التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب - الأسباب والتسبب في حدوثه

أسباب التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب

لم تُحدَّد أسباب التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب بشكل قاطع. وتجري حاليًا مناقشة العوامل المسببة المحتملة التالية:

• العدوى الفيروسية - ما يُسمى بالفيروسات الكامنة "البطيئة"، وخاصةً فيروس التهاب الكبد الوبائي سي وفيروس نقص المناعة البشرية. ويُفترض أيضًا دورٌ محتملٌ للفيروسات الغدية، وفيروس إبشتاين بار (إيغان، ١٩٩٥). هناك وجهة نظر حول الدور المزدوج للفيروسات في تطور التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب - فالفيروسات هي المحفزات الرئيسية لتطور تلف أنسجة الرئة، بالإضافة إلى ذلك، يحدث تكاثر الفيروس في الأنسجة التالفة بالفعل، مما يُسهم بشكل طبيعي في تطور المرض. كما ثبت أن الفيروسات تتفاعل مع الجينات التي تُنظم نمو الخلايا، وبالتالي تُحفز إنتاج الكولاجين، والتليف. كما أن الفيروسات قادرة على تكثيف الالتهاب المزمن الموجود.
• العوامل البيئية والمهنية - هناك أدلة على وجود صلة بين التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب والتلامس المهني طويل الأمد مع غبار المعادن والخشب والنحاس والرصاص والصلب وبعض أنواع الغبار غير العضوي - الأسبستوس والسيليكات. ولا يُستبعد الدور المسبب للعوامل المسببة العدوانية. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن العوامل المهنية المذكورة أعلاه تسبب التهاب الرئة، وفيما يتعلق بالتهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب، يمكن اعتبارها على الأرجح عوامل محفزة.
• الاستعداد الوراثي - يُؤكد وجود أشكال عائلية من المرض دور هذا العامل. يُفترض أن أساس الاستعداد الوراثي لالتهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب هو تعدد الأشكال الوراثية للجينات التي تُشفّر البروتينات المشاركة في معالجة المستضدات وعرضها على الخلايا اللمفاوية التائية. في السنوات الأخيرة، عُزي دورٌ كبير في تطور التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب إلى خلل وراثي - نقص ألفا-1-أنتيتريبسين (الذي يُسهم في تدمير الحواجز بين الأسناخ، والأنسجة الخلالية، وتطور انتفاخ الرئة)، وانخفاض وظيفة الخلايا اللمفاوية التائية المثبطة للخلايا التائية (وهذا يُساعد على تطور ردود الفعل المناعية الذاتية).

التسبب في التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب

العمليات المرضية الرئيسية التي تحدث في التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب هي الالتهاب المنتشر للأنسجة الخلالية للرئتين والتطور اللاحق لعملية تليفية واسعة النطاق مكثفة.

النسيج الخلالي الرئوي هو مصفوفة النسيج الضام لجدار الحويصلات الهوائية، ويتكون بشكل رئيسي من الكولاجين من النوع الأول، ويحيط به أغشية قاعدية ظهارية وبطانية. تشترك جدران الحويصلات الهوائية مع حويصلتين هوائيتين متجاورتين، وتغطي الظهارة السنخية الجدار من كلا الجانبين. يقع النسيج الخلالي بين طبقتي البطانة الظهارية، ويحتوي على حزم من الكولاجين والألياف الشبكية والمرنة، بالإضافة إلى خلايا - الخلايا النسيجية، والخلايا الليمفاوية، والعدلات، والأرومات الليفية، وشبكة من الشعيرات الدموية. تقع الظهارة السنخية والبطانة الشعرية على الغشاء القاعدي.

في الوقت الحاضر، من المعروف أن العوامل المسببة الرئيسية لالتهاب الحويصلات الهوائية الليفية مجهول السبب هي:

تطور العمليات المناعية الذاتية المستمرة في النسيج الخلالي الرئوي

تحت تأثير عامل مسبب غير معروف، تُعبَّر المستضدات على أغشية خلايا الحويصلات الهوائية والأنسجة الخلالية للرئتين. قد تعمل المواد التالية كمستضدات ذاتية:

• بروتين من أنسجة الرئة، يزن 70-90 كيلو دالتون. يتمركز على الخلايا الظهارية للحويصلات الهوائية، وخاصةً على الخلايا الحويصلية من النوع الثاني.
• الكولاجين الأصلي.

تُنتَج أجسام مضادة للمستضدات الذاتية. في 80% من مرضى التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب، تُكتَشَف أجسام مضادة ذاتية لبروتين أنسجة الرئة والكولاجين من الأنواع الأول والثاني والثالث والرابع في الدم. بعد ذلك، تتشكل معقدات مناعية في الرئتين (مستضدات ذاتية + أجسام مضادة ذاتية)، وتتطور عملية التهابية مناعية في النسيج الخلالي الرئوي، وتستمر لفترة طويلة.

انتشار وتنشيط الخلايا البلعمية السنخية

حاليًا، تُعتبر البلاعم السنخية الخلية الالتهابية المركزية. تُنشّط البلاعم السنخية بواسطة المجمعات المناعية، وتلعب الأدوار التالية في تطور التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب:

• المشاركة بشكل فعال في تطوير العملية الالتهابية في الأنسجة الخلالية للرئتين، وإنتاج الإنترلوكين -1 والمواد الكيميائية الجاذبة للكريات البيضاء المتعادلة، مما يتسبب في تراكمها وزيادة نشاطها، وإطلاق الليكوترين B4، الذي له تأثير التهابي واضح؛
• يُعزز نمو وتكاثر الخلايا الليفية والخلايا المتوسطة الأخرى، ويؤدي إلى تليف الأنسجة الخلالية للرئتين. تُفرز البلاعم السنخية عوامل النمو (الصفائح الدموية، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين، وعامل النمو المُحوّل)، بالإضافة إلى الفيبرونيكتين. تحت تأثير عوامل النمو، يتم تنشيط وتكاثر الخلايا الليفية، وللفيبرونيكتين تأثير كيميائي عليها. تُنتج الخلايا الليفية المُنشّطة بكثافة الكولاجين والإيلاستين في المصفوفة، وهما مُثبطان للإنزيمات المُحللة للبروتين، مما يُسبب تليف الأنسجة.
• إطلاق جزيئات الأكسجين التي لها تأثير ضار على أنسجة الرئة.

تنشيط وانتشار الخلايا المتعادلة والحمضات والخلايا البدينة

بالإضافة إلى تنشيط الخلايا البلعمية السنخية، هناك تنشيط وانتشار لخلايا أخرى تلعب دورًا مهمًا في التسبب في IFA:

• تنشيط الكريات البيضاء المتعادلة - تتراكم العدلات في الحواجز السنخية، مباشرةً في الحويصلات الهوائية نفسها، وتُعتبر الخلايا المؤثرة الرئيسية في التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب. تُطلق العدلات عددًا من العوامل الضارة - البروتياز (الكولاجيناز، الإيلاستاز)، وجذور الأكسجين.
• تنشيط الخلايا الحمضية - مصحوبًا بإطلاق عدد من المواد التي لها تأثير التهابي ومدمر (اللوكوتريينات، والبروتيازات، والجذور الأكسجينية، والبروتين الكاتيوني للخلايا الحمضية، والبروتين الأساسي الكبير، وما إلى ذلك)؛
• تراكم وتنشيط الخلايا البدينة - في مناطق التليف، يزداد عدد الخلايا البدينة بشكل حاد، مما يشير إلى دورها في تكوين التليف؛ بالإضافة إلى ذلك، تتحلل الخلايا البدينة وتطلق عددًا من الوسطاء الالتهابيين - الليكوترينات، الهيستامين، البروستاجلاندين المؤيد للالتهابات، إلخ.

تلف الخلايا الظهارية السنخية

أثبتت دراسة آدمسون وآخرون (1991) أن تلف الخلايا الظهارية السنخية يُعزز نمو النسيج الضام الكامن والتليف الخلالي. ويعود ذلك إلى أنه إلى جانب تلف الخلايا السنخية، تحدث عمليات تجديد، وتُنتج الخلايا الظهارية المتجددة، وخاصةً الخلايا السنخية من النوع الثاني، عوامل مُسببة للتليف: عامل التحويل، وعامل نخر الورم.

دور الخلايا الليمفاوية في تطور المرض وتقدمه

تشارك الخلايا الليمفاوية في التسبب في المرض على النحو التالي:

• يحدث خلل في نسبة الخلايا التائية المساعدة ومثبطات التائية، مع انخفاض ملحوظ في نشاط الأخيرة. ونتيجةً لذلك، تنشط الخلايا التائية المساعدة والخلايا البائية، مما يُهيئ ظروفًا مواتية لإنتاج الأجسام المضادة الذاتية وتطور ردود الفعل المناعية الذاتية.
• تُنشَّط الخلايا التائية السامة للخلايا بشكل ملحوظ؛ فهي تتكون من خلايا تائية سابقة ساكنة تحت تأثير الإنترلوكين-2 الذي تُنتجه الخلايا التائية المساعدة وعامل تمايز الخلايا التائية. تتفاعل الخلايا التائية السامة للخلايا المنشطة مباشرةً مع المستضدات الذاتية في النسيج الخلالي، وتدعم العملية الالتهابية وتحفز تطور التليف. كما يُنشِّط الإنترفيرون غاما الذي تُنتجه الخلايا التائية البلاعم، والتي نوقش دورها في تطور اختبار الإليزا سابقًا.
• يزداد دور الخلايا الليمفاوية في تطور التليف الرئوي. عادةً، تفرز الخلايا الليمفاوية عاملًا مثبطًا مهاجرًا، مما يُثبط تخليق الكولاجين بنسبة 30-40%. مع اختبار ELISA، ينخفض إنتاج هذا العامل بشكل ملحوظ أو يتوقف تمامًا. إلى جانب ذلك، تُنتج الخلايا الليمفاوية عددًا كبيرًا من اللمفوكينات، التي تُعزز تكاثر الخلايا الليفية وتُنشط قدرة البلاعم السنخية على تخليق الكولاجين.

اضطرابات في النظام "النشاط التحللي البروتيني - مضاد التحلل البروتيني"

يُعدّ النشاط العالي للإنزيمات المحللة للبروتين سمةً مميزةً لالتهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. تُعدّ الخلايا المتعادلة المصدر الرئيسي للبروتياز، حيث تُفرز الكولاجيناز، الذي يُفكك الكولاجين، والإيلاستاز. كما تمتلك الخلايا المشاركة في عملية التليف، مثل البلاعم السنخية، والوحيدات، والأرومات الليفية، والحمضات، نشاطًا مُحللًا للكولاجين. يُحفّز التحلل المكثف للكولاجين، والذي يحدث أساسًا بتأثير كولاجيناز العدلات، زيادة إعادة تخليق الكولاجين المرضي في النسيج الخلالي الرئوي. يعجز الجهاز المُضاد للبروتين عن تثبيط المستويات العالية من البروتياز، وخاصةً الكولاجيناز، خاصةً وأن التأثير المثبط لـα1-أنتيتريبسين مُوجّه بشكل أساسي نحو الإيلاستاز، وبدرجة أقل نحو الكولاجيناز.

نتيجة لاختلال التوازن في نظام البروتياز-المضاد للبروتياز، يتم خلق الظروف لتحلل الكولاجين، وإلى حد أكبر، لتطور التليف في الأنسجة الخلالية للرئتين.

تنشيط بيروكسيد الدهون

يُعدّ تنشيط بيروكسيد الدهون (LPO) سمةً مميزةً لالتهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. نتيجةً لتكثيف LPO، تتشكل جذور الأكسجين الحرة والبيروكسيدات، مما يُلحق الضرر بأنسجة الرئة، ويزيد من نفاذية الأغشية الليزوزومية، ويُعزز إطلاق الإنزيمات البروتينية منها، ويُحفّز تطور التليف. إلى جانب تنشيط LPO، ينخفض نشاط نظام مضادات الأكسدة الذي يُثبّط LPO بشكل ملحوظ.

نتيجة لعمل العوامل المسببة للأمراض المذكورة أعلاه، يحدث تلف والتهاب في الخلايا الظهارية والبطانية في النسيج الرئوي، يليه تكاثر الخلايا الليفية وتطور التليف.

علم الأمراض

يميز التصنيف الحديث لكاتزنشتاين (1994، 1998) بين أربعة أشكال مورفولوجية:

1. يُعد الالتهاب الرئوي الخلالي الشائع الشكل الأكثر شيوعًا (90% من جميع حالات التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب). في المراحل المبكرة من العملية المرضية، يتميز الشكل المورفولوجي بالوذمة، وتسلل واضح لجدران الأسناخ من الخلايا الليمفاوية، والوحيدات، والخلايا البلازمية، والحمضات، وظهور مجموعات من الخلايا الليفية التي تُصنّع الكولاجين. في المراحل المتأخرة من المرض، توجد بقايا بروتينية، ومخاط، وخلايا بلعمية، وبلورات كوليسترول داخل الأسناخ التالفة، وتتشكل حقول هوائية متوسعة كيسيًا مبطنة بظهارة سنخية مكعبة الشكل، وتُستبدل الأسناخ من النوع الأول بخلايا سنخية من النوع الثاني. يُستبدل النسيج الرئوي السليم بنسيج ضام خشن. يكشف الفحص العياني عن انضغاط وتجعد في أنسجة الرئة، وصورة "رئة قرص العسل".
2. الالتهاب الرئوي الخلالي التقشري - تبلغ نسبة حدوث هذا النوع 5% بين جميع أشكال التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. العلامة المرضية الشكلية الرئيسية لهذا النوع هي وجود عدد كبير من البلاعم السنخية في التجويف السنخي، حيث تُبطّن الأسناخ بخلايا سنخية مفرطة التنسج من النوع الثاني. تُخترق الحواجز بين الأسناخ بالخلايا الليمفاوية والحمضات والأرومات الليفية، إلا أن التليف يكون أقل حدة مقارنةً بالأشكال الأخرى من التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. يتميز الالتهاب الرئوي الخلالي التقشري باستجابة جيدة للعلاج بالجلوكوكورتيكويدات، ولا يتجاوز معدل الوفيات 25%.
3. الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد - وُصف هذا الشكل لأول مرة من قِبل هامان وريتش عام ١٩٣٥، وهو الشكل الذي يُطلق عليه عادةً اسم (متلازمة هامان-ريتش). تتشابه التغيرات المورفولوجية في هذا الشكل إلى حد ما مع الشكل الخلالي المعتاد (التهاب واضح ووذمة في النسيج الخلالي الرئوي، وتلف منتشر في الحويصلات الهوائية، وتكاثر الخلايا الحويصلية من النوع الثاني، وتطور تليف خلالي). ومع ذلك، يتميز المرض بمسار حاد وسريع، وتوقعات شفاء ضعيفة للغاية، وتصل نسبة الوفيات إلى ٩٠٪.
4. الالتهاب الرئوي/التليف الخلالي غير النوعي - وصفه كاتزنشتاين وفيوريل عام ١٩٩٤، ويمثل ٥٪ من جميع أشكال التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. يتميز هذا الشكل بتجانس الصورة المورفولوجية، وكثافة الالتهاب والتليف في النسيج الخلالي الرئوي متساوية تمامًا، أي أنهما في نفس مرحلة التطور، على عكس، على سبيل المثال، الشكل الأكثر شيوعًا من التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب، وهو الالتهاب الرئوي الخلالي المعتاد، حيث يسود الالتهاب في المراحل المبكرة، والتليف الشديد في المراحل المتأخرة. ربما، بسبب هذه السمات المورفولوجية، يتميز الالتهاب الرئوي الخلالي غير النوعي بمسار شبه حاد، حيث يوجد لدى ٨٠٪ من المرضى استقرار أو حتى تراجع في العملية المرضية، ويتراوح معدل الوفيات بين ١١ و١٧٪.

بتلخيص الصورة المورفولوجية لالتهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب، كما اقترحه م.م. إلكوفيتش و ل.ن. نوفيكوفا (1998)، يمكن تمثيل التغيرات في أنسجة الرئة في هذا المرض على شكل ثلاث مراحل مترابطة: الوذمة الخلالية (الحويصلية بدرجة أقل)، والالتهاب الخلالي (التهاب الأسناخ)، والتليف الخلالي، حيث يلعب التهاب الأسناخ دورًا محوريًا. تُرصد التغيرات المرضية الشكلية الأكثر وضوحًا في الأجزاء الطرفية (تحت الجنبة) من الرئتين.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]