الجوانب الوراثية والأيضية للتسبب في الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي

لا شك أن دور العوامل الميكانيكية في التسبب في هشاشة العظام لا يُنكر، ولكن هناك أدلة دامغة على أن بعض أشكال هشاشة العظام موروثة وفقًا لقوانين مندل. يمكن تقسيم اعتلالات العظام الوراثية إلى:

• الفصال العظمي المعمم الأولي (PGAO)،
• اعتلالات المفاصل المرتبطة بالبلورات،
• الفصال العظمي المبكر بسبب خلل التنسج العظمي الغضروفي الوراثي.

في عام ١٨٠٣، وصف دبليو. هيبردين "عقدًا كثيفة قليلاً، بحجم حبة بازلاء صغيرة" على السطح الظهري للمفاصل السلامية البعيدة لليدين. ووفقًا للمؤلف، يُميز هذا العرض الفصال العظمي عن أمراض المفاصل الأخرى، بما في ذلك النقرس. وسّع جيه. هاياغارث (١٨٠٥) الوصف السريري لعقد هيبردين، مشيرًا إلى ارتباطها المتكرر بالتهاب المفاصل في مواضع أخرى. لاحقًا، وصف بوشار عقدًا مماثلة على السطح الظهري للمفاصل السلامية القريبة لليدين. وباستخدام مصطلح "عقد هيبردين وبوشار"، ميّز دبليو. أوزييه بين "التهاب المفاصل الضخامي" و"التهاب المفاصل المشوه" (١٩٠٩). في عام ١٩٥٣، اكتشف آر. إم. ستيتشر وهـ. هيرش انتشار عقد هيبردين بين أفراد العائلة، وخلصا إلى أنها موروثة بطريقة جسمية سائدة. كشفت دراسات لاحقة، أعقبت اكتشاف آر إم ستيتشر وهـ. هيرش، عن ارتباط عقد هيبردين وبوشارد بالآفات التنكسية في مفاصل أخرى. واستنادًا إلى بيانات الفحص السريري ونمط مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، اقترح جيه إس لورانس (1977) وجي إس لورانس وآخرون (1983) وجود وراثة متعددة الجينات بدلًا من عيب جيني واحد.

يتنوع الطيف الظاهري لهشاشة العظام الوراثية بشكل كبير، من أشكال خفيفة لا تظهر سريريًا إلا في أواخر مرحلة البلوغ إلى أشكال شديدة جدًا تظهر في مرحلة الطفولة. صُنفت جميع هذه الأشكال تقليديًا على أنها هشاشة عظام ثانوية. ومن المعروف الآن أن بعض هذه الأنماط الظاهرية ناتجة عن طفرات في الجينات التي تُشفّر الجزيئات الكبيرة في المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي، مما يُعطّل سلامة مصفوفة الغضروف وتنظيم تكاثر الخلايا الغضروفية والتعبير الجيني. تُمثل هذه الأمراض الوراثية فئة فرعية مميزة من هشاشة العظام، تختلف عن هشاشة العظام الثانوية.

الاختلافات بين هشاشة العظام الوراثية والثانوية (وفقًا لـ Williams CJ و Jimenez SA، 1999)

	هشاشة العظام الوراثية	هشاشة العظام الثانوية
علم الأسباب	طفرة في الجينات المعبر عنها في الغضروف المفصلي	أمراض وراثية ومكتسبة مختلفة
علم الأمراض	تلف المكونات البنيوية أو الوظيفية للغضروف المفصلي	المظاهر الثانوية للمرض والتي لا تؤثر دائمًا على الغضروف المفصلي فقط
علاج	قد يكون العلاج الجيني ممكنا لتصحيح الخلل الجيني	علاج المرض الأساسي

خلل التنسج الغضروفي/خلل التنسج العظمي الغضروفي هو مجموعة من الأمراض غير المتجانسة سريريًا، تتميز باضطرابات في نمو وتطور الغضروف المفصلي وصفيحة النمو. بعض حالات خلل التنسج الغضروفي/خلل التنسج العظمي الغضروفي تؤدي إلى تطور مبكر لمرض الفصال العظمي، الذي يتميز سريريًا بمسار حاد. من بين هذه الأمراض، يمكن التمييز بين الأمراض التالية:

• خلل التنسج الفقاري المشاشى (SED)،
• متلازمة ستيكلر،
• خلل التنسج كنيستا،
• خلل التنسج المشاشي المتعدد (MED)،
• خلل التنسج الغضروفي الميتافيزي (MCD)،
• بعض خلل التنسج الأذني الفقاري العلوي المشاش (OSMED).

خلل التنسج الوراثي الذي يتميز بظهور هشاشة العظام المبكرة (وفقًا لـ Williams CJ و Jimenez SA، 1999)

مرض	مكان	نوع الميراث	جين متحور	نوع الطفرة
هشاشة العظام المبكرة مع بداية متأخرة من SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	جحيم	العمود 2 أ،	استبدال القاعدة، الإدراج، الحذف
متلازمة ستيكلر (STL1)	12q13.1-q13.2	جحيم	COL2A1	استبدال القاعدة، الإدخال
متلازمة ستيكلر (STL2)	6р21.3	جحيم	كولا	الإدراج، الحذف
متلازمة ستيكلر	1ص21	جحيم	كولا	استبدال القاعدة
متلازمة فاغنر	12q13.1-q13.2	جحيم	كوا،	استبدال القاعدة
أوسميد	6р21.3	الواقع المعزز	كولا	استبدال القاعدة
متلازمة مارشال	1ص21	جحيم	كولا	إدراج
خلل تنسج كنيستا	12q13.1-q13.2	جحيم	كولا	الإدراج، الحذف
M3fl(EDM1)	19р13.1	جحيم	كومب	استبدال القاعدة
متوسط (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	جحيم	كولا	إدراج
MCDS	6q21-q22.3	جحيم	كولا	استبدال القاعدة، الحذف
MCDJ جانسن	21.2-21.3	جحيم	بي تي اتش ار،	استبدال القاعدة

*رموز الموضع موضحة بين قوسين؛ AD - جسمية سائدة؛ AR - جسمية متنحية.

خلل التنسج الفقاري المشاشى

تشمل خلل تنسج المشاش الفقاري (SED) مجموعةً غير متجانسة من الأمراض ذات طبيعة وراثية جسمية سائدة، وتتميز بتطور غير طبيعي للهيكل العظمي المحوري وتغيرات حادة في مشاش العظام الأنبوبية الطويلة، مما يؤدي غالبًا إلى التقزم. غالبًا ما يكون لخلل التنسج الفقاري مسار سريري حاد، مصحوبًا بقصر في الجسم، وبدرجة أقل، في الأطراف.

في أشكال متلازمة إهلرز دانلوس التي تظهر في سن متأخرة، غالبًا ما يكون النمط الظاهري طفيف التغير، وقد لا يظهر سريريًا إلا في مرحلة المراهقة، حيث يتطور فصال عظمي حاد. قد يتجلى تشوه العمود الفقري القطني في تضيق الأقراص الفقرية، وانحناء الفقار، والحداب الطفيف. كما تُكتشف تشوهات في المشاش في المفاصل الطرفية وتغيرات تنكسية مبكرة فيها. العلامة الأكثر ثباتًا لتلف المفاصل الطرفية هي تسطح الأسطح المفصلية لمفاصل الكاحل والركبة، بالإضافة إلى تسطح الأخدود بين اللقمتين في عظم الفخذ. غالبًا ما تُكتشف تشوهات في رأس وعنق عظم الفخذ مع تطور فصال عظم الورك، والذي يظهر في مرحلة المراهقة.

بما أن الكولاجين من النوع الثاني هو المكون الرئيسي للمصفوفة خارج الخلوية للغضروف الزجاجي، فقد اقتُرح أن الجين المُشفِّر له، COL1A، هو سبب متلازمة إهلرز دانلوس. يعود أول وصف للعلاقة الجينية بين النمط الظاهري لهشاشة العظام المبكرة المرتبطة بمتلازمة إهلرز دانلوس المتأخرة وجين البروكولاجين من النوع الثاني، COL ₂ A، إلى عامي 1989 و1990. وقد تضمن أول تقرير عن طفرة في COL ₂ A لدى أقارب مصابين بهشاشة العظام المبكرة المرتبطة بمتلازمة إهلرز دانلوس المتأخرة استبدال قاعدة Arg519>Cys. وحتى الآن، تم تحديد أربع عائلات أخرى تحمل طفرات مماثلة. لدى أفراد عائلة أخرى مصابة بهشاشة العظام المبكرة ومتلازمة إهلرز دانلوس الخفيفة، وُجد استبدال قاعدة Arg75>Cys، على الرغم من أن النمط الظاهري لمتلازمة إهلرز دانلوس لدى أفراد هذه العائلة لا يشبه النمط الظاهري للعائلة التي يحدث فيها استبدال الأرجينين بالسيستين في الموضع 519. كما وُجدت طفرات أخرى، مثل COL ₂ A-Gly976>Ser وGly493>Ser، لدى أفراد عائلات مصابة بمتلازمة إهلرز دانلوس. استخدم ج. سبرانجر وآخرون (1994) مصطلح "اعتلال الكولاجين من النوع 11" لوصف الأمراض الوراثية التي تصيب أنسجة الغضاريف مع طفرة أولية في جين البروكولاجين من النوع الثاني COL1A.

الشكل الكلاسيكي لمتلازمة ستيكلر

تم وصفه لأول مرة في عام 1965 من قبل جي بي ستيكلر وزملائه، الذين أطلقوا عليه اسم اعتلال مفصل العين الوراثي. تميزت المتلازمة التي وصفها جي بي ستيكلر بضعف البصر ومرض المفاصل التنكسي الشديد، والذي يتطور عادةً في العقد الثالث أو الرابع من العمر. إنه اضطراب جسمي سائد مع حدوث ما يقرب من 1 من كل 10000 ولادة حية. يشمل العرض السريري قصر النظر والصمم التدريجي والحنك المشقوق ونقص تنسج الفك السفلي (شذوذ بيير روبن) ونقص تنسج المشاش. في فترة حديثي الولادة، تكشف الأشعة السينية للمرضى المصابين بمتلازمة ستيكلر عن تضخم المشاش، وخاصة عظم الفخذ القريب والظنبوب البعيد. أثناء النمو، يتطور خلل تنسج المشاش، والذي يتجلى في التعظم غير المنتظم للمشاش والتغيرات التنكسية اللاحقة.

بما أن جين COL ₂ A يُعبَّر عنه في الغضروف المفصلي والجسم الزجاجي لمقلة العين، فقد ارتبط حدوث متلازمة ستيكلر باضطرابات هذا الجين. ومع ذلك، أظهر فحصٌ لعدة عائلات مصابة بمتلازمة ستيكلر أن ليس جميع العائلات مصابة بمرض مرتبط بجين COL ₂ A. يُسمى هذا النوع من المرض متلازمة ستيكلر من النوع الأول (رمز الموضع STL1).

يتنوع طيف المظاهر السريرية لمتلازمة ستيكلر بشكل كبير، وقد تم تحديد عدة أنماط ظاهرية حتى الآن. من بينها متلازمة فاغنر، التي تتميز بغلبة تلف مقلة العين؛ إذ يكاد يكون من المستحيل حدوث هشاشة عظام في متلازمة فاغنر، على الرغم من اكتشاف طفرة في جين COL ₂ A (استبدال القاعدة Gly67>Asp) لدى المرضى. ولا يزال من غير الواضح لماذا تؤثر هذه الطفرة في COL فقط على وظيفة الجسم الزجاجي، ولا تؤثر على الغضروف الزجاجي.

شكل آخر من متلازمة ستيكلر هو ما يُسمى بالمتغير الهولندي؛ ويتميز بجميع المظاهر التقليدية للمتلازمة باستثناء ضعف البصر. أظهر إتش جي برونر وآخرون (1994) أن النمط الظاهري الهولندي لمتلازمة ستيكلر يرتبط بطفرة في جين COL,,A ₂: الطفرة السائدة هي حذف 54 زوجًا قاعديًا متبوعًا بحذف إكسون. أفاد إم. سيركو-أوسادسا وآخرون (1998) بوجود عائلة أخرى، غير مرتبطة بالعائلة التي وصفها المؤلفون السابقون، ذات نمط ظاهري مماثل وطفرة في جين COL,,A ₂ (حذف 27 زوجًا قاعديًا)، مما يؤكد بيانات إتش جي برونر وآخرون (1994). يُطلق على هذا المتغير اسم متلازمة ستيكلر من النوع الثاني (رمز الموضع STL1).

مؤخرًا، تم تحديد موضع ثالث لمتلازمة ستيكلر لدى أفراد عائلة مصابة بأمراض في الجسم الزجاجي والشبكية، تختلف ظاهريًا بشكل كبير عن التغيرات الملحوظة في المتغير "الكلاسيكي" للمتلازمة. وُجدت طفرة في جين COL2A| (استبدال القاعدة Gly97>Val) لدى أفراد هذه العائلة. وبالطبع، هناك حاجة إلى أوصاف جديدة لحالات هذا النمط الظاهري والجيني لمتلازمة ستيكلر لتأكيد نتائج AJ Richards وآخرون.

لطالما نوقشت الصلة التصنيفية بين متلازمة مارشال والنسخة الكلاسيكية من متلازمة ستيكلر. تُصنف متلازمة مارشال حاليًا كنمط ظاهري منفصل، ويعود ذلك أساسًا إلى التشوه الأكثر وضوحًا في هيكل الوجه، على الرغم من أن تلف المفاصل الطرفية يُشبه تلف متلازمة ستيكلر من النوع الأول. في متلازمة مارشال، يبدأ الفصال العظمي في مفاصل الركبة والعمود الفقري القطني العجزي بعد 30 عامًا. سبب المتلازمة هو طفرة في جين الكولاجين من النوع التاسع COL _n A1.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

أوسميد

وُصف هذا النمط الظاهري لدى عائلة هولندية ظهرت فيها تغيرات تنكسية في المفاصل تُشبه هشاشة العظام في مرحلة المراهقة، وأثّرت بشكل رئيسي على مفاصل الورك والركبة والمرفق والكتف؛ كما وُجدت ملامح وجه غريبة، وزيادة في انحناء العمود الفقري القطني، وتضخم في مفاصل السلاميات، وفقدان للسمع، ولكن لم تُكتشف أي تشوهات بصرية (فيكولا م. وآخرون، ١٩٩٥). وجد الباحثون طفرة في الجين المُشفّر لسلسلة الكولاجين من النوع الثاني ( _{A2) (COL,,A2)}.

خلل تنسج كنيستا

تتميز هذه المتلازمة بقصر الجذع والأطراف، وتسطح الوجه وجسر الأنف، وجحوظ العين، وتشوهات مفصلية حادة. في مرضى متلازمة نيست، تستمر المفاصل، التي عادةً ما تكون كبيرة منذ الولادة، في التضخم في الطفولة والمراهقة المبكرة. كما يعانون غالبًا من قصر النظر، وفقدان السمع، والحنك المشقوق، والقدم الحنفاء؛ ويُصاب معظم المرضى بتغيرات تنكسية حادة في مرحلة مبكرة، خاصةً في مفاصل الركبة والورك. تُظهر صور الأشعة السينية للعمود الفقري تسطحًا واستطالة ملحوظة في أجسام الفقرات وعضلات الفقار المسطحة. تتشوه العظام الأنبوبية الطويلة بشكل يشبه شكل الدمبل، ويكون تعظم المشاش بطيئًا. في مفاصل اليدين، تتسطح المشاش وتضيق المسافات المفصلية. يكون الغضروف المفصلي لينًا، ومرونته منخفضة؛ ومن الناحية النسيجية، توجد أكياس كبيرة فيه (أعراض تشبه الجبن السويسري). يحدث متلازمة نيست بسبب طفرة في جين البروكولاجين من النوع الثاني COb2A1.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

خلل التنسج المشاشي المتعدد (MED)

مجموعة غير متجانسة من الأمراض تتميز بتطور غير طبيعي لصفائح نمو العظام الأنبوبية الطويلة، بالإضافة إلى هشاشة عظام حادة مبكرة (تظهر في مرحلة الطفولة) تصيب المفاصل المحورية والطرفية (غالبًا مفاصل الركبة والورك والكتف واليد). سريريًا، يتجلى هذا المرض بألم وتيبس في المفاصل، وتغيرات في المشية. يعاني مرضى هذا المرض أيضًا من تغيرات طفيفة في العمود الفقري (درجات متفاوتة من تسطيح أجسام الفقرات)، وأحيانًا يكون العمود الفقري سليمًا. يتميز المرضى أيضًا بقصر القامة، على الرغم من ندرة حدوث التقزم. لا يتأثر العضو البصري. تشمل هذه الأمراض عدة أشكال، مثل النمط الظاهري فيربانكس وريبينغ.

تُورث خلل التنسج الدهني متعدد الصبغيات (MEDs) بطريقة جسمية سائدة بدرجات متفاوتة من النفاذية. وبما أن السمة المميزة لخلل التنسج الدهني متعدد الصبغيات هي شذوذ في صفيحة نمو المشاش، فقد اقتُرح أن هذه الخلل التنسجي ناتجة عن خلل في الجينات التي تُشفر الجزيئات الكبيرة لغضروف صفيحة النمو. وتبين أن ثلاثة مواضع جينية على الأقل مرتبطة بالنمط الظاهري لخلل التنسج الدهني متعدد الصبغيات. وقد استبعدت دراسات أجراها إي جيه ويفر وآخرون (1993) وجيه تي هيشت وآخرون (1992) جينات الكولاجين من النوعين الثاني والسادس، والبروتين الأساسي للبروتيوغليكان، والبروتين الضام للغضروف من قائمة "المسببات" لخلل التنسج الدهني متعدد الصبغيات. أما جيه تي هيشت وآخرون (1993)، ور. أوهيلمان وآخرون (1993). وجد (1994) صلة بين MED، ومتلازمة شبه التنسج الغضروفي الكاذب المرتبطة بها سريريًا، والمنطقة المحيطة بالمركز من الكروموسوم 19. وحددت دراسات لاحقة طفرة في الجين المشفر لبروتين مصفوفة الغضروف الأوليغوميري (OMMP) لدى ثلاثة مرضى مصابين بـ MED (رمز الموضع EDM1). وبما أن الطفرات الثلاث حدثت في المنطقة الجينية المشفر لمجال ربط الكالسيوم في OMMP، فمن المرجح أن وظيفة ربط الكالسيوم لهذا البروتين ضرورية للنمو الطبيعي لغضروف صفيحة النمو.

أفاد إم دي بريجز وآخرون (1994) بوجود عائلة هولندية تحمل نمطًا ظاهريًا لمرض MED مرتبطًا بمنطقة في الكروموسوم 1 تحتوي على أحد جينات الكولاجين من النوع التاسع، وهو COL1A1 (رمز _{موضع EDM 2). والجدير بالذكر أن الطفرة التي تم اكتشافها كانت أول دليل على دور الكولاجين من النوع التاسع، المتمركز على سطح لييفات الكولاجين الثاني، في الحفاظ على سلامة الغضروف الزجاجي. وأظهر إم. دير وآخرون (1995) أن النمط الظاهري لمرض فيربانكس لم يكن مرتبطًا وراثيًا بأيٍّ من موضعي EDM أو EDM2} ، مما يؤكد تباين MED.

خلل التنسج الغضروفي الميتافيزي (MCD)

مجموعة غير متجانسة (وُصفت أكثر من 150 نوعًا) من الأمراض الوراثية التي تصيب الغضروف الزجاجي، والتي تتجلى سريريًا على شكل فصال عظمي مبكر. تتميز أمراض المفاصل العظمية بتغيرات في كريات العظم. سريريًا، تتجلى بقصر القامة، وقصر الأطراف، وتقوس الساقين، ومشية تشبه مشية البطة. كما يُظهر مرضى فصال العظام العظمية علامات تلف في أجهزة أخرى (مثل الجهاز المناعي والجهاز الهضمي). يُلاحظ خلل في تنظيم غضروف صفيحة النمو، والذي يتجلى نسيجيًا على شكل مجموعات من الخلايا الغضروفية المتكاثرة والمتضخمة، محاطة بحواجز سميكة ومصفوفة غير منظمة، بالإضافة إلى اختراق غضروف غير متكلس للعظم تحت الغضروفي.

متلازمات يانسن، وشميد، وماكوسيك هي أكثر اضطرابات نقص المناعة البشرية دراسةً. تتشابه هذه المتلازمات في سماتها مع التشوهات الهيكلية، ولكنها تختلف في شدتها (متلازمة يانسن، ومتلازمة ماكوسيك، ومتلازمة شميد). وأكثرها شيوعًا هي متلازمة شميد (رمز موضع MCDS)، وهي موروثة وراثيًا بشكل سائد. شعاعيًا، تتجلى هذه المتلازمة في انحناء الورك الفرجي، وقصر وانحناء العظام الأنبوبية، وتشوه الكردوس على شكل كوب (أكثر وضوحًا في الجزء القريب من عظم الفخذ منه في الجزء البعيد). تُلاحظ التغيرات الأكثر وضوحًا في صفائح نمو العظام الأنبوبية الطويلة.

وُصف ما لا يقل عن 17 نوعًا مختلفًا من طفرة جين الكولاجين إكس لدى مرضى متلازمة شميد. يُعبَّر عن الكولاجين إكس في الخلايا الغضروفية المتضخمة في صفائح النمو، وقد يكون له دور في عمليات التعظم. وبالتالي، فإن طفرة في جين الكولاجين إكس COb2A1 هي السبب الأكثر احتمالًا لمتلازمة شميد.

يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة يانسن من فرط كالسيوم الدم وارتفاع مستويات الفوسفات في البول وانخفاض هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) ومستويات الببتيد المرتبطة بـ PT. ومن المحتمل أن تكون شذوذ هذا الأخير مسؤولة عن تطور متلازمة يانسن. في عام 1994، نشر AS Karaplis والمؤلفون المشاركون نتائج دراسة أصلية. بعد تعطيل الجين المشفر للببتيد المرتبط بـ PT في الخلايا الجذعية الجنينية للفئران، ماتت الفئران التي تعاني من نقص في هذا الأليل مباشرة بعد الولادة. وقد وجد أن لديهم شذوذًا في نمو العظام تحت الغضروف وضعف نمو الغضروف وانخفاض تكاثر الخلايا الغضروفية. في عام 1995، أبلغ E. Schipani والمؤلفون المشاركون عن طفرة غير متجانسة في جين مستقبل PTH في مريض مصاب بمتلازمة يانسن. تتكون الطفرة من استبدال قاعدة Gys223>Arg، مما أدى إلى تراكم cAMP؛ وهذا يعني أن الحمض الأميني الهيستيدين في الموضع 223 يلعب دورًا حاسمًا في نقل الإشارة. وفي وقت لاحق، أبلغ إي. شيباني وآخرون (1996) عن ثلاثة مرضى آخرين مصابين بمتلازمة جانسن، اثنان منهم كان لديهم طفرة مماثلة، والثالث كان لديه استبدال TrА10>Рrо.

هشاشة العظام المعممة الأولية

الشكل الوراثي الأكثر شيوعًا من هشاشة العظام هو هشاشة العظام المعممة الأولية (PGOA)، والتي وصفها لأول مرة كتصنيف منفصل من قبل JH Kellgren و R. Moore في عام 1952. سريريًا، يتميز هشاشة العظام المعممة الأولية بظهور عقد Bouchard و Heberden، وهي آفات متعددة المفاصل. يتميز هشاشة العظام المعممة الأولية بالظهور المبكر لأعراض هشاشة العظام وتطورها السريع. من الناحية الإشعاعية، لا يختلف هشاشة العظام المعممة الأولية عن هشاشة العظام غير الوراثية. على الرغم من أن مسألة التسبب في هشاشة العظام المعممة الأولية لا تزال موضع نقاش، إلا أن الدراسات توضح الدور المهم للاستعداد الوراثي في حدوث وتطور هشاشة العظام المعممة الأولية.

وهكذا، وجد جيه إتش كيلجرين وآخرون (1963) عقد بوشاري-هيبردين في 36% من الأقارب الذكور و49% من الأقارب الإناث، بينما كانت هذه الأرقام في عموم السكان 17 و26% على التوالي. في الأفراد المصابين بهشاشة العظام المعممة الأولية، يتم اكتشاف النمط الوراثي HLA A1B8 والشكل الإسوي MZ لـ a1-antitrypsin في كثير من الأحيان. في دراسة كلاسيكية شملت التوائم، أجرى تي دي سبيكتور وآخرون (1996) تصويرًا شعاعيًا لمفاصل الركبة ومفاصل اليد في 130 توأمًا أحادي الزيجوت و120 توأمًا غير متماثلين من الإناث بحثًا عن التغيرات المميزة لهشاشة العظام. اتضح أن توافق العلامات الشعاعية لهشاشة العظام في جميع المواقع كان أعلى بمقدار مرتين في التوائم أحادية الزيجوت مقارنة بالتوائم غير المتماثلة، وتراوحت مساهمة العوامل الوراثية من 40 إلى 70%. أظهرت دراسة حول هشاشة العظام العقدية أجراها جي دي رايت وآخرون (1997) ظهور المرض في وقت مبكر، وشدته العالية، ووجود ارتباط سلبي بين عمر ظهور المرض لدى المرضى وعمر الحمل لدى والديهم.

ومن بين اعتلالات المفاصل المرتبطة بالبلورات، فإن ترسب بلورات حمض البوليك والبلورات المحتوية على الكالسيوم في تجويف المفصل له استعداد عائلي.

اعتلالات المفاصل الوراثية المرتبطة بالبلورات (وفقًا لـ Williams CJ و Jimenez SA، 1999)

مرض	مكان	نوع الميراث	جين متحور	نوع الطفرة
النقرس (HPRT)*	Xq27	مرتبط بالكروموسوم X	HPRT1	استبدال القاعدة، الحذف
النقرس (PRPS)	Xq22-q24	مرتبط بالكروموسوم X	PRPS1	استبدال القاعدة
اعتلال المفاصل الأولي بالبيروفوسفات (CCAL1)	5р15.1-р15.2	جحيم	؟	؟
اعتلال المفاصل البايروفوسفاتي المبكر المرتبط بـ 0A (CCAL2)	8q	جحيم	؟	؟

*رموز الموضع موضحة بين قوسين؛ AD – جسمية سائدة.

في عام ١٩٥٨، قدّم د. زينتان س. سيتاج أوصافًا سريرية لمرضٍ أطلقوا عليه اسم "تكلس الغضروف" لدى ٢٧ مريضًا. ينتمي معظم المرضى إلى خمس عائلات، مما يشير إلى وجود عامل وراثي في مسببات المرض. لاحقًا، أفاد د. مكارثي وجيه إل هولاندر (١٩٦١) عن مريضين يُشتبه بإصابتهما بالنقرس مع ترسب بلورات غير بولية في تجويف المفصل. كشف الفحص بالأشعة السينية عن تكلس غير طبيعي في الغضروف الزجاجي في العديد من المفاصل.

من الناحية الشعاعية، يُشبه مرض ترسب بلورات ثنائي هيدرات بيروفوسفات الكالسيوم، أو اعتلال المفاصل بيروفوسفات، هشاشة العظام المتفرقة، ولكنه يُصيب غالبًا المفاصل غير النموذجية للأشكال الشائعة من الفصال العظمي (مثل مفاصل مفاصل السلاميات، والزورقي الكعبري، والرضفة الفخذية للركبة). في اعتلال المفاصل بيروفوسفات، غالبًا ما تتكون الأكياس العظمية تحت الغضروفية. على الرغم من أن تكلس الغضاريف يحدث في معظم الحالات قبل ظهور الفصال العظمي الثانوي، إلا أنه قد يبدأ لدى بعض الأفراد كفصال عظمي مجهول السبب، مصحوبًا باضطرابات أيضية (داء ترسب الأصبغة الدموية، وفرط نشاط الغدة جار الدرقية، ونقص مغنيسيوم الدم، إلخ).

على الأرجح، فإن التغيرات الهيكلية في ECM للغضروف المفصلي تحفز ترسب بلورات ثنائي هيدرات بيروفوسفات الكالسيوم. وجد AO Bjelle (1972، 1981) انخفاضًا في محتوى الكولاجين وتفتت ألياف الكولاجين في المنطقة الوسطى من مصفوفة الغضروف المفصلي لأفراد العائلة السويدية المصابين باعتلال المفاصل بالبيروفوسفات. ونظرًا لأن هذه المناطق لا تحتوي على بلورات، فقد اقترح المؤلفون أن شذوذ المصفوفة الموصوف قد يؤهب لترسبها وتطور التغيرات التنكسية في المفاصل. واستنادًا إلى دراسة الحالات المتفرقة من اعتلال المفاصل بالبيروفوسفات، خلص K. Ishikawa وآخرون (1989) وI. Masuda وآخرون (1991) إلى أن تكلس الغضروف يحدث بسبب طفرة في الجينات المشفرة لبروتينات ECM. CJWilliams وآخرون (1993) وAJ Reginato وآخرون. وجد (1994) طفرة متغايرة الزيجوت COL ₂ A (استبدال القاعدة Argl5>Cys) لدى أفراد عائلة كبيرة مصابة بنمط سريري ظاهري يتمثل في هشاشة العظام المبكرة الشديدة مع تيبس، وتطور متأخر لخلل تنسج المشاش الفقاري، وتكلس غضروفي في الغضروف الزجاجي والليفي. ومع ذلك، اتضح أن تكلس الغضروف لدى أفراد هذه العائلة كان ثانويًا لالتهاب المفاصل العظمي.

وقد أُشيرَ أيضًا إلى أن المكونات غير العضوية للمصفوفة خارج الخلوية (ECM) تُساهم في تكوين البلورات. على سبيل المثال، يُسبِّب نقص مغنيسيوم الدم تكلس الغضروف عن طريق تثبيط إنزيم بيروفوسفاتاز، مما يُقلِّل بدوره من ذوبان البلورات. وقد وُجِدت مستويات مرتفعة من الفوسفات غير العضوي في السائل الزليلي لدى مرضى اعتلال المفاصل الناتج عن بيروفوسفات. وقد أشارت هذه الملاحظات، إلى جانب ملاحظات أخرى، إلى أن مرضى اعتلال المفاصل الناتج عن بيروفوسفات يُعانون من اضطراب موضعي في أيض بيروفوسفات. وقد وُصِفَ إنزيم نوكليوسيد ثلاثي فوسفات بيروفوسفوهيدرولاز، الذي قد يكون مُشاركًا في تكوين بلورات بيروفوسفات في منطقة ترسبها في المصفوفة خارج الخلوية. وقد وُجِدت مستويات مرتفعة من هذا الإنزيم في حالات مُتفرقة من اعتلال المفاصل الناتج عن بيروفوسفات، ولكن لم يُلاحَظ هذا الاضطراب في الأشكال العائلية للمرض (ريان إل إم وآخرون، ١٩٨٦). ومع ذلك، عند زراعة الخلايا الليفية واللمفاوية من المرضى الذين يعانون من اعتلال المفاصل العائلي بالبيروفوسفات، تم الكشف عن زيادة في محتوى الفوسفات غير العضوي، مما يؤكد أيضًا الافتراض حول دور الاضطرابات في عملية التمثيل الغذائي للبيروفوسفات المحلي في التسبب في المرض.

في السنوات الأخيرة، بُذلت محاولات لتحديد الجينات المسؤولة عن حدوث حالات عائلية من اعتلال المفاصل البيروفوسفاتي. وهكذا، فإن تحليل المادة الوراثية المأخوذة من أفراد عائلة كبيرة مصابة باعتلال المفاصل البيروفوسفاتي (مين، الولايات المتحدة الأمريكية)، والتي تطور فيها تكلس الغضاريف نتيجةً لمرض فصال عظمي شديد وسريع التطور وغير خلل التنسج، استبعد وجود صلة بين المرض وموضع COL _2. ومع ذلك، وجد مؤلفو هذه الدراسة صلة بين النمط الظاهري المدروس لاعتلال المفاصل البيروفوسفاتي وموضع يقع على الذراع الطويل للكروموسوم 8 (رمز موضع CCAL). وجد إيه جي هيوز وآخرون (1995) صلة بين النمط الظاهري لتكلس الغضاريف الأولي في عائلة من المملكة المتحدة وموضع CCAL1، الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 5 في منطقة 5p15. ووفقًا لسي جيه ويليامز وآخرون، (1996)، وُجد موقع CCAL1 لدى أفراد عائلة أرجنتينية مصابة باعتلال المفاصل الناتج عن البيروفوسفات في منطقة أقرب إلى حد ما من الحالة السابقة، أي في المنطقة 5p15.1. وُجد نمط جيني مشابه لدى أفراد عائلة فرنسية.

وبالتالي، تشير البيانات المستمدة من الدراسات الموصوفة إلى أن الشكل العائلي من اعتلال المفاصل البايروفوسفاتي هو مرض غير متجانس سريريًا ووراثيًا، ويمكن أن يحدث بسبب طفرات في ثلاثة جينات مختلفة على الأقل.