الاعتلال الدماغي الكبدي - التسبب في المرض

لم تُفهم آلية اعتلال الدماغ الكبدي بشكل كامل. وقد أظهرت الدراسات خللاً في العديد من أنظمة النواقل العصبية. ويشمل اعتلال الدماغ الكبدي مجموعة معقدة من الاضطرابات، لا يُقدم أي منها تفسيراً كاملاً. ونتيجةً لضعف تصفية الكبد أو الأيض الطرفي، يُعاني مرضى تليف الكبد من ارتفاع مستويات الأمونيا والنواقل العصبية وسلائفها، مما يؤثر على الدماغ.

يمكن ملاحظة اعتلال الدماغ الكبدي في عدد من المتلازمات. ففي فشل الكبد الخاطف (FLF)، يترافق اعتلال الدماغ مع علامات استئصال الكبد. ويعود اعتلال الدماغ في تليف الكبد جزئيًا إلى التحويلة البابية الجهازية، ويلعب قصور الخلايا الكبدية (البارنشيمية) وعوامل مُحفِّزة مُختلفة دورًا هامًا في ذلك. وتُلاحظ اضطرابات عصبية نفسية مُزمنة لدى مرضى التحويلة البابية الجهازية، وقد تتطور تغيرات دماغية لا رجعة فيها. وفي مثل هذه الحالات، يكون قصور الخلايا الكبدية قليل الظهور نسبيًا.

ربما تعكس الأعراض المختلفة لاعتلال الدماغ الكبدي كمية ونوع المستقلبات والنواقل "السامة" المُنتَجة. غالبًا ما تُصاحب الغيبوبة في حالات الفشل الكبدي الحاد هياج نفسي حركي ووذمة دماغية؛ وقد يُصاحب الخمول والنعاس، وهما سمتان من سمات اعتلال الدماغ المزمن، تلف الخلايا النجمية.

في تطور اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة الكبدية لدى مرضى أمراض الكبد الحادة وآفاتها، يلعب قصور النسيج الحشوي (الخلايا الكبدية) دورًا رئيسيًا (اعتلال الدماغ الكبدي الداخلي والغيبوبة الكبدية). أما لدى مرضى تليف الكبد، فيلعب عامل التحويلة الوريدية الجوفية (البورتوكافال) دورًا حاسمًا؛ إذ قد تتشكل التحويلات تلقائيًا، أي تتطور أثناء المرض أو نتيجة للعلاج الجراحي (اعتلال الدماغ البابي الجهازي والغيبوبة). في بعض الحالات، يكون مزيج من نخر النسيج الحشوي الكبدي والوصلات الوريدية الجوفية مهمًا (اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة المختلط).

العوامل المسببة الرئيسية لاعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة:

• فقدان وظيفة إزالة السموم من الكبد وتعرض الدماغ للمواد السامة

يُعدّ ضعف وظيفة الكبد في إزالة السموم عاملًا بالغ الأهمية في تطور اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة الكبدية. والسموم الرئيسية هي الأمونيا والمركابتان.

عادةً، تتكون حوالي 4 غرامات من الأمونيا في الأمعاء يوميًا، ويُمتص 3.5 غرام منها ويدخل الكبد مع الدم. في الكبد، يُعادل حوالي 80% من الأمونيا ويتحول إلى يوريا، ويُطرح الجزء الأكبر منها في البول، بينما تُطرح كمية صغيرة في الأمعاء. أما الأمونيا المتبقية، التي لم تُحوّل إلى يوريا، فتتحول في الكبد إلى حمض الجلوتاميك، ثم إلى جلوتامين. يُحمل هذا الأخير عبر الدم إلى الكبد والكلى، حيث يُحلل إلى أمونيا، والتي بدورها تُحوّل إلى يوريا أو تُطرح في البول.

في حالات قصور الخلايا الكبدية (نخر الكبد الحاد وشبه الحاد)، يتعطل أيض الأمونيا، وتزداد كميتها في الدم بشكل حاد، ويتجلى تأثيرها السام للدماغ. في حالات تليف الكبد، تدخل الأمونيا إلى مجرى الدم العام عبر مفاغرة الوريد الأجوف السفلي، وبالتالي تُستبعد من أيض الكبد ولا تُعادل، ويتطور اعتلال الدماغ الكبدي البابي الجهازي.

آلية التأثير السام للأمونيا على الدماغ هي كما يلي:

• انخفاض تكوين واستخدام ATP بواسطة خلايا المخ؛
• ينخفض محتوى حمض جاما أمينوبوتيريك، الناقل العصبي الرئيسي في الدماغ؛
• يزداد تركيز الأمينوبوتيرات-Y، الذي يمتلك خصائص مثبطة للأعصاب، في الدماغ؛
• للأمونيا تأثير سام مباشر على خلايا المخ.

يعتبر التسمم بالأمونيا أكثر أهمية في اعتلال الدماغ الكبدي الوريدي الجوفي والغيبوبة.

في تطور اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة الكبدية، فإن تراكم المواد الدماغية السامة الأخرى في الدم له أهمية كبيرة أيضًا: الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت (حمض التوريك، الميثيونين، السيستين)؛ منتجات أكسدة الميثيونين (ميثيونين سلفون وميثيونين سلفوكسيد)؛ منتجات أيض التربتوفان (إندول، إندوليل)، التي تشكلت في الأمعاء الغليظة؛ الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (الزبدي، الفاليريان، الكابرويك)، مشتقات حمض البيروفيك.

يُعتقد أن المواد السامة للدماغ قد تتكون أيضًا أثناء عملية التحلل الذاتي لخلايا الكبد (في الغيبوبة الكبدية الذاتية). لم تُحدد بعد طبيعة السموم الدماغية الكبدية ذاتية التحلل.

• ظهور النواقل العصبية الكاذبة في الدم

في حالات فشل الكبد، يزداد استقلاب البروتين ويزداد استخدام الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة - الفالين، والليوسين، والإيزوليوسين - كمصدر للطاقة. وتصاحب هذه العمليات دخول كميات كبيرة من الأحماض الأمينية العطرية - فينيل ألانين، والتيروزين، والتريبتوفان - إلى الدم، والتي يتم استقلابها عادةً في الكبد.

نسبة الفالين + الليوسين + الايزوليوسين / فينيل ألانين + التيروزين + التربتوفان تكون عادة 3-3.5، وفي الاعتلال الدماغي الكبدي تنخفض في الدم والسائل النخاعي إلى 1.5 أو أقل.

الأحماض الأمينية العطرية هي سلائف النواقل العصبية الزائفة - أوكتوبلازمين، بيتا فينيل إيثيل أمين، وتيرامين. تتنافس هذه النواقل العصبية الزائفة مع وسطاء الدماغ الطبيعيين - النورإبينفرين، الدوبامين، الأدرينالين، وتؤدي إلى تثبيط الجهاز العصبي وتطور اعتلال الدماغ. كما يُحدث السيروتونين، وهو ناتج أيض التربتوفان، تأثيرًا مشابهًا.

• اختلال التوازن الحمضي القاعدي

في الغيبوبة الكبدية الذاتية، يتطور الحماض الأيضي نتيجة تراكم حمضي البيروفيك واللاكتيك في الدم. في ظل هذه الظروف، يزداد تغلغل المواد السامة في خلايا الدماغ. يؤدي الحماض الأيضي إلى فرط التنفس، وقد يتطور لاحقًا قلاء تنفسي، مما يعزز تغلغل الأمونيا في الدماغ.

• اضطرابات الإلكتروليت

غالبًا ما تتجلى اضطرابات الإلكتروليت في اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة الكبدية بنقص بوتاسيوم الدم. يؤدي نقص البوتاسيوم خارج الخلايا إلى خروج البوتاسيوم من الخلايا وتطور القلاء خارج الخلايا، حيث تدخل أيونات الصوديوم والهيدروجين إلى الخلايا - مما يؤدي إلى تطور الحماض داخل الخلايا. في ظل القلاء خارج الخلايا الأيضي، تخترق الأمونيا خلايا الدماغ بسهولة، مما يُحدث تأثيرًا سامًا. يؤدي تراكم الأمونيا إلى فرط التنفس بسبب تأثيرها المحفز على مركز التنفس.

• نقص الأكسجين في الدم ونقص الأكسجين في الأعضاء والأنسجة

يؤدي اضطراب جميع أنواع التمثيل الغذائي وإنتاج الطاقة إلى تطور نقص الأكسجين في الدم ونقص الأكسجين في الأعضاء والأنسجة، وخاصة الجهاز العصبي المركزي، ويساهم في تطور اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة.

• نقص سكر الدم

في حالة نخر الكبد الشديد، يتعطل تكوين الجلوكوز في الكبد، وتدور كمية كبيرة من الأنسولين في الدم (يتعطل تحلله في الكبد). في هذا الصدد، يحدث نقص سكر الدم، مما يساهم في تطور اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة، ثم تفاقمهما. في حالة تليف الكبد المصحوب بفشل كبدي، يُلاحظ ارتفاع سكر الدم بشكل أكثر شيوعًا بسبب فرط إنتاج الجلوكاجون ومقاومة الأنسولين الطرفية. كما يُلاحظ تراكم أحماض البيروفيك واللاكتيك والستريك وألفا كيتوغلوتاريك في الدم والسائل الدماغي الشوكي، والتي لها تأثير سام واضح.

• متلازمة التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية

العوامل المحفزة لتطور متلازمة DIC في أمراض الكبد هي: إطلاق الثرومبوبلاستين من الكبد التالف، وتسمم الأمعاء، ونقص مضاد الثرومبين الثالث بسبب انخفاض تكوينه في الكبد، والضرر المفرط للأوعية الدموية واضطرابات الدورة الدموية الدقيقة.

يساهم متلازمة DIC في مزيد من ضعف القدرة الوظيفية للكبد والجهاز العصبي المركزي.

• ضعف وظائف الكلى

في تطور اعتلال الدماغ الكبدي وتطور الغيبوبة الكبدية، يلعب ضعف وظائف الكلى الناجم عن التسمم، ومتلازمة DIC، وانخفاض التروية في القشرة الكلوية دورًا معينًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]