مرض ويلسون كونوفالوف - التسبب في المرض

يُسبب مرض ويلسون-كونوفالوف خللًا وراثيًا في تخليق السيرولوبلازمين (أوكسيديز النحاس) في الكبد، وهو مرتبط بجلوبولين ألفا-2. تكمن أهمية السيرولوبلازمين في قدرته على إبقاء النحاس في الدم في حالة ارتباط. يتلقى الجسم حوالي 2-3 ملغ من النحاس يوميًا مع الطعام، ويُمتص نصف هذه الكمية تقريبًا في الأمعاء، ثم يدخل إلى الدم، ويرتبط بالسيرولوبلازمين، ثم يُنقل إلى الأنسجة، ويدخل في تركيب بعض الأنزيمات.

النحاس عنصر أساسي في تكوين الدم والعظام. توجد كمية صغيرة منه في الدم على شكل مؤين، وتُطرح في البول.

عند تعطل تخليق السيرولوبلازمين، يرتفع مستوى النحاس غير المرتبط به في الدم، ويبدأ بالترسب في الأعضاء والأنسجة - الكبد، والكلى، والدماغ، والبنكرياس، وغيرها. ويسهل ذلك زيادة امتصاص النحاس في الأمعاء، وهو ما يُلاحظ أيضًا في هذا المرض. يُثبط تراكم النحاس نشاط مجموعات السلفهيدريل من الإنزيمات المؤكسدة، ويُعطل تنفس الأنسجة، وتحلل الجلوكوز، وله تأثير سام على الدماغ.

الآليات الوراثية الجزيئية

يُورث هذا المرض وراثيًا بشكل جسمي متنحي. يبلغ معدل انتشاره حوالي 1:30,000، وتواتر حمل الجين المعيب هو 1:90. يقع جين مرض ويلسون على الذراع الطويل للكروموسوم 13؛ وقد تم استنساخه ودراسته. يشفر الجين إنزيم ATPase الناقل للنحاس، والذي يرتبط بست ذرات نحاس. موقع هذا الناقل في الخلية ووظيفته الدقيقة غير واضحين. قد يشارك في إفراز النحاس مع الصفراء أو في نقله إلى السيرولوبلازمين. حاليًا، تم تحديد أكثر من 25 طفرة جينية مختلفة في مرض ويلسون. يؤدي معظمها إلى تغييرات في المجال الوظيفي لإنزيم ATPase بدلاً من المناطق المرتبطة بالنحاس. في العديد من المرضى، لا يمكن تحديد الطفرة. هناك افتراض بأنه مع الطفرات التي تؤدي إلى انتهاك المجال الوظيفي، يظهر المرض في سن مبكرة. في معظم المرضى، تختلف الطفرات في كل كروموسوم، مما يُصعّب تحديد التطابق بين النمط الظاهري والنمط الجيني. ويُصعّب تنوّع الطفرات دراستها لدى كل مريض على حدة لتشخيص المرض.

لعب تحليل النمط الفرداني، وهو دراسة أليلات علامات التوابع الدقيقة الموجودة بالقرب من الجين المعيب على الكروموسوم 13، دورًا هامًا في تحديد موقع هذا الجين. ومع ذلك، حتى بعد استنساخ الجين المعيب، لم يفقد هذا التحليل أهميته، ويُستخدم لاستبعاد مرض ويلسون لدى إخوة وأخوات المريض، أو لتحديد تماثلهم أو تغايرهم للجين المعيب أو المعياري.

هذا مهم لأن الحاملين غير المتماثلين للجين لا يُصابون بالمرض. هناك صلة بين النمط الوراثي وبعض الطفرات، مما قد يُساعد في تحديد الطفرات الجديدة.

تُعدّ فئران LEC (قرفة لونغ إيفانز) نموذجًا طبيعيًا لدراسة داء ويلسون. تُظهر هذه الفئران تراكمًا كبيرًا للنحاس في الكبد، وانخفاضًا في مستويات السيرولوبلازمين في المصل، والتهابًا كبديًا حادًا ومزمنًا لاحقًا خلال الأشهر القليلة الأولى من حياتها. يُمكن الوقاية من هذه التغيرات باستخدام البنسيلامين. يعتمد الخلل الجيني في هذه الفئران المُهجنة على حذف جين ATPase الناقل للنحاس، وهو مماثل لجين داء ويلسون.

يؤدي انخفاض إفراز النحاس مع الصفراء في مرض ويلسون، وكذلك في التجارب على الحيوانات، إلى تراكم كميات سامة من النحاس في الكبد وأنسجة أخرى. يؤدي بيروكسيد الدهون إلى تلف الميتوكوندريا، والذي يمكن تقليله في التجربة باستخدام فيتامين هـ.

عادةً، يُلاحظ ارتفاع ملحوظ في مستويات النحاس في الكبد لدى حديثي الولادة وانخفاض في مستويات السيرولوبلازمين في المصل. في خنازير غينيا حديثة الولادة، سرعان ما تُصبح مستويات النحاس في الأنسجة ومستويات البروتين الرابط للنحاس في البلازما مُشابهة لتلك الموجودة لدى البالغين. ليس من الواضح ما إذا كانت هذه العملية مرتبطة بتغيرات في نشاط جين مرض ويلسون.

علم الأمراض

الكبد

يمكن أن تتفاوت درجة التغيرات في أنسجة الكبد - من التليف حول البوابة إلى النخر دون الكتلة وتليف الكبد العقدي الكبير الشديد.

يكشف الفحص النسيجي عن تنكس تضخمي وخلايا كبدية متعددة النوى، وتراكمات جليكوجين، وتجويف جليكوجيني في نوى الخلايا الكبدية. ومن السمات المميزة تسلل الخلايا الكبدية الدهني. وعادةً ما تتضخم خلايا كوبفر. وفي بعض المرضى، تكون هذه التغيرات واضحة بشكل خاص؛ حيث تُكتشف أجسام مالوري، التي تشبه الصورة المورفولوجية لالتهاب الكبد الكحولي الحاد. وفي بعض المرضى، تُلاحظ تغيرات في الكبد تُميز التهاب الكبد المزمن. لا تُشخص التغيرات النسيجية في الكبد في مرض ويلسون، ولكن اكتشاف هذه التغيرات لدى المرضى الشباب المصابين بتليف الكبد يسمح بالاشتباه في هذا المرض.

طريقة الكشف عن النحاس باستخدام حمض الروبيانيك أو صبغة الرودامين غير موثوقة، نظرًا لعدم توزيعه بالتساوي وغيابه عن العقد اللمفاوية المتجددة. عادةً ما يحدث تراكم النحاس في الخلايا الكبدية المحيطة بالبوابة الكلوية، ويصاحبه ظهور رواسب ليبوفوسين غير نمطية.

المجهر الإلكتروني

حتى في الحالات غير المصحوبة بأعراض، تُكتشف فجوات ذاتية الالتهام وتغيرات كبيرة في الميتوكوندريا. قد يرتبط التسلل الدهني بتلف الميتوكوندريا. كما يُلاحظ تسلل ألياف الكولاجين، بالإضافة إلى خلايا الكبد الفاتحة والداكنة، إلى الفراغ بين الخلايا.

تلف الأعضاء الأخرى

وفي الكلى يتم الكشف عن تغيرات دهنية ومائية، بالإضافة إلى ترسب النحاس في الأنابيب الملتوية القريبة.

يتم تشكيل حلقة كايزر-فلايشر عن طريق ترسب الصبغة المحتوية على النحاس في غشاء ديسيميه على طول محيط السطح الخلفي للقرنية.