أسباب اضطرابات النمو الجنسي ومسبباتها المرضية

وفقًا للسبب والآلية الإمراضية، يمكن تقسيم الأشكال الخلقية لاضطرابات النمو الجنسي إلى اضطرابات تناسلية، وخارجية، وخارجية. ومن بين النوعين الأولين، تُعزى نسبة كبيرة من الأمراض الوراثية إلى أسباب وراثية. تتمثل العوامل الوراثية الرئيسية في مسببات أشكال الأمراض الخلقية في النمو الجنسي في غياب الكروموسومات الجنسية، أو زيادتها، أو عيوبها المورفولوجية، والتي قد تحدث نتيجة اضطرابات في الانقسام المنصف للكروموسومات (تكوين البويضات والحيوانات المنوية) في جسم الوالدين، أو في حالة وجود خلل في انقسام البويضة المخصبة (الزيجوت) في المراحل الأولى من الانقسام. في الحالة الأخيرة، تحدث متغيرات "فسيفساء" من أمراض الكروموسومات. في بعض المرضى، تتجلى العيوب الوراثية على شكل طفرات جينية جسمية، ولا يمكن اكتشافها بالمجهر الضوئي للكروموسومات. في حالات الغدد التناسلية، يتعطل تكوين الغدد التناسلية، ويصاحب ذلك خلل في النشاط المضاد لمولر في الخصيتين وخلل في الوظيفة الهرمونية (الأندروجينية أو الإستروجينية) للغدد التناسلية. تشمل العوامل الخارجية لاضطرابات النمو الجنسي انخفاض حساسية الأنسجة للأندروجينات، والذي قد يرتبط بغياب أو نقص عدد مستقبلاتها، وانخفاض نشاطها، وعيوب في الإنزيمات (وخاصةً إنزيم 5-ريدكتاز) التي تحوّل الأشكال الأقل نشاطًا من الأندروجينات إلى أشكال عالية النشاط، بالإضافة إلى زيادة إنتاج الأندروجينات من قشرة الغدة الكظرية. من الناحية المرضية، ترتبط جميع هذه الأشكال من الأمراض بوجود خلل في الجينات يحدث مع أمراض الكروموسومات.

يمكن أن تشمل العوامل الضارة خارج الجنين ما يلي: استخدام أي أدوية من قبل الأم في المراحل المبكرة من الحمل، وخاصة الأدوية الهرمونية التي تعطل تكوين الجهاز التناسلي، والإشعاع، والالتهابات المختلفة والتسمم.

التشريح المرضي لاضطرابات النمو الجنسي. يشمل عدم تكوّن الغدد التناسلية نوعين: متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر ومتلازمة عدم تكوّن الغدد التناسلية "الخالصة".

في المرضى الذين يعانون من متلازمة شيريشيفسكي-تيرنر، هناك 3 أنواع من بنية الغدد التناسلية، تتوافق مع درجة تطور الأعضاء التناسلية الخارجية.

النوع الأول: لدى الأفراد ذوي الأعضاء التناسلية الخارجية الطفولية، توجد خيوط النسيج الضام في مكان الموضع المعتاد للمبيضين. الرحم بدائي. الأنابيب رفيعة، خيطية الشكل، بغشاء مخاطي ناقص التنسج.

النوع الثاني: مرضى تظهر عليهم علامات ذكورة الأعضاء التناسلية الخارجية. تقع الغدد التناسلية أيضًا في الموقع المعتاد للمبيضين. ظاهريًا، تشبه الحبال، لكنها تتكون نسيجيًا من منطقة قشرية تشبه قشرة المبيض ومنطقة نخاعية قد توجد فيها مجموعات من الخلايا الظهارية - نظائر لخلايا لايديغ. غالبًا ما تُحفظ عناصر الكلية المتوسطة في النخاع. أحيانًا ما توجد هياكل تشبه أنابيب البربخ بالقرب من الأنابيب، أي أن هناك مشتقات غير مكتملة النمو من كل من قناتي وولف ومولر.

الغدد التناسلية من النوع الثالث متمركزة أيضًا في موقع المبيضين، لكنها أكبر من الحبال التناسلية، مع مناطق قشرية ونخاعية مميزة بوضوح. في الطبقة الأولى، توجد في بعض الحالات بصيلات بدائية، وفي حالات أخرى، أنابيب منوية غير مكتملة النمو بدون تجويف، مبطنة بخلايا سيرتولي غير متمايزة، وفي حالات نادرة جدًا، خلايا جنسية مفردة. في الطبقة الثانية، قد توجد عناصر من شبكة الغدد التناسلية وتجمعات من خلايا لايديغ. هناك مشتقات من قناتي وولف ومولر، وتسود الأخيرة: الرحم.

تظهر خلايا لايديغ في موعدها أو قبل ذلك بقليل، ولكن منذ لحظة تمايزها، يُلاحظ تضخم منتشر أو عقدي. من الناحية الشكلية، لا تختلف هذه الخلايا عن خلايا لايديغ لدى الأشخاص الأصحاء، إلا أنها لا تحتوي على بلورات رينكه، ويتراكم الليبوفوشين فيها مبكرًا.

تتنوع تركيبات الحبال التناسلية لدى مرضى خلل التنسج الخصوي المختلط: ففي بعض الحالات، تتكون من نسيج ضام ليفي خشن، وفي حالات أخرى، تشبه النسيج الخلالي لقشرة المبيض دون تراكيب جرثومية. في نسبة قليلة من المرضى، يشبه الحبل التناسلي النسيج الخلالي لقشرة الخصية، ويحتوي إما على حبال جنسية أو أنابيب منوية مفردة دون خلايا منوية.

تتميز الخلايا الغدية للخصيتين المصابتين بخلل التنسج بنشاط عالٍ لإنزيمات تكوين الستيرويد (NADP وNAD-tetrazolium reductases، نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات، نازعة هيدروجين 3P-oxysteroid، نازعة هيدروجين الكحول). يوجد الكوليسترول وإستراته في سيتوبلازم خلايا لايديغ. وكما هو الحال في أي خلايا منتجة للستيرويد، توجد علاقة عكسية بين نشاط الإنزيمات المشاركة في عمليات تكوين الستيرويد ومحتوى الدهون.

يُصاب حوالي ثلث المرضى، من جميع الأعمار، بأورام في الخصيتين والحبال التناسلية، وخاصةً تلك الموضعية داخل الصفاق، والتي يكون مصدرها الخلايا الجرثومية. وفي حالات نادرة، تتشكل هذه الأورام لدى الأفراد الذين يعانون من ذكورة واضحة في الأعضاء التناسلية الخارجية، ويتم اكتشافها بالصدفة أثناء الجراحة أو من خلال الفحص النسيجي. أما الأورام الكبيرة، فهي نادرة للغاية، إذ تكون مجهرية الحجم لدى أكثر من 60% من المرضى. وفي هذا المرض، يُصادف نوعان من الأورام من الخلايا الجرثومية: أورام الغدد التناسلية والأورام الخللية الجرثومية.

في غالبية المرضى، تتكون أورام الغدد التناسلية من كلٍّ من الخلايا الصبغية وخلايا سيرتولي. المتغيرات الخبيثة نادرة للغاية. تحتوي جميع أورام الغدد التناسلية إما على خلايا لايديغ عالية التمايز أو أسلافها. بعض الأورام هي أورام إناثية؛ وفي نصف الحالات، تتحد مع أورام الغدد التناسلية ذات تراكيب مختلفة. يُعدّ تسلل الخلايا اللمفاوية في السدى علامةً مميزةً لها. المتغيرات الخبيثة نادرة للغاية.

متلازمة كلاينفلتر. يتقلص حجم الخصيتين بشكل حاد، ويشكلان أحيانًا 10% من حجم خصيتي الرجال الأصحاء في نفس العمر: كثيفة عند اللمس. التغيرات النسيجية محددة، وتقتصر على التنكس الضموري للجهاز الأنبوبي. الأنابيب المنوية صغيرة، وتحتوي على خلايا سيرتولي غير ناضجة، وخالية من الخلايا الجرثومية. في بعضها فقط، يمكن ملاحظة تكوين الحيوانات المنوية، ونادرًا ما يحدث تكوين الحيوانات المنوية. ميزتها المميزة هي سماكة وتصلب الغشاء القاعدي مع انسداد تدريجي للتجويف، بالإضافة إلى تضخم خلايا لايديغ، وهو أمر نسبي نظرًا لصغر حجم الغدد التناسلية. في الواقع، ينخفض عدد هذه الخلايا في الغدد التناسلية، وفي الوقت نفسه، يختلف حجمها الإجمالي قليلاً عن حجم خصية الرجل السليم؛ ويفسر ذلك تضخم الخلايا ونواها. يميز المجهر الإلكتروني أربعة أنواع من خلايا لايديغ:

• النوع الأول - غير متغير، غالبًا مع بلورات رينكي.
• النوع الثاني - خلايا صغيرة متمايزة بشكل غير طبيعي مع نوى متعددة الأشكال وسيتوبلازم ضئيل مع شوائب شبه بلورية؛ قطرات الدهون نادرة.
• النوع الثالث - خلايا مليئة بالفجوات وتحتوي على عدد كبير من قطرات الدهون، ولكنها فقيرة في العضيات الخلوية.
• النوع الرابع - غير ناضج، ذو عضيات خلوية ضعيفة التطور. أكثر من 50% منه خلايا لايديغ من النوع الثاني، وأقلها شيوعًا هي خلايا النوع الرابع.

تؤكد سماتها المورفولوجية الأفكار السائدة حول اضطراب النشاط الوظيفي، على الرغم من وجود أدلة على أن بعض الخلايا مفرطة النشاط. مع التقدم في السن، يبرز تضخمها البؤري بشكل واضح لدرجة أنه يبدو أحيانًا وكأن هناك أورامًا غدية. في المرحلة الأخيرة من المرض، تتحلل الخصيتان وتصبحان زجاجيتين.

متلازمة الذكورة غير الكاملة. تقع الغدد التناسلية خارج البطن. الأنابيب المنوية كبيرة، وغالبًا ما توجد فيها عناصر منوية قادرة على التكاثر والتمايز، على الرغم من أن عملية تكوين الحيوانات المنوية لا تنتهي بتكوين الحيوانات المنوية. في حالة الاندرويد، نادرًا ما يُلاحظ فرط تنسج خلايا لايديغ، والتي تتميز، كما هو الحال في متلازمة تأنيث الخصية (TFS)، بخلل في إنزيم 3-بيتا-أوكسيستيرويد ديهيدروجينيز. يبدو أن وجود عدد كافٍ من خلايا لايديغ ونشاطها الوظيفي العالي، على الرغم من اختلال طبيعة التخليق الحيوي، لا يزال يوفر نشاطًا أندروجينيًا كافيًا للخصيتين. ووفقًا لبياناتنا، لا تتشكل أورام في الغدد التناسلية لدى هؤلاء المرضى.

متلازمة تأنيث الخصية. نسيجيًا، تُظهر الخصيتان سماكة في الغلالة البيضاء، ووجود عدد كبير من الأنابيب المنوية الكبيرة نسبيًا ذات الغشاء القاعدي السميك والمُغطى بالزجاج. يُمثل ظهارتهما خلايا سيرتولي والخلايا الجنسية. تعتمد درجة تطور الأولى على عدد وحالة العناصر الجرثومية: ففي وجود عدد كبير نسبيًا من أمهات الحيوانات المنوية، تكون خلايا سيرتولي شديدة التمايز في الغالب؛ وفي غياب الخلايا الجنسية، نادرًا ما تتشكل طلائع الحيوانات المنوية. يُمثل المكون الغدي للغدد التناسلية خلايا لايديغ النموذجية، والتي غالبًا ما تكون مفرطة التنسج بشكل ملحوظ. غالبًا ما يحتوي سيتوبلازم هذه الخلايا على الليبوفوسين. في الشكل غير المكتمل من المتلازمة، يوجد تضخم خلايا لايديغ لدى أكثر من نصف المرضى. تتميز خلايا كلا النوعين من المتلازمة بنشاط عالٍ للإنزيمات التي تُعزز عمليات تكوين الستيرويدات: نازعة هيدروجين الكحول، نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات، NADP وNAD-تترازوليوم ريدكتاز. ومع ذلك، ينخفض نشاط الإنزيم الأكثر تحديدًا لتكوين الستيرويدات - نازعة هيدروجين 3-بيتا أوكسيستيرويد - بشكل حاد، مما يشير بوضوح إلى خلل في إحدى المراحل المبكرة لتخليق الأندروجين. قد يُلاحظ خلل في 17-كيتوستيرويد ريدكتاز، والذي يؤدي غيابه إلى خلل في تكوين التستوستيرون. تُصنف خلايا لايديغ، باستخدام المجهر الإلكتروني، على أنها خلايا منتجة للستيرويدات تعمل بنشاط.

تحدث أورام الخصيتين فقط في شكل ورم سرتوليومي كامل. مصدرها هو الجهاز الأنبوبي. المرحلة الأولى من تطور الورم هي فرط تنسج عقدي في الأنابيب المنوية، والذي غالبًا ما يكون متعدد البؤر. في مثل هذه الغدد التناسلية، تتكون أورام غدية من نوع ورم سرتوليومي مع كبسولة خاصة بها (أورام غدية أنبوبية). غالبًا ما توجد خلايا لايديغ في بؤر فرط التنسج وفي الأورام الغدية. في بعض الحالات، تتكون أورام أرينوبلاستية ذات بنية تربيقية أو مختلطة. عادةً ما تكون الأورام حميدة، على الرغم من وجود أورام سرتوليومية خبيثة وأورام أرومة غدية. ومع ذلك، هناك رأي مفاده أن الأورام في ورم سرتوليومي خبيثة يجب تصنيفها على أنها أورام عابية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]