داء التخثُّر: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

الثرومبوفيليا حالة مزمنة في الجسم، تتميز بميل دائم لتكوين خثرة تلقائيًا أو انتشارها بشكل غير منضبط، على مدى فترة طويلة (أشهر، سنوات، طوال الحياة). عادةً ما يُفهم مصطلح "الثرومبوفيليا" على أنه حالة وراثية، إلا أن هناك حالات مكتسبة تزيد من ميل الجسم لتكوين الخثرة. لذلك، نعتقد أنه من المنطقي تقسيم الثرومبوفيليا إلى خلقية ومكتسبة.

الدور الرئيسي لإيقاف النزيف هو الحفاظ على سيولة الدم في الأوعية الدموية، وتكوين سدادة توقف النزيف، تُغلق أي خلل في الأوعية الدموية أثناء الصدمة أو العملية المرضية، مما يمنع فقدان الدم. يجب ألا تؤثر السدادة على تدفق الدم إلى الأعضاء.

تكوّن الخثرة عملية ديناميكية تتضمن ثلاثة عوامل رئيسية: مكونات الدم المُرقئة، وحالة جدار الأوعية الدموية، وديناميكية تدفق الدم (ثالوث فيرشو). عادةً، تكون هذه المكونات في حالة توازن ديناميكي، مما يُساعد على الحفاظ على التوازن المُرقئ. قد يؤدي اختلال أيٍّ من مكونات ثالوث فيرشو إلى تغيير في التوازن المُرقئ نحو تكوين خثرة غير كافٍ أو مُفرط. في حالة خثرة الدم، عادةً ما تُعطّل العديد من مكونات نظام الإرقاء، وغالبًا ما يكون من المستحيل عزل الاضطراب الرئيسي.

من المستحيل مساواة التخثر والتخثر والانصمام الخثاري، لأن التخثر لا يحدد سوى إمكانية محتملة، والتي لا تتحقق بالضرورة في شكل تخثر.

التخثر حالة مرضية مرتبطة بضعف تدفق الدم ونقص تروية الأعضاء نتيجة انسداد تجويف الأوعية الدموية بخثرة. أما الانصمام الخثاري فهو انسداد وعاء دموي شرياني بخثرة تتشكل في الأجزاء العلوية من الجهاز الدوري وتدخل إلى الوعاء مع تدفق الدم.

تطوّر الخثرة هو نتيجة تفاعل عوامل مُسبّبة لتكوّن الخثرة. يمكن أن تكون الخثرة شريانية أو وريدية.

تتكون الخثرات الشريانية وداخل القلب بشكل رئيسي من صفائح دموية متصلة بجسور فيبرينية - خثرات بيضاء. تكون الخثرات الشريانية في الغالب جداريّة. أهم عوامل تكوّن الخثرة الشريانية هي الشذوذ الخلقي أو المكتسب في جدار الأوعية الدموية والنشاط المرضي للصفائح الدموية. أكثر الشذوذ شيوعًا هو تصلب الشرايين. بالإضافة إلى ذلك، من الممكن وجود اضطرابات خلقية في نمو الأوعية الدموية، وتكوينات وعائية، وتلف بطاني معدي، واضطرابات طبية المنشأ.

تشمل الجلطات الوريدية كمية كبيرة من خلايا الدم الحمراء والفيبرين، وغالبًا ما تسد تجويف الوعاء الدموي تمامًا. ترتبط الآلية الرئيسية لتكوين الجلطات الوريدية بزيادة تخثر الدم وركوده. في مرحلة الطفولة، تُعد القسطرة الوريدية للتسريب الوريدي ذات أهمية بالغة.

يُعدّ تجلط الدم لدى الأطفال أقل شيوعًا بكثير منه لدى البالغين. ففي الأشهر الستة الأولى من العمر، يبلغ معدل تكرار نوبات التجلط 5.1 لكل 100,000 طفل سنويًا، ويتراوح بعد 6 أشهر بين 0.7 و1.9 لكل 100,000 طفل سنويًا. ويُعدّ تجلط الدم الوريدي لدى الأطفال أكثر شيوعًا بنحو مرتين من تجلط الدم الشرياني.

يمكن أن تكون عوامل التسبب في تكوّن الخثرات المرضية خلقية ومكتسبة. ومن بين العوامل الخلقية، تُميّز العوامل الوراثية، وعادةً ما ترتبط بتغيّر وراثي في نشاط بروتينات الإرقاء المختلفة، أو بزيادة تركيز المواد في الدم ذات النشاط التخثري.

يمكن أيضًا تقسيم عوامل التخثر المرتبطة بالتغيرات في نشاط بروتينات وقف النزيف، بدورها، إلى عدة مجموعات:

• انخفاض مرضي في نشاط مضادات التخثر؛
• زيادة مرضية في نشاط المواد المسببة للتخثر؛
• تعدد أشكال المواد المسببة للتخثر، مما يحميها من تأثيرات مثبطات التخثر.

إن أهمية كل مجموعة من العوامل ليست متساوية: إذا تم إثبات دور عوامل الفئتين الأولى والثانية، فإن عوامل الفئة الثانية تكون أقل أهمية بشكل واضح.

يمكن أن تشمل هذه المجموعة من العوامل أيضًا تشوهات مختلفة في تطور الأوعية الدموية، مما يزيد بشكل كبير من خطر تكوين الخثرة المرضية، ولكن لا يمكن تصنيفها على أنها وراثية.

تتنوع العوامل المكتسبة. فعند الأطفال، نادرًا ما تكون السبب الوحيد لتكوين الجلطات المرضية، بل غالبًا ما تكون بمثابة "القشة الأخيرة" المؤدية إلى تجلط الدم أو الانسداد الوريدي. ومن بين العوامل المكتسبة لدى الأطفال، تحتل القسطرة الوريدية مكانة بارزة.

عوامل الخطر الوراثية للإصابة بالجلطات عند الأطفال:

• نقص مضاد الثرومبين الثالث؛
• نقص بروتين سي؛
• نقص بروتين S؛
• تعدد أشكال جين العامل الخامس (عامل لايدن الخامس)؛
• تعدد أشكال جين البروثرومبين (استبدال النوكليوتيدات المفردة G20210A)؛
• تعدد أشكال مستقبلات الصفائح الدموية جليكوبروتين IIIa؛
• خلل في تنسج الفيبرينوجين في الدم؛
• فرط بروتينات الدم الدهنية؛
• فرط الهوموسيستين (عند الأطفال، عادة ما يكون وراثيًا)؛
• الثلاسيميا (تخثر الوريد الكبدي بعد استئصال الطحال)؛
• فقر الدم المنجلي.

عوامل الخطر المكتسبة للإصابة بالجلطات عند الأطفال:

• القسطرة الوريدية، وخاصة وجود القسطرة في الوريد لفترة طويلة؛
• زيادة لزوجة الدم (كثرة كريات الدم الحمراء، فقدان السوائل مع انخفاض حجم الدم المتداول)؛
• الجراحة أو الإصابة؛
• العدوى (فيروس نقص المناعة البشرية، جدري الماء، التهاب الوريد الخثاري القيحي)؛
• الأمراض المناعية الذاتية (مضادات التخثر الذئبية، متلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد، داء السكري، مرض بهجت، وما إلى ذلك)؛
• متلازمة الكلى؛
• التشوهات الخلقية في القلب والأوعية الدموية؛
• الأمراض الأورامية؛
• العلاج الكيميائي: الأسباراجيناز (L-asparaginase)، بريدنيزولون؛
• أمراض الكبد؛
• غرض تركيزات البروتين C.

العوامل التي لا يزال دورها في تطور الجلطات غير واضح:

• ارتفاع مستوى نشاط عوامل تخثر الدم VIII، XI، XII، عامل فون ويلبراند، مثبط منشط البلازمينوجين؛
• نقص العوامل الثانية عشر، عامل الهيبارين المساعد الثاني، البلازمينوجين، منشطات البلازمينوجين، الثرومبومودولين.

يُعد عمر المريض عاملًا مهمًا يُؤخذ في الاعتبار عند تحديد خطر تكوّن الخثرة المرضية. عند الأطفال، يكون خطر تكوّن الخثرة أعلى في الفترة الوليدية. يُعتقد أن حديثي الولادة أكثر عرضة لخطر تكوّن الخثرة بسبب انخفاض نشاط مضادات التخثر الطبيعية (مضاد الثرومبين III، والبروتينات S وC (III، IIC))، والنشاط المرتفع نسبيًا لعوامل التخثر VIII وعامل فون ويلبراند. ربما يكون من الأصح الحديث عن انخفاض استقرار التوازن الإرقائي، المرتبط بانخفاض تركيز العديد من البروتينات الإرقائية، مما يُسهّل حدوث الاضطرابات الخثارية أو النزفية.

يزداد خطر الإصابة بالمضاعفات الخثارية عند الأطفال الخدج أو الأطفال الذين يعانون من تأخر النمو داخل الرحم.

يتطلب تطور الخثار في مرحلة الطفولة تفاعل عدد من العوامل. مع وجود عامل خطر معزول، عادةً ما يظهر الخثار في مرحلة البلوغ. ومع ذلك، قد يتطور الخثار التلقائي أو المُستحث بشكل طفيف في سن مبكرة لدى المرضى الذين يعانون من نقص حاد في ATIII وIIC وns.

من بين عوامل الخطر المكتسبة للتخثر، تُعد القسطرة الوريدية المركزية الأكثر شيوعًا لدى الأطفال من جميع الأعمار. يُلاحظ هذا العامل لدى 90% من الأطفال المصابين بالتخثر دون سن عام واحد، و66% من الأطفال المصابين بالتخثر فوق سن عام واحد. علاوة على ذلك، يُواجه الأطفال المصابون بتخثر واسع النطاق بسبب القسطرة الوريدية المركزية خطرًا كبيرًا للإصابة بمضاعفات طويلة الأمد، بما في ذلك متلازمة ما بعد التخثر. في معظم الحالات، تحدث الخثرة المرتبطة بتركيب القسطرة في الوريد الأجوف العلوي وفي القلب. وقد يتأثر الوريد الأجوف السفلي عند تركيب القسطرة في الوريد السُرّي.

التشخيص المختبري لمرض الثرومبوفيليا

يجب إجراء تحاليل مخبرية لتحديد العوامل المسببة للتخثر فورًا بعد التشخيص وقبل العلاج. تشمل مجموعة الاختبارات الموصى بها: اختبار زمن تخثر الدم الجبري (APTT)، وزمن البروثرومبين، والفيبرينوجين، وعوامل تخثر الدم V، وVII، وVIII، وIX، وXI، وXII، وVWF، ودراسة مقاومة IIC المنشَّط، ونشاط ATIII، وIIC، وns، والبلازمينوجين، وD-dimers، وزمن انحلال جلطة الأيوغلوبولين، واختبارات الكشف عن مضادات تخثر الذئبة - اختبار بسم أفعى راسل، واختبارات تحييد الدهون الفوسفورية أو الصفائح الدموية، ودراسة نشاط العوامل في التخفيفات التسلسلية للبلازما، واختبارات مختلطة لتحديد طبيعة المثبط. يتم تحديد نشاط ووجود مستضد منشط البلازمينوجين ومثبط منشط البلازمينوجين-1. من الضروري تحديد مستوى الهوموسيستين في الدم، وكذلك تعدد الأشكال الجينية لعامل الخامس لايدن، وميثيل تتراهيدروفولات ريدكتاز، والبروثرومبين (استبدال النوكليوتيدات المفردة G20210A).

علاج التخثر والتخثر عند الأطفال

في الوقت الحالي، لم تُدرَس مشكلة علاج الأطفال بشكل كافٍ. من الممكن أن تكون أساليب علاج الجلطات المُتّبعة لدى البالغين مقبولة للأطفال الأكبر سنًا. مع ذلك، تشير البيانات إلى اختلافات في ردود فعل البالغين والأطفال (خاصةً دون سن 6 أشهر) تجاه العلاج بمضادات التخثر ومذيبات الخثرات. يجب مراعاة خصائص نظام الإرقاء المرتبطة بالعمر عند وصف العلاج.

تتمثل الاستراتيجية الرئيسية لإدارة الأطفال المصابين بالخثار في وصف العلاج بالهيبارين في المرحلة الأولى، يليه الانتقال إلى الاستخدام طويل الأمد لمضادات التخثر غير المباشرة. يُنصح بإجراء علاج داعم بمضادات التخثر لمدة 3 أشهر على الأقل بعد توقف تأثير عوامل التخثر. في حال وجود عوامل وراثية خفيفة لمرض الخثار، يجب تمديد مفعول مضادات التخثر إلى 6 أشهر، وفي حال وجود خطر جدي ومستمر لتكرار الخثار، يمكن استخدام مضادات التخثر غير المباشرة لسنوات.

يمكن استخدام مُركّزات C3II أو بروتين C (IIC) أو AT III كبديل لعلاج نوبات الخثار المصاحبة لنقص حاد في IIC أو ns أو AT III، وللوقاية من الخثار عند الحاجة إلى علاج جراحي أو عند وجود عوامل خطر إضافية للخثار (مثل العدوى)، وخاصةً لدى الأطفال الصغار. قد لا يكون العلاج بمضادات التخثر ومُذيبات الخثرة فعالاً لدى حديثي الولادة والأطفال في الأشهر الأولى من العمر نظرًا لانخفاض مستوى AT III والبلازمينوجين المرتبط بالعمر. في هذه الحالة، يُوصى بحقن C3II.

يُستخدم مُنشِّط البلازمينوجين النسيجي المُعاد تركيبه (ألتيبلاز) بنجاح في العلاج المُذيب للخثرات الشريانية والوريدية. يُعدّ الجمع بين برووروكيناز وهيبارين الصوديوم (هيبارين) فعالاً وآمنًا نسبيًا عند الأطفال.

تشمل مضادات التخثر الأخرى نظائر هيرودين الاصطناعية، التي تحجب المواقع النشطة للثرومبين، بما في ذلك تلك المرتبطة بالفيبرينوجين. لا تؤثر هذه المضادات على زمن انتقال الجلطات الجزئي (APTT) ولا ترتبط بالصفائح الدموية، ونادرًا ما تسبب مضاعفات نزفية. وهناك أدلة على فعاليتها لدى الأطفال.

أنكرود - يمنع تكوين روابط الفيبرين المتصالبة، ويُسهّل انقسامها بواسطة البلازمين. وقد أثبت فعاليته في حالات نقص الصفيحات الدموية المُحفّز بالهيبارين والمُصاحبة للتخثر. لم تُدرَس فعالية الدواء لدى الأطفال في علاج فرط تجلط الدم.