كثرة الكريات الحمر الحقيقية: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

كثرة الحمر الحقيقية (كثرة الحمر الأولية) هي مرض تكاثري نخاعي مزمن مجهول السبب، يتميز بزيادة عدد خلايا الدم الحمراء (كثرة كريات الدم الحمراء)، وزيادة في الهيماتوكريت ولزوجة الدم، مما قد يؤدي إلى تجلط الدم. قد يُصاب المريض بتضخم الكبد والطحال. لتشخيص الحالة، من الضروري تحديد عدد خلايا الدم الحمراء واستبعاد الأسباب الأخرى لكثرة كريات الدم الحمراء. يتكون العلاج من فصد الدم بشكل دوري، وفي بعض الحالات، تُستخدم أدوية مثبطة لنخاع العظم.

علم الأوبئة

كثرة الحمر الحقيقية (PV) هي أكثر اضطرابات تكاثر النخاع شيوعًا؛ إذ يبلغ معدل الإصابة بها 5 حالات لكل مليون شخص، ويُعد الرجال أكثر عرضة للإصابة بها (بنسبة 1.4:1 تقريبًا). يبلغ متوسط عمر المرضى عند التشخيص 60 عامًا (يتراوح بين 15 و90 عامًا، وهو نادر لدى الأطفال)؛ و5% من المرضى دون سن الأربعين عند بدء المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]

الأسباب تعدد الكريات الحمر الحقيقي

يكتب	سبب
أساسي	كثرة الحمر الحقيقية
ثانوي	انخفاض أكسجة الأنسجة: أمراض الرئة، الارتفاعات العالية، التحويلات القلبية، متلازمات نقص التهوية، اعتلالات الهيموغلوبين، كاربوكسي هيموغلوبين الدم لدى المدخنين. إنتاج إريثروبويتين شاذ: أورام، تكيسات.
النسبية (متلازمة كاذبة أو متلازمة جايزبيك)	تركيز الدم: مدرات البول، الحروق، الإسهال، الإجهاد

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

طريقة تطور المرض

تتميز كثرة الحمر الحقيقية بزيادة تكاثر جميع سلالات الخلايا، بما في ذلك سلالات كريات الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية. وتُسمى الزيادة المعزولة في تكاثر كريات الدم الحمراء كثرة الحمر الأولية. في كثرة الحمر الحقيقية، تحدث زيادة في إنتاج كريات الدم الحمراء بشكل مستقل عن إريثروبويتين (EPO). يحدث تكون الدم خارج النخاع في الطحال والكبد ومواقع أخرى ذات قدرة على تكوين الدم. تقصر دورة حياة خلايا الدم المحيطية. في المراحل المتأخرة من المرض، يعاني حوالي 25% من المرضى من انخفاض في بقاء كريات الدم الحمراء ونقص في تكون الدم. قد يتطور فقر الدم وقلة الصفيحات الدموية وتليف نخاع العظم؛ وقد يتم إطلاق سلائف كريات الدم الحمراء والبيضاء في الدورة الدموية الجهازية. ويتراوح معدل تحول المرض إلى ابيضاض الدم الحاد بين 1.5 و10%، وذلك حسب العلاج.

في حالة كثرة كريات الدم الحمراء الحقيقية، يزداد حجم الدم ولزوجته، مما يزيد من احتمالية الإصابة بالجلطات. ونظرًا لضعف وظيفة الصفائح الدموية، يزداد خطر النزيف. ومن المحتمل حدوث تكثيف حاد في عملية الأيض. ويؤدي انخفاض دورة حياة الخلايا إلى فرط حمض يوريك الدم.

[ 6 ]، [ 7 ]

الأعراض تعدد الكريات الحمر الحقيقي

غالبًا ما تكون كثرة كريات الدم الحمراء الحقيقية بدون أعراض. أحيانًا، يصاحب زيادة حجم الدم ولزوجته ضعف، وصداع، ودوخة، واضطرابات بصرية، وإرهاق، وضيق في التنفس. الحكة شائعة، خاصةً بعد الاستحمام بماء ساخن. قد يُلاحظ احتقان في الوجه وتضخم في أوردة الشبكية. قد تكون الأطراف السفلية مُحتَضِرة، وساخنة عند اللمس، ومؤلمة، وأحيانًا يكون هناك نقص تروية في الأصابع (احمرار الأطراف). من السمات المميزة تضخم الكبد، كما يُعاني 75% من المرضى من تضخم الطحال، والذي قد يكون واضحًا جدًا.

يمكن أن يحدث التخثر في أوعية مختلفة، مما يؤدي إلى السكتات الدماغية، والنوبات الإقفارية العابرة، وتجلط الأوردة العميقة، واحتشاء عضلة القلب، وانسداد الشريان أو الوريد الشبكي، واحتشاء الطحال، أو متلازمة بود كياري.

يحدث النزيف (عادة في الجهاز الهضمي) في 10-20% من المرضى.

المضاعفات والنتائج

عادةً ما تُلاحظ مضاعفات فرط حمض يوريك الدم (مثل النقرس وحصوات الكلى) في المراحل المتأخرة من كثرة الحمر الحقيقية. قد يُسبب فرط الأيض حمى خفيفة وفقدانًا للوزن.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

التشخيص تعدد الكريات الحمر الحقيقي

يجب استبعاد PV في المرضى الذين يعانون من أعراض مميزة (خاصة في وجود متلازمة بود كياري)، ولكن غالبًا ما ينشأ الاشتباه الأول في هذا المرض عند اكتشاف تشوهات في فحص الدم العام (على سبيل المثال، مع Ht> 54٪ لدى الرجال و> 49٪ لدى النساء). قد يزداد عدد العدلات والصفائح الدموية، في حين قد يتعطل التركيب المورفولوجي لهذه الخلايا. نظرًا لأن PV هو داء نخاعي شامل، يكون التشخيص واضحًا في حالة تكاثر جميع سلالات الدم الطرفية الثلاثة مع تضخم الطحال في غياب أسباب كثرة كريات الدم الحمراء الثانوية. ومع ذلك، لا تكون جميع التغييرات المذكورة أعلاه موجودة دائمًا. في وجود تليف نخاع العظم، قد يتطور فقر الدم وقلة الصفيحات، بالإضافة إلى تضخم الطحال الهائل. تُوجد أسلاف كريات الدم البيضاء وكريات الدم الحمراء في الدم المحيطي، كما يُلاحظ تفاوت واضح في عدد كريات الدم البيضاء وتفاوت في عدد كريات الدم البيضاء، بالإضافة إلى وجود خلايا دقيقة وبيضاوية ودمعية. يُجرى فحص نخاع العظم عادةً، ويكشف عن داء النخاع العظمي، وتضخم وتجمع خلايا الدم البيضاء الضخمة، و(أحيانًا) ألياف الشبكية. يكشف التحليل الخلوي الوراثي لنخاع العظم أحيانًا عن النسيلة غير الطبيعية المميزة لمتلازمة التكاثر النقوي.

بما أن Ht يعكس نسبة خلايا الدم الحمراء لكل وحدة حجم من الدم الكامل، فإن ارتفاع مستويات Ht قد يكون ناتجًا أيضًا عن انخفاض حجم البلازما (كثرة كريات الدم الحمراء النسبية أو الكاذبة، وتُسمى أيضًا كثرة كريات الدم الحمراء الإجهادية أو متلازمة جايزبيك). يُعد تحديد عدد خلايا الدم الحمراء من أوائل الاختبارات التي تُساعد على التمييز بين كثرة كريات الدم الحمراء الحقيقية وزيادة الهيماتوكريت بسبب نقص حجم الدم. يجب مراعاة أنه في حالة كثرة كريات الدم الحمراء الحقيقية، قد يزداد حجم البلازما أيضًا، خاصةً في وجود تضخم الطحال، مما يجعل Ht طبيعيًا بشكل زائف، على الرغم من وجود كثرة كريات الدم الحمراء. وبالتالي، فإن زيادة كتلة خلايا الدم الحمراء ضرورية لتشخيص كثرة كريات الدم الحمراء الحقيقية. عند تحديد كتلة كريات الدم الحمراء باستخدام كريات دم حمراء مُصنَّفة بالكروم المشع ( ^51Cr )، تُعتبر كتلة كريات الدم الحمراء التي تزيد عن 36 مل/كجم لدى الرجال (الطبيعي 28.3 ± 2.8 مل/كجم) و32 مل/كجم لدى النساء (الطبيعي 25.4 + 2.6 مل/كجم) حالة مرضية. للأسف، لا تُجري العديد من المختبرات دراسات حجم الدم.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

معايير تشخيص كثرة الحمر الحقيقية

كثرة كريات الدم الحمراء، وغياب كثرة الحمر الثانوية والتغيرات المميزة في نخاع العظم (تضخم نخاع العظم، تضخم الخلايا الصبغية مع وجود التجمعات) مع أي من العوامل التالية:

• تضخم الطحال.
• مستوى إريثروبويتين البلازما < 4 mIU/ml.
• عدد الصفائح الدموية > 400000/ميكرولتر.
• المستعمرات الذاتية الإيجابية.
• عدد الخلايا المتعادلة > 10000/ميكرولتر في حالة عدم وجود عدوى.
• التشوهات الخلوية الوراثية المستنسخة في نخاع العظم

من الضروري دراسة أسباب كثرة كريات الدم الحمراء (وهي كثيرة). أكثرها شيوعًا هي كثرة كريات الدم الحمراء الثانوية الناتجة عن نقص الأكسجين (تركيز الهيموغلوبين _في الدم الشرياني أقل من 92%)، وكثرة كريات الدم الحمراء لدى المدخنين الناتجة عن ارتفاع مستويات الكربوكسي هيموغلوبين، والأورام التي تُنتج الإريثروبويتين والمواد الشبيهة به. من الضروري تحديد تشبع الأكسجين الشرياني، ومستويات هرمون إريثروبويتين في المصل، وقيمة P (الضغط الجزئي للأكسجين، الذي يصل عنده تشبع الهيموغلوبين إلى 50%). تسمح دراسة AP بتحديد مدى ألفة الهيموغلوبين للأكسجين، وتستبعد وجود زيادة في ألفة الهيموغلوبين (اضطراب وراثي) كسبب لكثرة كريات الدم الحمراء. يمكن أيضًا استخدام نهج تشخيصي بديل - البحث عن سبب كثرة كريات الدم الحمراء قبل تحديد كتلة خلايا الدم الحمراء: مع Ht أكبر من 53٪ عند الرجال أو أكبر من 46٪ عند النساء في غياب سبب كثرة كريات الدم الحمراء الثانوية، فإن احتمال الإصابة بكثرة الحمر الحقيقية أكبر من 99٪؛ ومع ذلك، لا يوجد حاليًا إجماع على مبرر هذا النهج.

عادةً ما تكون مستويات هرمون إريثروبويتين في المصل منخفضة أو طبيعية لدى مرضى كثرة الحمر الحقيقية، وترتفع في حالة كثرة كريات الدم الحمراء المرتبطة بنقص الأكسجين، وتكون طبيعية أو مرتفعة في حالة كثرة كريات الدم الحمراء المرتبطة بالأورام. يجب تقييم المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات هرمون إريثروبويتين أو قلة نزف الدم في البول باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للكشف عن أمراض الكلى أو الأورام الأخرى التي تفرز هرمون إريثروبويتين، مما يؤدي إلى كثرة كريات الدم الحمراء الثانوية. على عكس نخاع العظم من الأشخاص الأصحاء، يمكن لزراعة نخاع العظم من مرضى كثرة الحمر الحقيقية تكوين مستعمرات كريات الدم الحمراء دون إضافة هرمون إريثروبويتين (أي مستعمرات داخلية إيجابية).

على الرغم من أن بعض الفحوصات المخبرية قد تكون غير طبيعية في حالة كثرة الحمر الحقيقية، إلا أن معظمها غير ضروري: غالبًا ما ترتفع مستويات فيتامين ب12 وقدرة ربطه، إلا أن هذه الفحوصات ليست فعالة من حيث التكلفة. كما أن خزعة نخاع العظم غير ضرورية عادةً: فهي تكشف عادةً عن فرط تنسج جميع خلايا الدم، وتجمعات الخلايا النواءية، وانخفاض مخزون الحديد (ويمكن تقييمه بشكل أفضل عن طريق سحب عينة من نخاع العظم)، وارتفاع مستويات الريتيكولين. يحدث فرط حمض يوريك الدم وفرط حمض يوريك البول لدى أكثر من 30% من المرضى. وقد طُرحت مؤخرًا اختبارات تشخيصية جديدة: زيادة التعبير الجيني لجين PRV-1 في كريات الدم البيضاء، وانخفاض التعبير الجيني لمستقبل الثرومبوبويتين (C-Mpl) في الخلايا النواءية والصفائح الدموية.

[ 16 ]، [ 17 ]

علاج او معاملة تعدد الكريات الحمر الحقيقي

بما أن كثرة الحمر الحقيقية هي الشكل الوحيد لكثرة كريات الدم الحمراء الذي قد يستدعي العلاج المثبط لنخاع العظم، فمن الضروري للغاية التوصل إلى تشخيص دقيق. يجب أن يُصمم العلاج بشكل فردي مع مراعاة عمر المريض وجنسه وحالته العامة ومظاهره السريرية ومؤشرات الدم.

فصد الدم. يُقلل فصد الدم من خطر الإصابة بالجلطات، ويُحسّن الأعراض، وقد يكون العلاج الوحيد. يُعدّ فصد الدم العلاج المُفضّل لدى النساء في سن الإنجاب والمرضى دون سن الأربعين، نظرًا لعدم تأثيره المُطَفِّر. وكقاعدة عامة، يُنصح بفصد الدم إذا كان مستوى الهيموغلوبين أعلى من 45% لدى الرجال وأعلى من 42% لدى النساء. في بداية العلاج، يُسحب 300-500 مل من الدم كل يومين. وتُسحب كميات أقل (200-300 مل مرتين أسبوعيًا) لدى المرضى المسنين، وكذلك المرضى الذين يُعانون من أمراض قلبية ودماغية وعائية مُصاحبة. بعد انخفاض مستوى الهيماتوكريت إلى ما دون الحدّ الأدنى، يجب قياسه شهريًا والحفاظ عليه عند هذا المستوى من خلال فصد دم إضافي (حسب الحاجة). قبل إجراء التدخلات الجراحية المُخطط لها، يجب تقليل عدد خلايا الدم الحمراء باستخدام فصد الدم. إذا لزم الأمر، يمكن الحفاظ على الحجم داخل الأوعية الدموية عن طريق ضخ محاليل بلورية أو غروانية.

يُقلل الأسبرين (بجرعة ٨١-١٠٠ ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا) من حدوث المضاعفات الخثارية. ينبغي على المرضى الذين يخضعون لخزعة الدم بمفردها أو مع علاج مثبط لنخاع العظم تناول الأسبرين ما لم يُمنع استخدامه.

العلاج المثبط لنخاع العظم. قد يُنصح به للمرضى الذين يعانون من تعداد صفيحات دموية يزيد عن 1/ميكرولتر، أو يعانون من انزعاج ناتج عن تضخم الأعضاء الحشوية، أو تجلط الدم رغم انخفاض مستوى الهيموغلوبين لديهم عن 45%، أو يعانون من أعراض فرط التمثيل الغذائي أو حكة لا يمكن السيطرة عليها، وكذلك للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا أو المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية الذين لا يتحملون إراقة الدم.

يُعد الفوسفور المشع ( ^32P ) فعالاً في 80-90% من الحالات. تتراوح مدة التحسن بين 6 أشهر وعدة سنوات. يُتحمل الفوسفور جيدًا، وإذا استقر المرض، يُمكن تقليل عدد زيارات العيادة. ومع ذلك، يرتبط علاج الفوسفور بزيادة احتمالية التحول إلى سرطان الدم، وإذا تطور سرطان الدم بعد العلاج بالفوسفور، فغالبًا ما يكون مقاومًا للعلاج الكيميائي التحريضي. لذلك، يتطلب علاج الفوسفور اختيارًا دقيقًا للمريض (على سبيل المثال، يُجرى فقط للمرضى الذين لديهم احتمال كبير للوفاة بسبب اضطرابات أخرى خلال 5 سنوات).

هيدروكسي يوريا، وهو مثبط لإنزيم اختزال ثنائي فوسفات ريبونوكليوزيد، يُستخدم منذ فترة طويلة في كبت نخاع العظم؛ ولا تزال قدرته على توليد الدم قيد الدراسة. يُخفَّض مستوى هيدروكلوريد الدم إلى أقل من 45% عن طريق الفصد، وبعد ذلك يُعطى المرضى هيدروكسي يوريا بجرعة 20-30 ملغم/كغم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا. يُراقَب المرضى أسبوعيًا بإجراء تعداد دموي كامل. عند استقرار الحالة، تُمدد الفترة الفاصلة بين فحوصات الدم المرجعية إلى أسبوعين، ثم إلى 4 أسابيع. عندما ينخفض مستوى كريات الدم البيضاء إلى أقل من 4000/ميكرولتر أو الصفائح الدموية إلى أقل من 100,000/ميكرولتر، يُوقَف تناول هيدروكسي يوريا؛ وعندما تعود المؤشرات إلى طبيعتها، يُستأنف بجرعة مخفضة بنسبة 50%. في المرضى الذين يعانون من ضعف السيطرة على المرض، والذين يحتاجون إلى فصد متكرر، أو يعانون من كثرة الصفيحات (عدد الصفائح الدموية > 600,000/ميكرولتر)، يمكن زيادة الجرعة بمقدار 5 ملغ/كغ شهريًا. تُعد السمية الحادة نادرة، ولكنها قد تشمل طفحًا جلديًا، وأعراضًا معوية، وحُمّى، وتغيرات في الأظافر، وتقرحات جلدية، مما قد يتطلب إيقاف استخدام هيدروكسي يوريا.

استُخدم إنترفيرون a2b عندما فشل هيدروكسي يوريا في التحكم في عدد خلايا الدم أو عندما كان الدواء غير مُتَحَمَّل. الجرعة الابتدائية المعتادة هي 3 وحدات تحت الجلد 3 مرات أسبوعيًا.

أناجريليد دواء جديد ذو تأثير أكثر تحديدًا على تكاثر الخلايا النواءية مقارنةً بالأدوية الأخرى، ويُستخدم لخفض مستويات الصفائح الدموية لدى مرضى تكاثر النخاع. تُدرس سلامة هذا الدواء على المدى الطويل، ولكن وفقًا للبيانات المتاحة، لا يُسهم في تحول المرض إلى سرطان دم حاد. قد يُسبب استخدام الدواء توسعًا في الأوعية الدموية مصحوبًا بصداع وخفقان واحتباسًا للسوائل. لتقليل الآثار الجانبية المذكورة، يُبدأ الدواء بجرعة أولية مقدارها 0.5 ملغ مرتين يوميًا، ثم تُزاد الجرعة أسبوعيًا بمقدار 0.5 ملغ حتى ينخفض عدد الصفائح الدموية إلى أقل من 450,000/ميكرولتر، أو حتى تصل الجرعة إلى 5 ملغ مرتين يوميًا. الجرعة المتوسطة للدواء هي 2 ملغ يوميًا.

معظم العوامل المؤلكلة وبدرجة أقل الفوسفور المشع (الذي كان يستخدم في السابق لقمع نخاع العظم) لها تأثير شبيه باللوكيميا ويجب تجنبها.

علاج مضاعفات كثرة الحمر الحقيقية

في حالة فرط حمض يوريك الدم، إذا كان مصحوبًا بأعراض أو إذا كان المريض يتلقى علاجًا مثبطًا لنخاع العظم، فمن الضروري تناول ألوبيورينول بجرعة 300 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا. يمكن تخفيف الحكة بتناول مضادات الهيستامين، ولكن هذا ليس الحال دائمًا؛ إذ يُعد العلاج المثبط لنخاع العظم غالبًا العلاج الأكثر فعالية لهذه المضاعفات. كما يمكن استخدام كولسترامين بجرعة 4 غرام فمويًا ثلاث مرات يوميًا، وسيبروهيبتادين بجرعة 4 ملغ فمويًا 3-4 مرات يوميًا، وسيميتيدين بجرعة 300 ملغ فمويًا 4 مرات يوميًا، وباروكستين بجرعة 20-40 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا لتخفيف الحكة. بعد الاستحمام، يجب تجفيف الجلد برفق. يُخفف الأسبرين من أعراض ألم الأطراف الحمراء. يجب إجراء التدخلات الجراحية الاختيارية في حالة كثرة الحمر الحقيقية فقط بعد انخفاض مستوى الهيستامين إلى أقل من 42% وانخفاض عدد الصفائح الدموية إلى أقل من 600,000/ميكرولتر.

توقعات

بدون علاج، يموت 50% من المرضى الذين تظهر عليهم أعراض المرض خلال 18 شهرًا من التشخيص. مع العلاج، يتجاوز متوسط البقاء على قيد الحياة 10 سنوات، ويمكن للمرضى الشباب أن يعيشوا عقودًا. السبب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى المرضى هو الخثار، يليه مضاعفات التنسج النخاعي، ثم تحول المرض إلى سرطان الدم.

[ 18 ]