متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي

متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي (ALPS) مرضٌ ناجمٌ عن عيوبٍ خلقيةٍ في موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس. وُصفت هذه المتلازمة عام ١٩٩٥، ولكن منذ ستينيات القرن الماضي، عُرف مرضٌ ذو نمطٍ ظاهريٍّ مشابهٍ باسم متلازمة كانالي سميث.

يتميز هذا المرض بتكاثر الخلايا الليمفاوية غير الخبيثة المزمنة وفرط غاما غلوبولين الدم، والذي يمكن أن يقترن مع اضطرابات المناعة الذاتية المختلفة.

[ 1 ]، [ 2 ]

طريقة تطور المرض

يُعدّ موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي الفسيولوجي) إحدى الآليات الأساسية للحفاظ على توازن الجسم. وينشأ نتيجةً لتنشيط آليات إشارات مختلفة. ويلعب موت الخلايا المبرمج، الذي يتم بوساطة تنشيط مستقبلات Fas (CD95) أثناء تفاعلها مع الربيطة المقابلة (ربيطة Fas، FasL)، دورًا خاصًا في تنظيم نظام تكوين الدم والجهاز المناعي. ويوجد Fas في مختلف الخلايا المكونة للدم؛ ويُعدّ التعبير العالي لمستقبل Fas سمةً مميزةً للخلايا الليمفاوية النشطة. ويُعبّر عن Fasl بشكل رئيسي بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية CD8+.

يستلزم تنشيط مستقبل Fas سلسلة من العمليات المتسلسلة داخل الخلايا، مما يؤدي إلى اختلال في نواة الخلية، وتشويه الحمض النووي (DNA)، وتغيرات في غشاء الخلية، مما يؤدي إلى تفككها إلى عدد من الشظايا دون إطلاق إنزيمات الليزوزومات في البيئة خارج الخلية ودون إحداث التهاب. ويشارك عدد من الإنزيمات، تُسمى كاسباسات، بما في ذلك كاسباس 8 وكاسباس 10، في نقل إشارة موت الخلية المبرمج إلى النواة.

يلعب موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس دورًا هامًا في القضاء على الخلايا ذات الطفرات الجسدية، والخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل، والخلايا الليمفاوية التي أدت دورها في الاستجابة المناعية الطبيعية. يؤدي ضعف موت الخلايا الليمفاوية التائية إلى توسع الخلايا التائية النشطة، بالإضافة إلى ما يُسمى بالخلايا الليمفاوية التائية مزدوجة السلبية التي تُعبر عن مستقبلات الخلايا التائية بسلاسل a/b (TCRa/b)، ولكنها لا تحتوي على جزيئات CD4 أو CD8. يؤدي موت الخلايا البائية المبرمج المعيب، بالتزامن مع ارتفاع مستويات الإنترلوكين 10 (IL-10)، إلى فرط غاما غلوبولين الدم وزيادة بقاء الخلايا الليمفاوية البائية ذاتية التفاعل. تشمل العواقب السريرية تراكمًا مفرطًا للخلايا الليمفاوية في الدم والأعضاء الليمفاوية، وزيادة خطر حدوث تفاعلات مناعية ذاتية ونمو الأورام.

حتى الآن، تم تحديد العديد من العيوب الجزيئية التي تؤدي إلى فشل موت الخلايا المبرمج وتطور سرطان الدم الليمفاوي الحاد. هذه العيوب هي طفرات في جينات Fas وFasL وcaspase 8 وcaspase 10.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الأعراض متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي.

يتميز مرض التكاثر اللمفي (ALPS) بتباين كبير في طيف المظاهر السريرية وشدتها، كما قد يتذبذب عمر ظهور المظاهر السريرية تبعًا لشدة الأعراض. هناك حالات معروفة لظهور مظاهر المناعة الذاتية في مرحلة البلوغ، عند تشخيص المرض. تظهر أعراض متلازمة التكاثر اللمفي منذ الولادة، وتشمل تضخم جميع مجموعات العقد اللمفاوية (الطرفية، داخل الصدر، داخل البطن)، وزيادة في حجم الطحال، وغالبًا الكبد. قد يتغير حجم الأعضاء اللمفاوية مع التقدم في العمر، وأحيانًا يُلاحظ تضخمها مع العدوى المتزامنة. تتميز العقد اللمفاوية بقوام طبيعي، وأحيانًا كثيفة، وغير مؤلمة. هناك حالات معروفة لمظاهر حادة من متلازمة تضخم الغدد اللمفاوية، تُحاكي الورم اللمفاوي، مع تضخم في العقد اللمفاوية الطرفية، مما يؤدي إلى تشوه الرقبة، وفرط تنسج العقد اللمفاوية داخل الصدر، وصولًا إلى الإصابة بمتلازمة الانضغاط، وفشل الجهاز التنفسي. وقد وُصفت حالات ارتشاحات لمفاوية في الرئتين. ومع ذلك، في كثير من الحالات، لا تكون أعراض متلازمة تضخم الطحال حادةً جدًا، وتظلّ غائبةً عن أنظار الأطباء والآباء. كما أن درجة تضخم الطحال متفاوتةٌ جدًا.

تُحدَّد شدة المرض بشكل رئيسي من خلال المظاهر المناعية الذاتية التي قد تظهر في أي عمر. غالبًا ما يُصادف المريض اعتلالات دموية مناعية متنوعة، مثل قلة العدلات، وقلة الصفيحات الدموية، وفقر الدم الانحلالي، والتي قد تجتمع في شكل قلة كريات دموية ثنائية أو ثلاثية. قد تحدث نوبة واحدة من قلة كريات الدم الدموية المناعية، ولكنها غالبًا ما تكون مزمنة أو متكررة.

قد تشمل مظاهر المناعة الذاتية الأخرى النادرة التهاب الكبد المناعي الذاتي، والتهاب المفاصل، والتهاب الغدد اللعابية، وداء الأمعاء الالتهابي، والحمامي العقدية، والتهاب النسيج الضام، والتهاب القزحية، ومتلازمة غيلتان باريه. بالإضافة إلى ذلك، قد تُلاحظ أنواع مختلفة من الطفح الجلدي، وخاصةً الشرى، أو الحمى دون وجود علاقة مع عملية معدية.

يعاني مرضى متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي من زيادة في معدل الإصابة بالأورام الخبيثة مقارنةً بعامة السكان. وقد وُصفت حالات من داء الأرومة الدموية، والأورام اللمفاوية، والأورام الصلبة (سرطان الكبد والمعدة).

[ 8 ]

إستمارات

في عام 1999، تم اقتراح تصنيف عملي لمتلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي استنادًا إلى نوع عيب موت الخلايا المبرمج:

• ALP5 0 - نقص كامل في CD95، نتيجة لطفرة متماثلة اللواقح (طفرة متماثلة اللواقح nuLl) في جين Fas/CD95؛
• ALPS I - عيب في نقل الإشارة من خلال مستقبل Fas.
  • في هذه الحالة، يعد ALPS la نتيجة لخلل في مستقبل Fas (طفرة غير متجانسة في جين Fas)؛
  • ALPS lb هو نتيجة لخلل في ربيطة Fas (FasL) المرتبطة بطفرة في الجين المقابل - FASLG/CD178؛
  • ALPS Ic هو نتيجة لطفرة متماثلة تم تحديدها حديثًا في جين FA5LG/CD178؛
• ALPS II - عيب في نقل الإشارة داخل الخلايا (طفرة في جين الكاسبيز 10 - ALPS IIa، في جين الكاسبيز 8 - ALPS IIb)؛
• ALPS III - لم يتم تحديد العيب الجزيئي.

نوع الميراث

لم يُوصف النمط 0 من ALPS، وهو نقص كامل في CD95، إلا لدى عدد قليل من المرضى. ولأن أفراد العائلة المتغايرين الزيجوت لا يحملون النمط الظاهري لـ ALPS، فقد طُرح نمط وراثة جسمي متنحي. ومع ذلك، فإن البيانات غير المنشورة من عائلة مصابة بالنمط 0 من ALPS لا تتوافق تمامًا مع هذا الافتراض. فقد وجد العلماء أن العديد من الطفرات، إن لم يكن جميعها، سائدة، وأنه عندما تكون متماثلة الزيجوت، فإنها تؤدي إلى نمط ظاهري أكثر شدة للمرض.

في النوع الأول من متلازمة ALPS، يكون نمط الوراثة سائدًا جسديًا، مع اختراق غير مكتمل وتعبير متغير. على وجه الخصوص، في ALPS1a، تم وصف حالات متماثلة الزيجوت أو متغايرة الزيجوت مجتمعة، حيث يتم تحديد طفرات مختلفة في جين Fas في كلا الأليلين. تميزت هذه الحالات بمسار حاد مع مظاهر ما قبل الولادة أو حديثي الولادة (استسقاء الجنين، تضخم الكبد والطحال، فقر الدم، قلة الصفيحات). بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على ارتباط بين شدة الأعراض السريرية ونوع الطفرة في جين Fas؛ المسار الأكثر شدة هو سمة من سمات الطفرة في المجال داخل الخلايا. في المجموع، تم وصف أكثر من 70 مريضًا مصابًا بمتلازمة ALPS la في جميع أنحاء العالم. تم وصف طفرة FasL لأول مرة في مريض يعاني من المظاهر السريرية للذئبة الحمامية الجهازية وتكاثر الغدد الليمفاوية المزمن. صُنِّفت هذه الحالة على أنها ALPS lb، على الرغم من أن النمط الظاهري لم يُلبِّ تمامًا معايير متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي الكلاسيكية (حيث غابت الخلايا التائية السالبة المزدوجة وتضخم الطحال). وُصِفَت أول طفرة متماثلة اللواقح A247E في جين FasL (المجال خارج الخلوي) مؤخرًا، عام 2006، من قِبل ديل-راي م وآخرون في مريض مصاب بمتلازمة ALPS غير المميتة، مما يشير إلى دور مهم للمجال الطرفي لـ FasL C0OH في تفاعل Fas/FasL. يقترح المؤلفون إدراج المجموعة الفرعية ALPS Ic في التصنيف الحالي لمتلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي.

يتم توريث النوع الثاني من ALPS بطريقة جسمية متنحية، والعديد من المرضى الذين يعانون من هذا النوع من المرض لديهم ALPS سريرية ومناعية نموذجية، بما في ذلك ضعف موت الخلايا المبرمج بوساطة Fas، والذي يشارك في تنفيذه كل من كاسباس 8 (يشارك في المراحل المبكرة من الإشارات بين الخلايا على مستوى تفاعلات TCR و BCR) وكاسباس 10 (يشارك في سلسلة موت الخلايا المبرمج على مستوى جميع المستقبلات المعروفة التي تحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الليمفاوية).

كان لدى أكثر من 30 مريضًا صورة سريرية معتدلة لمتلازمة ALPS، بما في ذلك فرط غاما غلوبولين الدم وارتفاع مستويات الخلايا التائية السالبة المزدوجة في الدم، وأظهرت الخلايا الليمفاوية المنشطة من مرضى ALPS من النوع الثالث (كما سميت هذه المتلازمة) نشاطًا طبيعيًا للمسار الوسيط بـ Fas في المختبر، ولم يتم العثور على أي عيوب جزيئية. من المحتمل أن يكون المرض ناتجًا عن اضطرابات في مسارات موت الخلايا المبرمج الأخرى، مثل تلك التي يتوسطها Trail-R أو DR3 أو DR6. ومن المثير للاهتمام ملاحظة R. Qementi لطفرة N252S في جين بيرفورين (PRF1) لدى مريض مصاب بمتلازمة ALPS من النوع الثالث، والذي كان لديه انخفاض كبير في نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. ويشير المؤلف إلى أن الاختلاف الكبير بين وتيرة اكتشاف N252S لدى مرضى ALPS (2 من 25) وتكرار اكتشافه في المجموعة الضابطة (1 من 330) يشير إلى ارتباطه بتطور ALPS في السكان الإيطاليين. من ناحية أخرى، يشير ف. ريو-لوكات إلى أنه اكتشف هذا النوع من طفرة PRF1 لدى 18% من الأفراد الأصحاء و10% من مرضى ALPS (بيانات غير منشورة). بالإضافة إلى ذلك، إلى جانب تعدد أشكال N252S، اكتشف طفرة في جين Fas لدى مريض مصاب بـ ALPS ووالده السليم، مما يشير، وفقًا لف. ريو-لوكات، إلى عدم تسبب الطفرة المتغايرة N252S في جين البيرفورين في المرض، والتي وصفها ر. كيمنتي سابقًا لدى مريض مصاب بـ ALPS (طفرة Fas) وورم الغدد اللمفاوية B كبير الخلايا. وبالتالي، لا يزال التساؤل حول أسباب ALPS من النوع الثالث مفتوحًا حتى اليوم.

[ 9 ]، [ 10 ]

التشخيص متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي.

قد يكون وجود عدد كبير من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ونخاع العظم من علامات متلازمة التكاثر اللمفي. يزداد عدد الخلايا الليمفاوية بسبب الخلايا الليمفاوية البائية والتائية، وفي بعض الحالات بسبب إحدى المجموعتين الفرعيتين فقط.

من السمات المميزة زيادة محتوى الخلايا الليمفاوية السالبة المزدوجة ذات النمط الظاهري CD3+CD4-CD8-TCRa/b في الدم المحيطي. توجد هذه الخلايا نفسها في نخاع العظم، والعقد الليمفاوية، والتسللات الليمفاوية في الأعضاء.

إن انخفاض التعبير عن CD95 (مستقبل Fas) على الخلايا الليمفاوية ليس معيارًا تشخيصيًا لمتلازمة تكاثر الخلايا الليمفاوية المناعية الذاتية، حيث قد يظل مستواه ضمن النطاق الطبيعي في بعض عيوب Fas مع الطفرة في المجال داخل الخلايا، وكذلك في النوعين الثاني والثالث من ALPS.

من العلامات الشائعة لمتلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي فرط الغلوبولين المناعي في الدم، نتيجةً لزيادة مستويات جميع فئات الغلوبولين المناعي وفئاتٍ معينة منها. وقد تختلف درجة هذه الزيادة.

توجد حالات معزولة من متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي المصحوبة بنقص الغلوبولين المناعي في الدم، وهي حالات غير واضحة طبيعتها. يُعد نقص المناعة أكثر شيوعًا لدى مرضى ALPS IIb، على الرغم من أنه وُصف أيضًا في مرضى ALPS من النوع 1a.

قد يكون لدى المرضى أجسام مضادة ذاتية مختلفة: أجسام مضادة لخلايا الدم، ANF، أجسام مضادة للحمض النووي الأصلي، RNP، SM، SSB، RF، أجسام مضادة لعامل التخثر الثامن.

تم الإبلاغ عن ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في مصل الدم لدى مرضى متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي؛ ويُعتقد أن ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم ناتج عن زيادة إنتاج السيتوكينات التي تؤثر على استقلاب الدهون، وخاصةً عامل نخر الورم (TNF). وتُلاحظ زيادات ملحوظة في مستويات عامل نخر الورم لدى معظم مرضى متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي. وفي بعض المرضى، يرتبط ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية بمسار المرض، حيث يزداد خلال فترات التفاقم.

تُحدد الحاجة إلى التشخيص التفريقي للأورام اللمفاوية الخبيثة دواعي إجراء خزعة مفتوحة للعقدة اللمفاوية. يكشف الفحص المورفولوجي والكيميائي المناعي للعقدة اللمفاوية عن فرط تنسج المناطق المجاورة للقشرة، وفي بعض الحالات، الجريبات، وتسلل الخلايا اللمفاوية التائية والبائية، والأرومات المناعية، والخلايا البلازمية. في بعض الحالات، تُعثر على الخلايا النسيجية. عادةً ما تبقى بنية العقدة اللمفاوية سليمة، وفي بعض الحالات قد تختفي جزئيًا بسبب تسلل خلوي مختلط واضح.

في المرضى الذين خضعوا لاستئصال الطحال بسبب أمراض الدم المناعية المزمنة، تم الكشف عن تسلل ليمفاوي مختلط، بما في ذلك خلايا السكان السلبي المزدوج.

من الطرق المحددة لتشخيص متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي دراسة موت الخلايا المبرمج للخلايا أحادية النواة المحيطية (PMN) لدى المريض في المختبر، وذلك بتحفيز مستقبل Fas بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. في متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي، لا يُلاحظ زيادة في عدد الخلايا المبرمجة للموت عند حضن الخلايا أحادية النواة المحيطية مع أجسام مضادة لمستقبل FasR.

تهدف طرق التشخيص الجزيئي إلى تحديد الطفرات في جينات Fas وcaspase 8 وcaspase 10. في حال ظهور نتائج طبيعية لموت الخلايا المبرمج في PMN ووجود صورة نمطية لـ ALPS، يُنصح بإجراء دراسة لجين FasL.

[ 11 ]، [ 12 ]

تشخيص متباين

يتم إجراء التشخيص التفريقي لمتلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي مع الأمراض التالية:

• الأمراض المعدية (العدوى الفيروسية، والسل، وداء الليشمانيات، وغيرها)
• الأورام اللمفاوية الخبيثة.
• داء الخلايا الليمفاوية البلعمية.
• أمراض التخزين (مرض جوشيه).
• الساركويد.
• اعتلال العقد اللمفاوية في غزوات النسيج الضام الجهازي.
• حالات نقص المناعة الأخرى (نقص المناعة المتغير المشترك، متلازمة ويسكوت-ألدريتش).

علاج او معاملة متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي.

في متلازمة التكاثر اللمفي المعزولة، لا يُطلب العلاج عادةً، إلا في حالات فرط التنسج الشديد المصحوب بمتلازمة ضغط المنصف، وتطور ارتشاحات لمفاوية في الأعضاء. في هذه الحالة، يُستخدم العلاج المثبط للمناعة (الجلوكوكورتيكويدات، السيكلوسبورين أ، السيكلوفوسفاميد).

يُجرى علاج مضاعفات المناعة الذاتية وفقًا للمبادئ العامة لعلاج الأمراض المقابلة - في حالة اعتلالات الدم، يُوصف (ميثيل) بريدنيزولون بجرعة 1-2 ملغم/كغم، أو في وضع العلاج النبضي مع الانتقال لاحقًا إلى جرعات الصيانة؛ في حالة عدم كفاية التأثير أو عدم استقراره، يُستخدم مزيج من الكورتيكوستيرويدات مع مثبطات المناعة الأخرى، على سبيل المثال: ميكوفينولات موفيتيل، سيكلوسبورين أ، أزاثيوبرين، أجسام مضادة وحيدة النسيلة لـ CD20 (ريتوكسيماب). عادةً ما يُعطي العلاج بجرعات عالية من الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) تأثيرًا غير مُرضٍ أو غير مستقر. نظرًا للميل إلى مسار مزمن أو متكرر، يلزم العلاج طويل الأمد بجرعات صيانة، والتي يتم اختيارها بشكل فردي. في حالة عدم كفاية تأثير العلاج الدوائي، قد تكون الحاجة إلى جرعات عالية من الأدوية، أو استئصال الطحال، فعالة.

في حالة المسار الشديد أو التقدم المتوقع للمرض، يوصى بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم، ومع ذلك، فإن الخبرة في إجراء عملية الزرع في متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي محدودة في جميع أنحاء العالم.

توقعات

يعتمد تشخيص المرض على شدة المرض، والتي غالبًا ما تُحددها شدة أعراض المناعة الذاتية. في حالات اعتلالات الدم الشديدة المقاومة للعلاج، من المرجح أن تكون النتيجة غير مواتية.

مع التقدم في السن، قد تقل شدة متلازمة التكاثر اللمفي، لكن هذا لا ينفي خطر ظهور مضاعفات مناعية ذاتية شديدة. على أي حال، يُساعد التشخيص الدقيق على وضع نهج علاجي مثالي لكل مريض.

[ 13 ]