ثلاسيميا بيتا ثلاسيميا

بيتا ثلاسيميا هي مجموعة غير متجانسة من الأمراض تتميز بانخفاض أو انعدام تخليق سلاسل بيتا غلوبين. وتنقسم بيتا ثلاسيميا، حسب شدة الحالة، إلى ثلاثة أنواع: رئيسية، ومتوسطة، وثانوية. وتتناسب شدة الأعراض السريرية طرديًا مع درجة اختلال توازن سلاسل الغلوبين. وبناءً على درجة انخفاض تخليق سلاسل بيتا غلوبين، تنقسم إلى:

• بيتا ^0- الثلاسيميا (بيتا ^0- ثال)، حيث يكون تخليق سلاسل بيتا غلوبين غائبًا تمامًا؛
• بيتا ⁺ -الثلاسيميا (بيتا ⁺ -ثال)، حيث يتم الحفاظ على تركيب سلاسل بيتا غلوبين.

ثلاسيميا بيتا هو الشكل الأكثر شيوعًا لمرض الثلاسيميا ويحدث بسبب انخفاض إنتاج سلاسل بيتا.

هذا الجين شائع بين المجموعات العرقية التي تعيش في حوض البحر الأبيض المتوسط، وخاصة إيطاليا واليونان وجزره، بالإضافة إلى تركيا والهند وجنوب شرق آسيا. يحمل ما بين 3% و8% من الأمريكيين من أصل إيطالي أو يوناني، و0.5% من الأمريكيين من أصل زنجي، جين بيتا ثلاسيميا. تحدث حالات متفرقة من المرض في جميع مناطق العالم؛ وهي طفرات تلقائية أو وُجدت من مناطق ذات تواتر مرتفع لجين بيتا ثلاسيميا. يُعدّ مرض الثلاسيميا مرضًا متوطنًا في عدة مناطق من أذربيجان وجورجيا. ومثل جين فقر الدم المنجلي، يرتبط جين الثلاسيميا بزيادة مقاومة الملاريا، مما قد يُفسر التوزيع الجغرافي للمرض.

أسباب بيتا ثلاسيميا

يحدث ثلاسيميا بيتا نتيجة عدد من الطفرات في موضع بيتا غلوبين على الكروموسوم 11، مما يُعطّل تخليق سلسلة بيتا غلوبين. وقد وُصفت أكثر من 100 طفرة، مما يؤدي إلى عرقلة مراحل مختلفة من التعبير الجيني، بما في ذلك النسخ، ومعالجة mRNA، والترجمة. عادةً ما تُقلل الطفرات المُحفّزة التي تُحدّ من نسخ mRNA والطفرات التي تُعطّل ربط mRNA من تخليق سلسلة بيتا (بيتا ^+- ثلاسيميا)، بينما تُؤدي الطفرات غير المنطقية في منطقة الترميز، والتي تُسبّب الإنهاء المُبكر لتخليق سلسلة بيتا غلوبين، إلى غيابها تمامًا (بيتا ^0- ثلاسيميا).

مسببات مرض بيتا ثلاسيميا

يرتبط التسبب في ثلاسيميا بيتا بعدم القدرة على تخليق كميات كافية من الهيموغلوبين الطبيعي، ووجود رباعيات سلاسل ألفا غير قابلة للذوبان نسبيًا، والتي تتشكل نتيجةً لنقص عدد سلاسل بيتا. يحدث فقر الدم صغير الكريات ناقص الصباغ نتيجةً لقصور تخليق الهيموغلوبين، ويؤدي التراكم غير المتوازن لسلاسل ألفا غلوبين إلى تكوين رباعيات ألفا 4 _التي تترسب في كريات الدم الحمراء النامية والناضجة. تقوم خلايا الجهاز الشبكي البطاني بإزالة رواسب الهيموغلوبين داخل الخلايا من كريات الدم الحمراء، مما يُلحق الضرر بها، ويُقصّر عمرها، ويُدمر كريات الدم الحمراء في نخاع العظم، والشبكيات وكريات الدم الحمراء في الدم المحيطي في الطحال، مُسببًا انحلال الدم. في حالة بيتا ^{0-غالاسيميا، يحدث تراكم مفرط للهيموغلوبين الجنيني (HbF، OC}₂ Y ₂ ) في كريات الدم الحمراء. كما يُعاني بعض المرضى من زيادة في محتوى الهيموغلوبين _{A 2} (a ₂ 5 ₂ ). يتميز الهيموغلوبين F بميل متزايد للأكسجين، مما يؤدي إلى زيادة نقص الأكسجين في الأنسجة، وإعاقة نمو الطفل وتطوره. يؤدي انحلال الدم إلى فرط تنسج كريات الدم الحمراء بشكل واضح وتوسع كبير في حجم مناطق تكون الدم، مما يُسبب بدوره تشوهات هيكلية. يؤدي عدم فعالية تكون كريات الدم الحمراء (تدمير كريات الدم الحمراء في نخاع العظم) إلى زيادة امتصاص الحديد، لذلك قد يُصاب حتى مرضى الثلاسيميا الذين لم يتلقوا نقل دم بفرط الحديد المرضي.

بيتا ثلاسيميا الصغرى

يحدث هذا نتيجة طفرة بيتا ثلاسيميا واحدة في كروموسوم واحد فقط من الزوج الحادي عشر. في المرضى متغايري الزيجوت، عادةً ما يكون المرض بدون أعراض، ويتوافق مستوى الهيموغلوبين مع الحد الأدنى للمستوى الطبيعي أو ينخفض قليلاً. ينخفض مؤشرا MCV وMCH إلى مستوى نموذجي يتراوح بين 60 و70 فل (الطبيعي - 85-92 فل) و20-25 بيكوغرام (الطبيعي - 27-32 بيكوغرام) على التوالي.

وتشمل الخصائص الدموية أيضًا ما يلي:

• صغر حجم الخلايا؛
• نقص تصبغ العين؛
• اختلال شكل كريات الدم الحمراء مع وجود ثقوب قاعدية في كريات الدم الحمراء الطرفية؛
• توسع طفيف في خط الكريات الحمراء في نخاع العظم.

يحدث تضخم الطحال بشكل نادر وعادة ما يكون خفيفا.

يكشف تصوير الدم عن فقر دم مفرط التجدد ناقص الصباغ بدرجات متفاوتة من الشدة. في الحالات النموذجية، يكون مستوى الهيموغلوبين أقل من 50 غ/ل قبل تصحيح فقر الدم بنقل الدم. في مرضى الثلاسيميا المتوسطة، يُحافظ على مستوى الهيموغلوبين عند 60-80 غ/ل دون نقل دم. يكشف فحص الدم عن ازدياد تصبغ كريات الدم الحمراء، وصغر حجمها، وعدد كبير من الخلايا المفتتة غريبة الشكل والخلايا المستهدفة. يوجد عدد كبير من الخلايا الطبيعية (الخلايا ذات النواة) في الدم المحيطي، وخاصة بعد استئصال الطحال.

من الناحية الكيميائية الحيوية، يُكتشف فرط بيليروبين الدم غير المباشر؛ حيث يقترن ارتفاع مستويات الحديد في المصل بانخفاض قدرة المصل على ربط الحديد. كما ترتفع مستويات لاكتات ديهيدروجينيز، مما يعكس ضعفًا في تكوين كريات الدم الحمراء.

من السمات البيوكيميائية المميزة ارتفاع مستوى الهيموغلوبين الجنيني في كريات الدم الحمراء. يتجاوز مستواه 70% خلال السنوات الأولى من حياة الطفل، ولكنه يبدأ بالانخفاض مع نموه. يبلغ مستوى الهيموغلوبين A2 _حوالي 3%، إلا أن نسبة الهيموغلوبين _A2 إلى الهيموغلوبين A2 تزداد بشكل ملحوظ. في مرضى الثلاسيميا الصغرى، يرتفع مستوى الهيموغلوبين F إلى 2-6%، ويرتفع مستوى الهيموغلوبين _{A2 إلى 3.4-7%، وهي نسبة ذات قيمة تشخيصية؛ يتمتع بعض المرضى بمستوى طبيعي من الهيموغلوبينA2} ومستوى HbF في حدود 15-20% (ما يُسمى بنوع بيتا ثلاسيميا مع ارتفاع مستوى الهيموغلوبين الجنيني).

الثلاسيميا الكبرى (فقر دم كولي) هي شكل متماثل الزيجوت من أليل بيتا (J-الثلاسيميا)، يظهر على شكل فقر دم انحلالي تقدمي شديد. تبدأ أعراض الثلاسيميا الكبرى عادةً في النصف الثاني من السنة الأولى من العمر. يعاني المريض من شحوب واضح في الجلد، ويرقان، وفقر دم حاد (الهيموغلوبين - 60-20 غ/ل، كريات الدم الحمراء - حتى 2 × 10 ¹² /ل). من السمات المميزة تأخر النمو وتغيرات في الهيكل العظمي، وخاصة في عظام الجمجمة. يعاني المرضى من تشوه في الجمجمة، مما يؤدي إلى تكوين "وجه مريض فقر دم كولي" - جمجمة برجية، وتضخم في الفك العلوي، وبُعد في تجاويف العينين، وشق منغولي في العينين، وبروز القواطع والأنياب مع اضطراب في العض. في التصوير الشعاعي، تظهر الجمجمة في منطقة الجيوب الأنفية القحفية. يتميز هذا المرض بمظهر "شعري" مميز - أعراض "الجمجمة المشعرة" أو "القنفذ"، وهو ما يُسمى بالتهاب السمحاق الإبري. في العظام الأنبوبية الطويلة، تتوسع تجاويف نخاع العظم، وتترقق الطبقة القشرية، وتكثر الكسور المرضية.

من العلامات المبكرة لمرض الثلاسيميا الكبرى تضخم ملحوظ في الطحال والكبد، والذي يحدث نتيجة تكون الدم خارج النخاع وداء هيموسيديريني. مع تطور فرط نشاط الطحال، إلى جانب نقص الكريات البيض وقلة الصفيحات الدموية، تكثر المضاعفات المعدية، وتتطور متلازمة النزف الثانوي.

ويعاني الأطفال الأكبر سناً من تأخر النمو ونادراً ما يصلون إلى سن البلوغ بسبب اضطرابات الغدد الصماء.

من المضاعفات الخطيرة لهذا المرض داء هيموسيديرينيوز. يُسبب داء هيموسيديرينيوز واليرقان، إلى جانب الشحوب، لونًا بنيًا مخضرًا للجلد. ينتهي داء هيموسيديرينيوز الكبدي بتليف، والذي يؤدي، مع الالتهابات المصاحبة، إلى تليف الكبد. يتفاقم تليف البنكرياس بسبب داء السكري. يُسبب داء هيموسيديرينيوز عضلة القلب قصور القلب؛ وغالبًا ما تؤدي حالات مثل التهاب التامور وقصور القلب الاحتقاني المزمن إلى الوفاة.

في المرضى غير المعالجين، أو الذين نُقل دمهم فقط خلال فترات تفاقم فقر الدم وانحلال الدم، وبصورة غير كافية، يحدث تضخم في الأنسجة المكونة للكريات الحمراء، متمركزًا في نخاع العظم وخارجه. لا تُعدّ زيادة عدد الخلايا الجرثومية الكروية الحمراء في نخاع العظم فرط تنسج حقيقي للجرثومة، بل نتيجة تراكم عناصر الكريات الحمراء المعيبة. ويعود ذلك إلى غلبة كبيرة للخلايا النووية للجرثومة الحمراء، وليس إلى نضجها وتمايزها. ويحدث تراكم لأشكال غير قادرة على التمايز، تُدمّر في نخاع العظم، أي يُلاحظ خلل كبير في تكوين الكريات الحمراء. وعلى نطاق أوسع، يُفهم عدم فعالية تكون كريات الدم الحمراء ليس فقط على أنه عملية تحلل داخل النخاع للخلايا الكريات الحمراء النووية، ولكن أيضًا إطلاق كريات الدم الحمراء المعيبة وظيفيًا في الدم المحيطي، وفقر الدم، وغياب الشبكية.

عادةً ما تحدث وفاة المريض الذي يعتمد على نقل الدم المستمر خلال العقد الثاني من العمر؛ وقليل منهم فقط ينجو حتى العقد الثالث. وفقًا لمعدل البقاء على قيد الحياة، هناك ثلاث درجات من شدة مرض بيتا ثلاسيميا متماثل اللواقح: حاد، يبدأ من الأشهر الأولى من حياة الطفل وينتهي سريعًا بالوفاة؛ مزمن، وهو الشكل الأكثر شيوعًا للمرض، ويعيش فيه الأطفال حتى سن 5-8 سنوات؛ خفيف، ويعيش فيه المرضى حتى سن البلوغ.

الثلاسيميا المتوسطة (مزيج من الطفرات بيتا ⁰ وبيتا ^{+ ).}

يشير هذا المصطلح إلى المرضى الذين تتراوح شدة أعراضهم السريرية بين الأشكال الرئيسية والثانوية للمرض؛ وعادةً ما يرث المرضى طفرتين من طفرة بيتا ثلاسيميا: إحداهما ضعيفة والأخرى شديدة. يُلاحظ سريريًا اليرقان وتضخم الطحال المعتدل؛ ويتراوح مستوى الهيموغلوبين لديهم بين 70 و80 غ/ل. يُجنّب غياب فقر الدم الشديد نقل الدم المستمر، ولكن العلاج بنقل الدم لديهم يمكن أن يُساعد في الوقاية من العيوب التجميلية الملحوظة وتشوهات العظام. حتى بدون عمليات نقل دم منتظمة، تبقى كميات كبيرة من الحديد في أجسام هؤلاء المرضى، مما قد يؤدي إلى داء هيموسيديريني. غالبًا ما يُوصى باستئصال الطحال.

يشكل المرضى مجموعة غير متجانسة: بعضهم لديهم أشكال متماثلة من المرض، والبعض الآخر هم حاملون متغايرون لجين الثلاسيميا بالاشتراك مع جينات لمتغيرات الثلاسيميا الأخرى (بيتا، 5، الهيموجلوبين ليبورا).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]