نقص إنزيم نازعة هيدروجين الغلوكوز 6 الفوسفات: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

أكثر أنواع الاعتلال الأنزيمي شيوعًا هو نقص إنزيم الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز، والذي يوجد لدى حوالي 300 مليون شخص؛ وفي المرتبة الثانية يأتي نقص بيروفات كيناز، والذي يوجد لدى عدة آلاف من المرضى في السكان؛ وأنواع أخرى من عيوب إنزيم خلايا الدم الحمراء نادرة.

انتشار

نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز غير متوزع بالتساوي بين سكان مختلف البلدان: فهو يُلاحظ غالبًا لدى سكان الدول الأوروبية الواقعة على ساحل البحر الأبيض المتوسط (إيطاليا واليونان)، واليهود السفارديم، وكذلك في أفريقيا وأمريكا اللاتينية. يُسجل نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز على نطاق واسع في المناطق التي كانت تُعاني سابقًا من الملاريا في آسيا الوسطى ومنطقة القوقاز، وخاصةً في أذربيجان. ومن المعروف أن مرضى الملاريا الاستوائية الذين يعانون من نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز يموتون بمعدل أقل، لأن كريات الدم الحمراء التي تعاني من نقص إنزيمي تحتوي على عدد أقل من بلازموديا الملاريا مقارنةً بكريات الدم الحمراء الطبيعية. ويُلاحظ نقص نشاط إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز لدى حوالي 2% من السكان في روسيا.

على الرغم من شيوع نقص هذا الإنزيم عالميًا، إلا أن شدته تختلف باختلاف المجموعات العرقية. وقد تم تحديد المتغيرات التالية لنقص الإنزيم في خلايا الدم الحمراء: A ⁺ ، A، B ⁺ ، B" ومتغير كانتون.

• إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز المتغير B ⁺ طبيعي (نشاط G6PD 100%)، وهو الأكثر شيوعًا في الأوروبيين.
• متغير من إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز ب" - البحر الأبيض المتوسط؛ نشاط خلايا الدم الحمراء التي تحتوي على هذا الإنزيم منخفض للغاية، وغالبًا ما يكون أقل من 1% من المعدل الطبيعي.
• نشاط إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز المتغير A ⁺ في كريات الدم الحمراء طبيعي تقريبًا (90% من نشاط المتغير B ⁺ )
• متغير جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز DA هو أفريقي، نشاط الإنزيم في كريات الدم الحمراء هو 10-15٪ من المعدل الطبيعي.
• متغير كانتون من جلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز - في سكان جنوب شرق آسيا؛ يتم تقليل نشاط الإنزيم في كريات الدم الحمراء بشكل كبير.

من المثير للاهتمام ملاحظة أن الإنزيم "المرضي" للمتغير "أ" قريب جدًا من المتغيرات الطبيعية لإنزيمي الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز ب ⁺ و أ ⁺ من حيث الحركة الكهربية وبعض الخصائص الحركية. يكمن الفرق بينهما في الاستقرار. وقد تبين أن نشاط إنزيم المتغير "أ" في كريات الدم الحمراء الصغيرة لا يختلف تقريبًا عن نشاط المتغير "ب". أما في كريات الدم الحمراء الناضجة، فتتغير الصورة بشكل كبير. ويرجع ذلك إلى أن عمر النصف لإنزيم المتغير "أ" في كريات الدم الحمراء أقل بحوالي 5 مرات (13 يومًا) من عمر النصف لإنزيمات المتغير "ب" (62 يومًا). أي أن النشاط غير الكافي لإنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز في المتغير "أ" هو نتيجة لتحلل الإنزيم في كريات الدم الحمراء بشكل أسرع بكثير من المعدل الطبيعي.

يختلف معدل الإصابة بأنواع مختلفة من نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز باختلاف البلدان. لذلك، تتراوح نسبة الأشخاص الذين يعانون من انحلال الدم نتيجةً لتأثير العوامل المحفزة بين 0% و15%، وقد تصل في بعض المناطق إلى 30 %.

نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز وراثي متنحي، ويرتبط بالكروموسوم X. يمكن أن تكون النساء إما متماثلات اللواقح (لا يوجد نشاط إنزيمي في خلايا الدم الحمراء) أو متغايرات اللواقح (نشاط إنزيمي بنسبة 50%). أما لدى الرجال، فعادةً ما يكون نشاط الإنزيم أقل من 10/0، مما يسبب أعراضًا سريرية واضحة للمرض.

مسببات مرض الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز

إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز هو الإنزيم الأول في عملية تحلل جلوكوز فوسفات البنتوز. وتتمثل وظيفته الرئيسية في اختزال NADP إلى NADPH، وهو ضروري لتحويل الجلوتاثيون المؤكسد (GSSG) إلى شكله المختزل. ويحتاج الجلوتاثيون المختزل (GSH) إلى الارتباط بجزيئات الأكسجين التفاعلية (البيروكسيدات). ويزود تحلل جلوكوز فوسفات البنتوز الخلية بالطاقة.

يؤدي نقص نشاط الإنزيم إلى انخفاض احتياطيات الطاقة في الخلية، ويؤدي إلى حدوث انحلال الدم، الذي تعتمد شدته على كمية ونوع إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات. وتُصنف هذه الأنواع، بناءً على شدة النقص، إلى ثلاثة أنواع. يرتبط نقص إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات بالكروموسوم X، وهو موروث بشكل متنحي. يكون المرضى الذكور دائمًا متماثلي الزيجوت، بينما تكون الإناث متماثلات الزيجوت.

الوظيفة الأهم لدورة البنتوز هي ضمان تكوين كافٍ من فوسفات ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين المختزل (NADP) لتحويل الشكل المؤكسد من الجلوتامين إلى الشكل المختزل. هذه العملية ضرورية لتعطيل المركبات المؤكسدة، مثل بيروكسيد الهيدروجين، التي تتراكم في خلايا الدم الحمراء. عندما ينخفض مستوى الجلوتامين المختزل أو نشاط إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات نازعة الهيدروجين، الضروري للحفاظ عليه في الشكل المختزل، يحدث تحلل تأكسدي للهيموغلوبين وبروتينات الغشاء تحت تأثير بيروكسيد الهيدروجين. يوجد الهيموغلوبين المتحلل والمترسب في خلايا الدم الحمراء على شكل شوائب - أجسام هاينز-إرليخ. يتم إزالة الكريات الحمراء التي تحتوي على الشوائب بسرعة من الدم المتداول إما عن طريق انحلال الدم داخل الأوعية الدموية، أو يتم بلعمة أجسام هاينز مع جزء من الغشاء والهيموجلوبين بواسطة خلايا الجهاز الشبكي البطاني وتكتسب الكريات الحمراء مظهرًا "مقضومًا" (ديجماسايت).

أعراض الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز

يمكن اكتشاف المرض لدى الأطفال في أي عمر. وقد تم تحديد خمسة أشكال سريرية لأعراض نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز في كريات الدم الحمراء.

1. مرض انحلالي عند حديثي الولادة غير مرتبط بصراع مصلي (عدم توافق المجموعة أو العامل الرايزيسي).

مرتبط بمتغيرات الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز ب (البحر الأبيض المتوسط) ومتغيرات كانتون.

يُصيب هذا المرض غالبًا حديثي الولادة من أصول إيطالية ويونانية ويهودية وصينية وطاجيكية وأوزبكية. ومن العوامل المُحتملة المُسببة له تناول فيتامين ك من قِبل الأم والطفل؛ واستخدام المُطهرات أو الأصباغ عند علاج جرح السرة؛ واستخدام الحفاضات المُعالجة بكرات النفتالين.

عند حديثي الولادة المصابين بنقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز، يُلاحظ فرط بيليروبين الدم المصحوب بأعراض فقر الدم الانحلالي في خلايا الدم الحمراء، ولكن عادةً ما يكون هناك غياب تام لدليل على وجود تعارض مصليّ بين الأم والطفل. قد تختلف شدة فرط بيليروبين الدم، وقد يُصاب الطفل باعتلال دماغي ناتج عن البيليروبين.

2. فقر الدم الانحلالي المزمن غير الكروي

يتم العثور عليه بشكل رئيسي بين سكان شمال أوروبا.

يُلاحظ لدى الأطفال الأكبر سنًا والبالغين المصابين بالتهاب البنكرياس الحاد؛ ويُلاحظ ارتفاع في انحلال الدم تحت تأثير العدوى المتزامنة وبعد تناول الأدوية. سريريًا، يُلاحظ شحوب معتدل مستمر في الجلد، ويرقان خفيف، وتضخم طفيف في الطحال.

3. انحلال الدم الحاد داخل الأوعية الدموية.

يحدث عند الأطفال الأصحاء ظاهريًا بعد تناول الأدوية، ونادرًا ما يحدث فيما يتعلق بالتطعيم، أو العدوى الفيروسية، أو الحماض السكري.

حاليًا، تم تحديد 59 دواءً مُحَلِّلًا للدم مُحتملًا لنقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز. تشمل مجموعة الأدوية التي تُسبب بالضرورة انحلال الدم: الأدوية المضادة للملاريا، والسلفوناميدات، والنيتروفوران.

يتطور انحلال الدم داخل الأوعية الدموية الحاد عادة بعد مرور 48-96 ساعة من تناول المريض لدواء ذي خصائص مؤكسدة.

المنتجات الطبية المسببة لانحلال الدم لدى الأفراد الذين يعانون من نقص نشاط إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز في كريات الدم الحمراء

الأدوية المسببة لانحلال الدم ذو الأهمية السريرية	الأدوية التي لها في بعض الحالات تأثير انحلالي، ولكنها لا تسبب انحلال الدم بشكل كبير سريريًا في ظل ظروف "طبيعية" (على سبيل المثال، في حالة عدم وجود عدوى)
المسكنات وخافضات الحرارة
أسيتانيليد	فيناسيتين، حمض أسيتيل الساليسيليك (جرعات عالية)، أنتيبيرين، أمينوبيرين، حمض بارا أمينوساليسيليك
الأدوية المضادة للملاريا
بنتاكين، باماكين، بريماكين، كينوسايد	كويناكرين (أتابرين)، كينين، كلوروكين (ديلاجيل)، بيريميثامين (دارابريم)، بلازماكين
أدوية السلفانيلاميد
سلفانيلاميد، سلفابيريدين، سلفاسيتاميد، سالازو-سلفابيريدين، سلفاميثوكسي بيريدازين (سلفابيريدازين)، سلفاسيل الصوديوم، سلفاميثوكسازول (باكتريم)	سلفاديازين (سلفازين)، سلفاثيازول، سلفاميرازين، سلفازوكسازول
النيتروفوران
فوراسيلين، فيورازولدون، فيورادونين، فيوراجين، فيورازولين، نتروفورانتوين
السلفونات
ثنائي أمينو ثنائي فينيل سلفون، ثيازولفون (بروميزول)	السلفوكسون
المضادات الحيوية
	ليفوميسيتين (كلورامفينيكول)، ملح نوفوبيوسين الصوديوم، أمفوتريسين ب
الأدوية المضادة للسل
	بارا أمونوساليسيلات الصوديوم (PAS الصوديوم)، هيدرازيد حمض الأيزونيكوتينيك، مشتقاته ونظائره (أيزونيازيد، ريميفون، فتيفازيد، توبازيد)
أدوية أخرى
النفثولات (النفثالين)، فينيل هيدرازين، أزرق التولويدين، ثلاثي نيتروتولوين، نيوسالفارسان، حمض الناليدوكسيك (نيفيجرامون)	حمض الأسكوربيك، الميثيلين الأزرق، ديمركابرول، فيتامين ك، الكولشيسين، النتريت
المنتجات النباتية
	الفول العريض (Vicia fava)، اللويزة الهجينة، البازلاء الحقلية، السرخس الذكر، التوت الأزرق، التوت البري

تختلف شدة انحلال الدم حسب درجة نقص الإنزيم وجرعة الدواء المتناولة.

سريريًا، خلال نوبة انحلال الدم الحادة، تكون الحالة العامة للطفل شديدة، ويُلاحظ صداع شديد وحمى مصحوبة بحمى. يكون الجلد والصلبة شاحبين ومصفرين. غالبًا ما يكون الكبد متضخمًا ومؤلمًا، بينما يكون الطحال سليمًا. يُلاحظ قيء متكرر مصحوب بصفراء وبراز شديد اللون. من الأعراض الشائعة لانحلال الدم الحاد داخل الأوعية الدموية ظهور لون البول بلون البيرة السوداء أو محلول قوي من برمنجنات البوتاسيوم. في حالة انحلال الدم الشديد، قد يتطور فشل كلوي حاد ومتلازمة DIC، مما قد يؤدي إلى الوفاة. بعد التوقف عن تناول الأدوية المسببة للنوبة، يتوقف انحلال الدم تدريجيًا.

4. الفاوية.

يرتبط بتناول الفول (Vicia fava) أو استنشاق حبوب لقاح بعض البقوليات. قد يحدث الفوال عند أول ملامسة للفول أو يُلاحظ لدى الأفراد الذين تناولوا هذه الحبوب سابقًا ولكن لم تظهر عليهم أعراض المرض. يهيمن الذكور على المرضى. غالبًا ما يصيب الفوال الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنة وخمس سنوات؛ وتكون العملية شديدة بشكل خاص لدى الأطفال الصغار. من الممكن حدوث انتكاسات للمرض في أي عمر. تتراوح الفترة الزمنية بين تناول الفول وتطور الأزمة الانحلالية من عدة ساعات إلى عدة أيام. قد تسبق تطور الأزمة أعراض مبكرة: ضعف، قشعريرة، صداع، نعاس، ألم في أسفل الظهر والبطن، غثيان، قيء. تتميز الأزمة الانحلالية الحادة بالشحوب واليرقان وبيلة الهيموغلوبين، والتي تستمر لمدة تصل إلى عدة أيام.

5. شكل بدون أعراض.

بيانات المختبر

في صورة الدم للمرضى المصابين بنقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز، يُكشف عن فقر دم فرط تجديدي طبيعي اللون بدرجات متفاوتة من الشدة. قد تكون كثرة الشبكيات كبيرة، حيث تصل في بعض الحالات إلى 600-800%، وتظهر الخلايا الطبيعية. يُلاحظ تفاوت في عدد الكريات الحمراء، وثقب قاعدي في كريات الدم الحمراء، وتعدد ألوانها، وأحيانًا تظهر شظايا كريات الدم الحمراء (الخلايا البلعمية). في بداية نوبة الانحلال، وكذلك خلال فترة تعويض انحلال الدم بعد تلوين لطاخة الدم بشكل خاص، يمكن العثور على أجسام هاينز-إرليخ في كريات الدم الحمراء. خلال النوبة، يُلاحظ أيضًا زيادة في عدد الكريات البيضاء مع انحراف في صيغة الكريات البيضاء إلى اليسار.

من الناحية الكيميائية الحيوية، يتم ملاحظة زيادة في تركيز البيليروبين بسبب البيليروبين غير المباشر، وزيادة حادة في مستوى الهيموغلوبين الحر في البلازما، وانخفاض مستوى الهيموغلوبين في الدم.

في ثقب نخاع العظم، يتم الكشف عن فرط تنسج حاد في جرثومة الكريات الحمر، ويمكن أن يصل عدد الخلايا الكريات الحمر إلى 50-75٪ من العدد الإجمالي للخلايا النخاعية، ويتم الكشف عن علامات البلعمة الكريات الحمر.

للتحقق من نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز في كريات الدم الحمراء، تُستخدم طرق التحديد المباشر لنشاط الإنزيم في كريات الدم الحمراء. تُجرى الدراسة خلال فترة تعويض انحلال الدم.

ولتأكيد الطبيعة الوراثية للمرض، لا بد من تحديد نشاط إنزيم الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز لدى أقارب المريض أيضًا.

التشخيص التفريقي

يتم إجراؤه في حالة التهاب الكبد الفيروسي، ونقص الإنزيمات الأخرى، وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي.

علاج الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز

من الضروري تجنب تناول الأدوية التي تسبب انحلال الدم. يُنصح بتناول حمض الفوليك.

عندما ينخفض تركيز الهيموجلوبين إلى أقل من 60 جم / لتر، يتم إجراء العلاج البديل بكتلة خلايا الدم الحمراء (متطلبات الجودة وحساب حجم كتلة خلايا الدم الحمراء موضحة أدناه).

يتم استخدام استئصال الطحال فقط في حالة تطور فرط نشاط الطحال الثانوي، حيث أن العملية لا تؤدي إلى توقف انحلال الدم.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]