الخلايا الجذعية المكونة لنخاع العظم وزراعة نخاع العظم

لم يبدأ علم زراعة الخلايا بمشتقات الخلايا الجذعية الجنينية، بل بزراعة خلايا نخاع العظم. بدأت أولى الدراسات التجريبية على زراعة نخاع العظم قبل نحو 50 عامًا بتحليل معدلات بقاء الحيوانات أثناء التعرض للإشعاع الكامل، متبوعًا بحقن خلايا الدم المكونة لنخاع العظم. درست العيادة فعالية زراعة نخاع العظم المتماثلة جينيًا في علاج سرطان الدم الحاد المقاوم للعلاج الكيميائي الإشعاعي، ولأول مرة، فحصًا واسع النطاق لمرضى مصابين بأشكال حادة من سرطان الدم خضعوا لزراعة نخاع عظم من متبرعين متطابقين مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). وحتى في ذلك الوقت، أمكن تحقيق شفاء تام في سبع حالات من سرطان الدم النقوي الحاد وست حالات من سرطان الدم الليمفاوي الحاد، نتيجة زراعة نخاع العظم، واستمر الشفاء لمدة 4.5 سنوات دون استخدام العلاج الداعم. وفي ستة مرضى مصابين بسرطان الدم النقوي الحاد، تجاوزت مدة البقاء على قيد الحياة بدون مرض بعد عملية زرع نخاع عظم واحدة 10 سنوات.

بعد ذلك، أُجري تحليلٌ رجعيٌّ لنتائج زراعة نخاع العظم بشكلٍ متكرر. قارنت دراسةٌ أجرتها جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، فعالية زراعة نخاع العظم والعلاج بجرعاتٍ عاليةٍ من السيتوزين-أرابينوزيد في حالات سرطان الدم النخاعي الحاد في مرحلة الهدأة الأولى (المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 15 و45 عامًا). بعد زراعة نخاع العظم، لوحظ انخفاضٌ في معدل الانتكاس (40% مقابل 71%)، ولكن لم تُسجَّل فروقٌ موثوقةٌ بين المجموعات في البقاء على قيد الحياة دون انتكاس أو بشكلٍ عام. وُجِد لاحقًا أن مرحلة المرض وقت زراعة نخاع العظم تُعَدُّ من السمات الحاسمة التي تُحدِّد البقاء على قيد الحياة بعد الزراعة. أظهرت دراساتٌ أجراها علماءٌ كنديون أن زراعة نخاع العظم خلال المرحلة المزمنة تُعطي نتائج أفضل بكثيرٍ من فترة التسارع أو أزمة الانفجار في سرطان الدم النخاعي المزمن.

في دراسة عشوائية مستقبلية أجراها ج. رايفرز وآخرون (1989)، حُصل على أولى المزايا المُثبتة علميًا لزراعة نخاع العظم مقارنةً بعلاج داء أرومة الدم باستخدام الأدوية الكيميائية فقط - حيث كان معدل البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمدة ثلاثين شهرًا أعلى بأربع مرات بعد زراعة نخاع العظم الخيفي للمرضى. بعد ذلك، عُرضت بيانات حول الشفاء طويل الأمد لدى 50% من مرضى سرطان الدم النقوي الحاد الناتج عن زراعة نخاع العظم الخيفي، والذين كانوا مقاومين سابقًا لدورتين على الأقل من العلاج الكيميائي التحريضي.

في الوقت نفسه، وفي جميع الدراسات تقريبًا، كانت نتائج زراعة نخاع العظم خلال الأزمة الانفجارية لسرطان الدم النخاعي المزمن سلبية. في هؤلاء المرضى، انخفضت معدلات البقاء على قيد الحياة دون انتكاس بعد زراعة نخاع العظم بسرعة وتدريجيًا، لتصل إلى 43 و18 و11% خلال 100 يوم وسنة و3 سنوات على التوالي، بينما بلغ احتمال انتكاس المرض خلال عامين 73%. ومع ذلك، تمنح زراعة نخاع العظم المريض، وإن كانت ضئيلة، فرصة للحياة، في حين أن العلاج الكيميائي المشترك غير قادر تمامًا على ضمان بقاء المرضى في هذه الفئة على قيد الحياة على المدى الطويل. وقد تبين لاحقًا أنه من الممكن أحيانًا تحقيق هدأة قصيرة المدى من خلال إجراء العلاج الكيميائي لسرطان الدم النخاعي المزمن في مرحلة الأزمة الانفجارية من النوع اللمفاوي. إذا أجريت زراعة نخاع عظم من متبرع خلال هذه الفترة، فإن احتمال البقاء على قيد الحياة بعد الزرع يرتفع إلى 44%.

توصلت دراسة للعوامل المؤثرة على معدلات البقاء على قيد الحياة والانتكاس لدى مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن بعد زراعة نخاع العظم الخيفي في المرحلة المزمنة إلى أن عمر المريض دون الثلاثين، وزراعة نخاع العظم خلال عامين من التشخيص، وأن تكون المريضة أنثى، وجنس المتبرع، كلها عوامل مرتبطة بأفضل النتائج. بهذه الخصائص قبل الزراعة، تصل نسبة البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمدة 6-8 سنوات إلى 75-80%، ولا يتجاوز احتمال انتكاس المرض 10-20%. ومع ذلك، في حالة زراعة نخاع العظم الخيفي خلال مرحلة التسارع، ينخفض معدل البقاء على قيد الحياة بعد الزراعة بشكل حاد، مما يرتبط بزيادة معدل الانتكاس وزيادة معدل الوفيات غير الناتجة عن انتكاس داء أرومة الدم.

أُجريت الدراسة الاستشرافية العشوائية الكبيرة التالية عام ١٩٩٥ من قِبل مجموعتي EORTC وGIMEMA. وشكّلت نتائج زراعة نخاع العظم ودمج العلاج الكيميائي بجرعات عالية باستخدام أرابينوزيد السيتوزين والداونوروبيسين موضوعًا للتحليل المقارن. قبل زراعة نخاع العظم، أُجريت عملية تكييف نخاع العظم باستخدام نوعين: سيكلوفوسفاميد + إشعاع كلي، وبوسلفان + سيكلوفوسفاميد. بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة أربع سنوات دون انتكاس بعد زراعة نخاع العظم ٥٥٪، وبعد الزراعة الذاتية ٤٨٪، وبعد العلاج الكيميائي بجرعات عالية ٣٠٪. وكان خطر انتكاس المرض أقل بكثير بعد زراعة نخاع العظم - سواءً مقارنةً بالزراعة الذاتية أو مقارنةً بالعلاج الكيميائي (٢٤٪، ٤١٪، ٥٧٪ على التوالي). لم تكن هناك فروق كبيرة بين المجموعات في البقاء على قيد الحياة بشكل عام، حيث تم في جميع حالات الانتكاس بعد العلاج الكيميائي إجراء علاج مكثف مضاد للانتكاس، وعند تحقيق الهدوء الثاني، تم إجراء عملية زرع ذاتي لخلايا نخاع العظم.

استمر تحسين أساليب علاج داء أرومة الدم. أفاد أ. ميتوس وآخرون (1995) بنتائج علاج مرضى بالغين مصابين بسرطان الدم النقوي الحاد، خضعوا لتحفيز وتعزيز فترة الهدأة بجرعات عالية من سايتوزين-أرابينوزيد، ثم زراعة نخاع عظم ذاتي أو ذاتي. وبغض النظر عن نوع الزراعة، بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة أربع سنوات دون انتكاس 62%. في الوقت نفسه، كان معدل الانتكاس أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين خضعوا لزراعة نخاع عظم ذاتي.

توسعت إمكانيات العلاج المضاد للانتكاس تدريجيًا. أظهر تعميم نتائج العلاج المناعي بالتبني باستخدام الخلايا الليمفاوية من متبرع بنخاع العظم كفاءته العالية في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن. أدى استخدام العلاج المناعي بالتبني، في ظل الانتكاس الخلوي الوراثي، إلى شفاء تام لدى 88% من المرضى، وبعد حقن الخلايا الليمفاوية من متبرع بنخاع العظم، في ظل الانتكاس الدموي، تم تحقيق شفاء تام لدى 72% منهم. بلغ احتمال البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في حالة العلاج بالتبني 79% و55% على التوالي.

في دراسة موسعة أجرتها المجموعة الأوروبية لزراعة نخاع العظم، دُرست ديناميكيات ما بعد زراعة الأورام الدموية بعد زراعة نخاع العظم الذاتية والزرع الذاتي لدى 1114 مريضًا بالغًا. وبشكل عام، وُجد ارتفاع في معدل البقاء على قيد الحياة دون انتكاس وانخفاض في خطر الانتكاس بعد زراعة نخاع العظم الذاتية. وبعد ذلك، أُجري تحليل رجعي متعمق لفعالية زراعة خلايا نخاع العظم الذاتية والزرع الذاتي في حالات داء الأرومة الدموية. وبناءً على التشوهات الخلوية الوراثية في الخلايا الأرومية، قُسّم المرضى إلى مجموعات ذات مخاطر انتكاس منخفضة وقياسية وعالية. وبلغت معدلات البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لدى مرضى المجموعات المدروسة بعد زراعة نخاع العظم الذاتية 67% و57% و29% على التوالي. أما بعد زراعة نخاع العظم الذاتية، التي أُجريت لمرضى المجموعات القياسية والعالية الخطورة، فقد انخفضت معدلات البقاء على قيد الحياة دون انتكاس - 48% و21%. بناءً على البيانات المُحصّلة، يُعتبر إجراء زراعة نخاع العظم خلال مرحلة الانتكاس الأولى مناسبًا للمرضى من الفئات المعيارية والفئات عالية الخطورة. في الوقت نفسه، يُوصي المؤلف بتأجيل زراعة نخاع العظم للمرضى ذوي النمط النووي المُؤَكَّد حتى بداية الانتكاس الأول أو بلوغ مرحلة الانتكاس الثانية.

ومع ذلك، لا يمكن اعتبار نتائج زراعة نخاع العظم في حالات سرطان الدم النخاعي الحاد خارج مرحلة الهجوع الأولى مُرضية. تبلغ احتمالية البقاء على قيد الحياة لمدة ثلاث سنوات دون انتكاس بعد الزراعة، في ظل عدم علاج الانتكاس الأول، 29-30% فقط، وخلال مرحلة الهجوع الثانية - 22-26%. ونظرًا لأن الهجوع بالعلاج الكيميائي لا يمكن تحقيقه إلا لدى 59% فقط من مرضى سرطان الدم النخاعي الحاد، يُسمح بزراعة نخاع العظم في حالات الانتكاس الأولى المبكرة، لأن هذه الخطوة لا تزال قادرة على تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة. ولإجراء زراعة نخاع العظم عند ظهور أولى علامات الانتكاس، من الضروري إجراء اختبار مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) لجميع المرضى فور تحقيق الهجوع الأول. وفي حالات نادرة، تُستخدم زراعة نخاع العظم لتعزيز الهجوع الأول في سرطان الدم الليمفاوي الحاد. ومع ذلك، فإن إجراء عملية زرع نخاع العظم الخيفي لدى المرضى البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد في حالة ارتفاع خطر الانتكاس أثناء العلاج الكيميائي يمكن أن يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمدة ثلاث وخمس سنوات إلى 34 و62%.

حتى في حالة سرطان الدم الليمفاوي الحاد الموجب للصباغ Ph-positive، وهو نوع غير مرغوب فيه للغاية من داء أرومة الدم، حيث لا تتجاوز مدة التعافي المُستحث عامًا واحدًا، فإن استخدام زراعة نخاع العظم لتثبيت مرحلة التعافي الأولى يُسهم في تحسين نتائج العلاج بشكل ملحوظ: إذ ترتفع احتمالية البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمدة ثلاث سنوات إلى 60%، وينخفض معدل الانتكاس إلى 9%. لذلك، يُنصح بإجراء زراعة نخاع العظم خلال مرحلة التعافي الأولى للمرضى المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد، والذين يعانون من علامات تشخيصية سلبية تُشير إلى ارتفاع خطر الانتكاس. كانت نتائج زراعة نخاع العظم لدى البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد خلال مرحلة التعافي الثانية أو بداية الانتكاس أسوأ بكثير: حيث كان معدل البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمدة ثلاث وخمس سنوات أقل من 10%، ووصل معدل الانتكاس إلى 65%.

في حالة الانتكاس المبكر لسرطان الدم الليمفاوي الحاد، والذي يحدث أثناء العلاج الكيميائي المستمر أو بعد إيقافه بفترة وجيزة، ينبغي على المرضى الخضوع لعملية زرع نخاع العظم فورًا دون اللجوء إلى العلاج الكيميائي من الخط الثاني (للحد من تراكم السموم الخلوية في الدم). في حالات الانتكاس بعد فترة هدأة مطولة من المرحلة الأولى، ينبغي توجيه الجهود نحو تحفيز مرحلة هدأة ثانية، مما يُمكّن من زيادة فعالية عملية زرع النخاع اللاحقة.

يمكن زيادة كفاءة زراعة نخاع العظم الخيفي من خلال تحسين طرق التكييف. استخدم آي. ديميدوفا وآخرون (2003) تكييفًا قائمًا على الاستخدام المتسلسل للبوسلفان بجرعة 8 ملغ/كغ، مما يسبب كبتًا نقيًا عميقًا كافيًا، عند تحضير مرضى سرطان الدم لزراعة نخاع العظم. تشير البيانات التي حصل عليها المؤلفون إلى أن استخدام البوسلفان يضمن نجاح زراعة نخاع العظم المتبرع به في معظم المرضى المصابين بداء الأرومة الدموية. لوحظ عدم التطعيم في حالتين فقط. في الحالة الأولى، ارتبط فشل الطعم بعدد صغير من الخلايا السلفية المكونة للدم المنقولة (1.2 × 108/كغ). في الحالة الثانية، تم الكشف عن أجسام مضادة لـ HLA بعيار مرتفع. في جميع المرضى، اعتمدت ديناميكيات زراعة الطعم بشكل أساسي على الحجم الأولي لكتلة الورم. تم ملاحظة الرفض التدريجي لعملية الزرع في الحالات التي تم فيها اكتشاف أكثر من 20% من الخلايا الانفجارية في نخاع عظم المتلقي.

إن ظهور عقاقير جديدة لديها القدرة على ممارسة تثبيط المناعة بشكل كبير دون تثبيط كبير لتكوين الدم (على سبيل المثال، فلودارابين) يسمح بزيادة كبيرة في الفعالية العلاجية لزرع نخاع العظم الخيفي من خلال تقليل الوفيات المبكرة، والتي غالباً ما تكون بسبب السمية العالية لأنظمة التحضير قبل الزرع المستخدمة.

تجدر الإشارة إلى أن فعالية زراعة نخاع العظم الخيفي محدودة بشكل كبير بسبب تطور انتكاسة سرطان الدم، وخاصةً لدى المرضى في المراحل المتأخرة من المرض (الشفاء الثاني واللاحق من سرطان الدم الحاد، ومرحلة تسريع سرطان الدم النخاعي المزمن). في هذا الصدد، يُولى اهتمام كبير لإيجاد أكثر الطرق فعالية لعلاج انتكاسات ما بعد الزرع. تتمثل الخطوة الأولى في علاج الانتكاس المبكر لدى متلقي نخاع العظم الخيفي، بشرط عدم وجود تفاعل شديد بين الطعم والمضيف، في التوقف المفاجئ عن العلاج المثبط للمناعة بإيقاف السيكلوسبورين أ. في بعض مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن وداء الأرومة الدموية الحاد، يمكن أن يؤدي إيقاف العلاج المثبط للمناعة إلى تحسين مسار المرض، لأن تفاعل الطعم والمضيف المتطور يوقف تطور سرطان الدم. ومع ذلك، في معظم الحالات، تُملي الصورة الكاملة لانتكاسة المرض الحاجة إلى علاج فوري لتثبيط الخلايا. في هذه الحالة، فإن العامل المهم الذي يحدد نتائج العلاج الكيميائي هو الفاصل الزمني بين عملية زرع نخاع العظم وبداية انتكاس مرض تحلل الخلايا الدموية.

إن أكثر المحاولات كثافةً للقضاء على استنساخ الورم هي عملية زرع نخاع عظمي ثانية تُجرى في حالة انتكاس سرطان الدم. ومع ذلك، حتى في هذه الحالة، يعتمد نجاح العلاج بشكل كبير على الفترة الزمنية بين عملية زرع نخاع العظم الأولى وظهور علامات انتكاس المرض. بالإضافة إلى ذلك، فإن شدة العلاج الكيميائي السابق ومرحلة المرض والحالة العامة للمريض لها أهمية كبيرة. تتميز عملية زرع نخاع عظمي ثانية تُجرى بعد أقل من عام من الأولى بمعدل وفيات مرتفع مرتبط مباشرة بالزرع. في الوقت نفسه، لا يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة لمدة ثلاث سنوات دون انتكاس 20%. يخضع المرضى الذين يعانون من انتكاس بعد عملية زرع نخاع عظمي متماثل أو ذاتي في بعض الأحيان بنجاح لعملية زرع نخاع عظمي خيفي ثانية من شقيق مطابق لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، ولكن حتى في هذه الحالات، تُلاحظ مضاعفات سامة شديدة مرتبطة بنظام التكييف.

في هذا الصدد، تُطوَّر أساليب لمكافحة انتكاسات داء أرومة الدم بالاعتماد على العلاج المناعي التبني. ووفقًا للدراسة السريرية التي أجراها هـ. كولب وآخرون (1990)، يُمكن تحقيق شفاء تام من خلال نقل خلايا ليمفاوية من نخاع العظم من متبرع دون استخدام العلاج الكيميائي أو الإشعاعي لدى مرضى انتكاسة سرطان الدم النقوي المزمن بعد زراعة نخاع العظم، وذلك عن طريق نقل خلايا ليمفاوية من نخاع العظم من متبرع دون استخدام العلاج الكيميائي أو الإشعاعي. كما وُصف تأثير "الطُعم مقابل سرطان الدم" بعد نقل خلايا ليمفاوية من نخاع العظم من متبرع في حالات سرطان الدم الحاد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

العوامل المؤثرة على زراعة نخاع العظم

من بين العوامل السلبية التي تؤثر على نتائج زراعة نخاع العظم لدى مرضى سرطان الدم النخاعي الحاد، تجدر الإشارة إلى عمر المريض، وارتفاع نسبة الكريات البيضاء عند تشخيص المرض، ووجود جينات M4-M6 (وفقًا لمتغيرات تصنيف FAB)، وطول فترة المرض قبل زراعة نخاع العظم، بالإضافة إلى غياب فترة هدأة طويلة. ووفقًا لتقديرات معظم المتخصصين، فإن أكثر الطرق الواعدة لعلاج انتكاسات ما بعد الزراعة هي العلاج المناعي بالتبني باستخدام الخلايا الليمفاوية من متبرع بنخاع العظم، وخاصةً في حالة انتكاسة سرطان الدم خلال السنة الأولى بعد زراعة نخاع العظم، حيث أن العلاج الكيميائي المكثف خلال هذه الفترة يكون مصحوبًا بمعدل وفيات مرتفع للغاية.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من انتكاسة بعد أكثر من عام من زراعة نخاع العظم، يمكن تحفيز تكرار فترات التحسن بوتيرة أكبر. ومع ذلك، لا يمكن اعتبار نتائج العلاج هذه مُرضية نظرًا لقصر مدة فترات التحسن المُحققة. أظهرت دراسة استعادية أجرتها المجموعة الأوروبية لزراعة نخاع العظم أن العلاج الكيميائي القياسي يُتيح تحقيق شفاء متكرر لدى 40% من مرضى سرطان الدم الحاد، ولكن مدته لا تتجاوز 8-14 شهرًا. 3% فقط من المرضى يمرون بفترة شفاء تتجاوز عامين.

في حالات انتكاس ما بعد زراعة النخاع لدى مرضى سرطان الدم الحاد، تتدهور نتائج العلاج المناعي بالتبني أيضًا - إذ لا يمكن تحقيق شفاء تام من المرض إلا في 29% فقط من مرضى سرطان الدم النقوي الحاد و5% فقط من مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد عن طريق نقل الخلايا الليمفاوية من المتبرع. في الوقت نفسه، تبلغ احتمالية بقاء مرضى سرطان الدم النقوي الحاد على قيد الحياة لمدة خمس سنوات 15%، ولا تتجاوز هذه النسبة لدى مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد عامين. ويصعب تحقيق الشفاء التام في حالة انتكاس سرطان الدم خلال 100 يوم من زراعة نخاع العظم، وهو ما يصاحبه دائمًا معدل وفيات مرتفع للغاية، لأن العلاج الكيميائي لدى هؤلاء المرضى يسبب مضاعفات سامة شديدة بسبب التكييف قبل الزرع، بالإضافة إلى الحساسية العالية لنخاع العظم المزروع حديثًا للأدوية المثبطة للخلايا.

من حيث المبدأ، ينبغي أن تهدف استراتيجية علاج داء أرومة الدم إلى القضاء على النسيلة المرضية، وهو أمرٌ غير ممكن دائمًا للأسف. وتُستخدم حاليًا ثلاثة أساليب تكتيكية مختلفة لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن: العلاج الكيميائي، والعلاج بالإنترفيرون أو جليفيك، وزرع نخاع العظم. لا يُقلل العلاج الكيميائي إلا من حجم الورم. أما الإنترفيرون والجليفيك المُؤتلفان، فيمكنهما الحد بشكل كبير من حجم النسيلة المرضية (يُلاحظ تحسن في التركيب الوراثي الخلوي لدى 25-50% من المرضى)، بل والقضاء عليها تمامًا لدى 5-15% منهم، ووفقًا لبعض البيانات، لدى 30% منهم، وهو ما تؤكده نتائج الدراسات الوراثية الخلوية والبيولوجية الجزيئية. استُخدم زرع نخاع العظم في علاج مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن لأول مرة في سبعينيات القرن الماضي. في عام ١٩٧٩، أبلغ أ. فيفر وزملاؤه عن نتائج زراعة نخاع عظم متماثلة جينيًا لدى أربعة مرضى في المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن. وتم القضاء على الاستنساخ اللوكيميا بنجاح لدى جميع المرضى. في عام ١٩٨٢، قدم أ. فيفر بيانات حول نتائج زراعة نخاع عظم متماثلة جينيًا لدى ٢٢ مريضًا، منهم ١٢ مريضًا خضعوا للزرع في المرحلة المزمنة من المرض. نجا خمسة منهم لمدة تتراوح بين ١٧ و٢١ عامًا بعد زراعة نخاع العظم دون انتكاسة سرطان الدم النخاعي المزمن (مع ذلك، لم تُسجل أي حالات وفاة في الأدبيات العلمية حتى الآن). في أحد المرضى، بلغ معدل البقاء على قيد الحياة دون انتكاسة ١٧.٥ عامًا بعد العملية الأولى، و٨ سنوات أخرى بعد عملية زراعة نخاع العظم الثانية، التي أُجريت بسبب انتكاسة المرض.

لا تزال مسألة توقيت زراعة نخاع العظم في حالات سرطان الدم النخاعي المزمن ذات أهمية، بل مثيرة للجدل أيضًا. ويعود ذلك جزئيًا إلى عدم إجراء دراسات عشوائية لتقييم فعالية زراعة نخاع العظم مقارنةً بالعلاج الكيميائي أو العلاج بالإنترفيرون وجليفيك. تشير ل. مينديلييفا (2003) إلى أن العلاج الكيميائي يوفر بقاءً مريحًا لجميع المرضى تقريبًا لمدة تتراوح بين سنتين وأربع سنوات. أما العلاج بالإنترفيرون وجليفيك (طويل الأمد ومكلف) فيصاحبه بعض الانزعاج (مثل متلازمة تشبه أعراض الإنفلونزا، والاكتئاب، وغيرها). بالإضافة إلى ذلك، لم يتضح بعد ما إذا كان من الممكن التوقف تمامًا عن استخدام الأدوية بعد تحقيق تأثير خلوي وراثي. كما أن زراعة نخاع العظم علاج مكلف، ويصاحبه أيضًا عدد من المضاعفات الخطيرة. ومع ذلك، فإن زراعة نخاع العظم الخيفي هي حاليا الطريقة الوحيدة لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن*، وبمساعدتها من الممكن تحقيق الشفاء البيولوجي عن طريق القضاء على استنساخ الخلايا المرضية.

قارنت العديد من الدراسات فعالية زراعة نخاع العظم، والعلاج الكيميائي، وزراعة نخاع العظم الذاتي. في معظم الدراسات، حُدد التوزيع العشوائي لزراعة نخاع العظم بناءً على توفر متبرع مطابق لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). في حال عدم وجود متبرع، تلقى المرضى العلاج الكيميائي أو زراعة نخاع العظم الذاتي. في دراسة استشرافية واسعة النطاق حول نتائج علاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد في مرحلة الخمود الأولى، لم يختلف احتمال البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات دون انتكاسة بعد زراعة نخاع العظم عن احتمالية البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي أو زراعة نخاع العظم الذاتي. ومع ذلك، كشف التحليل التمييزي لنتائج العلاج مع الأخذ في الاعتبار العوامل التنبؤية (سرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لـ Rh، والعمر فوق 35 عامًا، ومستوى كثرة الكريات البيضاء عند التشخيص والوقت المطلوب لتحقيق الشفاء) عن اختلافات كبيرة في البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بين المرضى الذين تلقوا زراعة نخاع العظم الخيفي (44٪) أو ذاتي (20٪) والمرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي (20٪).

في دراسة ن. تشاو وآخرون (1991)، كانت معايير إجراء عملية زرع نخاع العظم لدى مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد في مرحلة الهدأة الأولى هي زيادة عدد الكريات البيضاء والآفات خارج النخاع عند بداية المرض - t (9، 22)، t (4، 11)، t (8، 14)، والعمر فوق 30 عامًا، بالإضافة إلى عدم حدوث هدأة بعد المرحلة الأولى من دورة العلاج الكيميائي التمهيدية. خضع معظم المرضى لعملية زرع نخاع العظم في الأشهر الأربعة الأولى بعد تحقيق الهدأة. بمتوسط فترة مراقبة دامت قرابة تسع سنوات، بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة دون انتكاس بعد الزرع 61%، مع 10% حالات انتكاس.

لذا، يُعدّ زرع نخاع العظم الخيفي طريقةً فعّالةً إلى حدٍّ ما لعلاج أمراض أورام جهاز الدم. ووفقًا للعديد من الباحثين، تتراوح نسبة البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لمرضى داء أرومة الدم الذين خضعوا لزرع نخاع العظم، حسب فئة الخطر، بين 29% و67%. لا يقتصر تأثير هذا النوع من العلاج على تأثيره القوي المُثبِّط للخلايا (المُحاكي للإشعاع) على خلايا الورم فحسب، بل يُسبِّب أيضًا حدوث تفاعل "الطُعم المُقابل لابيضاض الدم"، والذي يعتمد على آليةٍ لا تزال غير واضحةٍ للنزوح المناعي لنسيلة الورم المتبقية. في السنوات الأخيرة، لعبت هذه الظاهرة دورًا رائدًا في ضمان التأثير المُضاد للأورام في زراعة نخاع العظم.

تشير نتائج بعض الدراسات إلى أن زراعة نخاع العظم يمكن أن تحقق تحسنًا حتى في الحالات التي لا يمكن فيها إحداث هدأة بالعلاج الكيميائي. على وجه الخصوص، أفاد أ. زاندر وآخرون (1988) بنتائج علاجية إيجابية لدى ثلاثة من أصل تسعة مرضى مصابين بسرطان الدم النخاعي الحاد، والذين خضعوا لعملية زراعة نخاع العظم بعد فشل إحداث هدأة. تجدر الإشارة إلى أن الموقف تجاه زراعة نخاع العظم في سرطان الدم النخاعي الحاد قد تغير بشكل كبير في السنوات الأخيرة. انتقلت طريقة العلاج هذه، التي كانت تُستخدم سابقًا فقط في مرضى سرطان الدم المقاوم للعلاج، إلى مجال التعزيز المكثف للهدأة الكاملة لسرطان الدم النخاعي الحاد. منذ أوائل الثمانينيات، أظهرت جميع الدراسات السريرية المنشورة أن زراعة نخاع العظم هي العلاج الأكثر فعالية لمرضى سرطان الدم النخاعي الحاد في مرحلة هدأة I (شريطة وجود متبرع ذي صلة مطابق لـ HLA وعدم وجود موانع لزراعة نخاع العظم). وفقًا لمؤلفين مختلفين، فإن معدل البقاء على قيد الحياة دون انتكاسة للمتلقين الذين لوحظوا بعد عملية زرع نخاع العظم لأكثر من خمس سنوات يتراوح بين 46% و62%، ويتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام 50%، ولا يصل معدل الانتكاس إلى 18%.

لا يزال استخدام زراعة نخاع العظم خلال المرحلة السريرية الكاملة لسرطان الدم (اللوكيميا) يُمثل مشكلة. وشمل التحليل متعدد المتغيرات، الذي يهدف إلى تحديد العوامل التنبؤية لزراعة نخاع العظم في مرحلة التسارع، عمر المريض، ومدة المرض، ونوع العلاج الكيميائي السابق، ووجود كريات الدم البيضاء عند بداية المرض، وحجم الطحال عند التشخيص وقبل زراعة نخاع العظم، وجنس المتبرع والمتلقي، وأنظمة التكييف، بالإضافة إلى وجود كروموسوم Ph وغيره من التشوهات الخلوية الوراثية. وقد ثبت أن العوامل التي تُسهم في زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة وانخفاض معدل الوفيات غير الانتكاسية هي صغر سن المتلقي (حتى 37 عامًا) وغياب التغيرات الدموية المميزة لمرحلة التسارع (تم التشخيص في هذه الحالة بناءً على تغيرات خلوية وراثية إضافية).

تُثبت الخبرة المتراكمة في علاج أنواع مختلفة من سرطان الدم، وفقر الدم اللاتنسجي، وعدد من أمراض الدم الحادة الأخرى عن طريق زراعة نخاع العظم، أن زراعة نخاع العظم من متبرع متماثل تُتيح في كثير من الحالات علاجًا جذريًا. في الوقت نفسه، يواجه قسم زراعة الأعضاء السريرية مشكلةً معقدةً تتمثل في اختيار متبرع بنخاع عظم مطابق لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). كما أن للعلاج المناعي التبني لسرطان الدم المتكرر حدوده، ويتجلى ذلك في تفاوت فعالية عمليات نقل الخلايا الليمفاوية من متبرع بنخاع العظم، تبعًا لخصائص خلايا سرطان الدم.

بالإضافة إلى ذلك، تختلف حساسية خلايا اللوكيميا للتأثيرات السامة للسيتوكينات، مثل عامل نخر الورم، والإنترفيرونات، وIL-12. يُدرس حاليًا نقل الجينات المُشفرة لتخليق السيتوكينات داخل الجسم من الناحية النظرية فقط. في مجال العلاج القائم على السيتوكينات لداء أرومة الدم، لا تزال مقاومة الجينات للتحلل وتغليفها، والتي تسمح بالوصول الانتقائي إلى الخلية المستهدفة، والاندماج في الجينوم، والتعبير عن المنتج البروتيني، مع ضمان السلامة لخلايا الجسم الأخرى، إشكالية. يجري حاليًا تطوير أساليب للتعبير المنظم عن جين علاجي، وتحديدًا اختبار توصيل الجينات باستخدام ربيطات إلى مستقبلات فريدة محددة على سطح الخلية المستهدفة، بالإضافة إلى حماية خاصة للناقلات من التعطيل في بلازما الدم البشري. يتم إنتاج بنى ناقلة فيروسية رجعية مستقرة في الدم، خاصة بالأنسجة، وتنتقل بشكل انتقائي إلى الخلايا المنقسمة أو غير المنقسمة.

ومع ذلك، فإن المشكلة الرئيسية في زراعة نخاع العظم الخيفي تتمثل في نقص المتبرعين المتوافقين مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). على الرغم من وجود سجلات طويلة الأمد للمتبرعين بالخلايا المكونة للدم في أوروبا وأمريكا وآسيا، والتي تجاوز عددها في عام ٢٠٠٢ سبعة ملايين متبرع محتمل بنخاع العظم وخلايا دم الحبل السري، إلا أن طلبات الحصول على خلايا الدم المكونة للدم المتوافقة مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) حتى للأطفال المصابين بأمراض الدم لا تُلبى إلا بنسبة ٣٠-٦٠٪. إضافةً إلى ذلك، في حال توفر متبرع في السجلات الأمريكية أو الأوروبية، ستتراوح تكاليف البحث عن متبرع وتوصيله إلى مركز الزراعة بين ٢٥ ألفًا و٥٠ ألف دولار أمريكي.

تُستخدم زراعة نخاع العظم بعد تثبيط الدم والمناعة منخفضي الشدة (التكييف منخفض الجرعة) على نطاق واسع عالميًا في علاج أمراض مختلفة، بدءًا من داء أرومة الدم ووصولًا إلى أمراض النسيج الضام الجهازية. ومع ذلك، لم تُحل مشكلة اختيار نظام التكييف الأمثل بعد. فعلى الرغم من استخدام توليفات متنوعة من مثبطات المناعة، وأدوية العلاج الكيميائي، وجرعات منخفضة من الإشعاع، إلا أن تحقيق تأثير مشترك من السمية المنخفضة وتثبيط المناعة الكافي لضمان زراعة الطعم لا يزال مطروحًا.

لذا، يُعدّ زرع نخاع العظم الخيفي حاليًا الطريقة الأكثر فعالية لعلاج داء أرومة الدم، ويعود ذلك ليس فقط إلى التأثير المُكثّف المُضاد للأورام الذي يُحدثه التكييف قبل الزرع، بل أيضًا إلى التأثير المناعي القوي لـ"الطُعم مقابل سرطان الدم". تُواصل العديد من مراكز الأبحاث دراسة أساليب إطالة فترة البقاء على قيد الحياة دون انتكاس لمُتلقّي نخاع العظم الخيفي. تُناقش مشاكل اختيار المريض، وتوقيت زرع نخاع العظم، والمراقبة، ونظام العلاج الأمثل للحد الأدنى من المرض المتبقي، والذي يُسبب انتكاس سرطان الدم بعد الزرع. أصبح زرع نخاع العظم جزءًا من ممارسة علاج العديد من أمراض الدم غير السرطانية وبعض الأمراض الخلقية، بالإضافة إلى الإصابات الإشعاعية الحادة لنخاع العظم. غالبًا ما يُحدث زرع نخاع العظم تأثيرًا جذريًا في علاج فقر الدم اللاتنسجي وغيره من الحالات المُثبطة لنقي الدم. في أوروبا وأمريكا، أُنشئت سجلات للمتبرعين من ذوي مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) الراغبين في التبرع طواعيةً بنخاع عظمهم لعلاج المرضى المحتاجين إلى استبدال أو ترميم أنسجة الدم. ومع ذلك، ورغم العدد الكبير من المتبرعين المحتملين بنخاع العظم، إلا أن استخدامه محدود نظرًا للانتشار الكبير لعدوى الفيروس المضخم للخلايا بين المتبرعين، وطول فترة البحث عن المتبرع المناسب (135 يومًا في المتوسط)، والتكاليف المالية الباهظة. إضافةً إلى ذلك، بالنسبة لبعض الأقليات العرقية، لا تتجاوز احتمالية اختيار متبرع بنخاع عظم مطابق لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) 40-60%. في كل عام، تُسجل العيادات حوالي 2800 طفل مُشخص حديثًا بسرطان الدم الحاد، ويحتاج 30-60% منهم إلى عملية زرع نخاع عظم. ومع ذلك، لا يُمكن العثور على متبرع متوافق مناعيًا إلا لثلث هؤلاء المرضى. لا يزال هناك معدل مرتفع من الإصابة بمرض الطعم ضد المضيف الشديد لدى متلقي نخاع العظم المرتبط، بينما في عمليات زرع غير مرتبطة، يتم ملاحظة هذا المضاعف في 60-90٪ من المرضى.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]