين سن 6 و10 سنوات، يستمر تمايز الخلايا، ويزداد قطر الأنابيب. ونتيجة لذلك، يزداد حجم الخصيتين قليلاً، وهي أول علامة مرئية على البلوغ الوشيك. إذا لم يتغير إفراز الستيرويدات الجنسية خلال فترة ما قبل البلوغ، فإن قشرة الغدة الكظرية تُنتج في هذه المرحلة كميات متزايدة من الأندروجينات (الغدة الكظرية)، والتي قد تُسهم في آلية تحفيز البلوغ. يتميز هذا الأخير بتغيرات مفاجئة في العمليات الجسدية والجنسية: يتسارع نمو الجسم ونضج الهيكل العظمي، وتظهر الخصائص الجنسية الثانوية. يتحول الصبي إلى رجل، مع إعادة هيكلة مُقابلة للوظيفة الجنسية وتنظيمها.

خلال فترة البلوغ، هناك 5 مراحل:

• أ- مرحلة ما قبل البلوغ، حيث لا يصل القطر الطولي للخصيتين إلى 2.4 سم؛
• II- زيادة مبكرة في حجم الخصيتين (حتى 3.2 سم في القطر الأقصى)، وأحيانا نمو الشعر الخفيف في قاعدة القضيب؛
• ثالثا - القطر الطولي للخصيتين يتجاوز 3.3 سم، ونمو واضح لشعر العانة، وبداية زيادة في حجم القضيب، واحتمال نمو الشعر في منطقة الإبط والتثدي؛
• رابعا - شعر العانة كاملا، وشعر معتدل في منطقة الإبط؛
• V- التطور الكامل للخصائص الجنسية الثانوية.

بعد أن تبدأ الخصيتان بالنمو في الحجم، تستمر تغيرات البلوغ لمدة 3-4 سنوات. تتأثر طبيعتها بعوامل وراثية واجتماعية، بالإضافة إلى أمراض وأدوية مختلفة. وكقاعدة عامة، لا تظهر تغيرات البلوغ (المرحلة الثانية) إلا في سن العاشرة. وهناك علاقة بين ذلك وعمر العظام، الذي يبلغ حوالي 11.5 سنة في بداية البلوغ.

يرتبط البلوغ بتغيرات في حساسية الجهاز العصبي المركزي ومنطقة تحت المهاد للأندروجينات. وقد لوحظ سابقًا أن الجهاز العصبي المركزي في مرحلة ما قبل البلوغ يكون حساسًا جدًا للتأثيرات المثبطة للستيرويدات الجنسية. يحدث البلوغ خلال فترة زيادة طفيفة في عتبة الحساسية لعمل الأندروجينات من خلال آلية التغذية الراجعة السلبية. ونتيجة لذلك، يزداد إنتاج اللوليبرين في منطقة تحت المهاد، وإفراز الغدد التناسلية من الغدة النخامية، وتخليق الستيرويدات في الخصيتين، وكل هذا يؤدي إلى نضوج الأنابيب المنوية. بالتزامن مع انخفاض حساسية الغدة النخامية ومنطقة تحت المهاد للأندروجينات، يزداد رد فعل الغدد التناسلية النخامية تجاه اللوليبرين في منطقة تحت المهاد. ترتبط هذه الزيادة بشكل رئيسي بإفراز الهرمون الملوتن، وليس الهرمون المنبه للجريب. يتضاعف مستوى هذا الأخير تقريبًا عند ظهور شعر العانة. بما أن هرمون تحفيز الجريبات يزيد من عدد مستقبلات هرمون اللوتين، فإن ذلك يضمن استجابة هرمون التستوستيرون لزيادة مستويات هرمون اللوتين. ابتداءً من سن العاشرة، تزداد إفرازات هرمون اللوتين، مصحوبةً بزيادة سريعة في عدد الخلايا الظهارية للأنابيب وتمايزها. يرتفع مستوى هرمون اللوتين ببطء إلى حد ما حتى سن الثانية عشرة، ثم تزداد بسرعة وتظهر خلايا لايديغ الناضجة في الخصيتين. يستمر نضج الأنابيب مع تطور عملية تكوين الحيوانات المنوية النشطة. يتحدد تركيز هرمون اللوتين في مصل الدم، وهو التركيز المميز للرجال البالغين، بحلول سن الخامسة عشرة، بينما يصل تركيزه إلى المستوى نفسه بحلول سن السابعة عشرة.

يُسجَّل ارتفاع ملحوظ في مستويات هرمون التستوستيرون في المصل لدى الأولاد ابتداءً من سن العاشرة تقريبًا. ويبلغ هذا الهرمون ذروته في سن السادسة عشرة. ويساهم انخفاض مستوى هرمون SGBT خلال فترة البلوغ بدوره في زيادة مستوى التستوستيرون الحر في المصل. وهكذا، تحدث تغيرات في معدل نمو الأعضاء التناسلية حتى خلال فترة انخفاض مستويات هذا الهرمون؛ فمع ارتفاع تركيزه بشكل طفيف، يتغير الصوت وينمو الشعر في الإبطين، ويلاحظ نمو شعر الوجه بمستويات مرتفعة نسبيًا (مثل شعر البالغين). ويرتبط تضخم غدة البروستاتا بظهور الإفرازات الليلية. وفي الوقت نفسه، تظهر الرغبة الجنسية. في منتصف فترة البلوغ، بالإضافة إلى الزيادة التدريجية في مستوى الهرمون الملوتن في المصل وزيادة حساسية الغدة النخامية للوليبيرين، تُسجَّل زيادات مميزة في إفراز الهرمون الملوتن المرتبط بالنوم الليلي. ويحدث هذا على خلفية زيادة مماثلة في مستوى هرمون التستوستيرون في الليل وإفرازه النبضي.

ومن المعروف أنه خلال فترة البلوغ تحدث تحولات عديدة ومتنوعة في عملية التمثيل الغذائي والتكوين والوظائف الفسيولوجية، بسبب التأثير التآزري للستيرويدات الجنسية والهرمونات الأخرى (هرمون ستروبروبيون، الثيروكسين، الخ).

بعد اكتمال نمو الخصيتين وحتى سن 40-50 عامًا، تبقى وظائفهما المنوية والستيرويدية على نفس المستوى تقريبًا. ويتجلى ذلك في المعدل الثابت لإنتاج هرمون التستوستيرون والإفراز النابض للهرمون الملوتن. ومع ذلك، خلال هذه الفترة، تزداد التغيرات الوعائية في الخصيتين تدريجيًا، مما يؤدي إلى ضمور بؤري في الأنابيب المنوية. بدءًا من سن الخمسين تقريبًا، تبدأ وظيفة الغدد التناسلية الذكرية في التلاشي تدريجيًا. يزداد عدد التغيرات التنكسية في الأنابيب، وينخفض عدد الخلايا الجرثومية فيها، لكن العديد من الأنابيب تستمر في القيام بتكوين الحيوانات المنوية النشط. يمكن أن يتقلص حجم الخصيتين وتصبح أكثر ليونة، ويزداد عدد خلايا لايديغ الناضجة. لدى الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا، تزداد مستويات الهرمون الملوتن والهرمون المنبه للجريب في المصل بشكل ملحوظ، بينما ينخفض معدل إنتاج هرمون التستوستيرون ومحتواه في شكله الحر. ومع ذلك، يبقى مستوى التستوستيرون الكلي ثابتًا لعقود، مع ازدياد قدرة SGLB على الارتباط وتباطؤ التصفية الأيضية للهرمون. ويصاحب ذلك تسارع في تحويل التستوستيرون إلى هرمونات الإستروجين، التي يزداد محتواها الإجمالي في المصل، مع انخفاض مستوى الإستراديول الحر أيضًا. في أنسجة الخصيتين والدم المتدفق منها، تنخفض كمية جميع النواتج الوسيطة لتخليق التستوستيرون، بدءًا من البريغنينولون. ونظرًا لأن كمية الكوليسترول في الشيخوخة لا تحد من تكوين الستيرويد، يُعتقد أن عمليات الميتوكوندريا لتحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون تتعطل. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أنه في الشيخوخة، على الرغم من ارتفاع مستوى الهرمون الملوتن في البلازما، إلا أن هذه الزيادة على ما يبدو لا تكفي لتعويض انخفاض محتوى التستوستيرون، مما قد يشير إلى تغيرات في مراكز الوطاء أو الغدة النخامية التي تنظم وظيفة الغدد التناسلية. إن التراجع البطيء للغاية في وظيفة الخصية مع التقدم في السن يترك المجال مفتوحا للتساؤل حول دور التغيرات الغدد الصماء كأسباب لانقطاع الطمث عند الذكور.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]