نقص المناعة المتغير الشائع: الأعراض والتشخيص والعلاج

نقص المناعة المتغير الشائع (CVID) هو مجموعة غير متجانسة من الأمراض تتميز بخلل في تخليق الأجسام المضادة. يتراوح معدل انتشار نقص المناعة المتغير الشائع بين 1:25,000 و1:200,000، مع تساوي النسبة بين الجنسين.

التسبب في نقص المناعة المتغير الشائع

العيب الجزيئي لدى معظم المرضى غير معروف، ومن المرجح أن هذه المجموعة تضم عدة كيانات. معظم حالات نقص المناعة المتغير المتغير متفرقة، ولكن لوحظت متغيرات عائلية، بالإضافة إلى حالات من نقص المناعة المتغير الشائع ونقص IgA الانتقائي في العائلة نفسها، مما يشير إلى أن هذين المرضين قد يكونان متغيرات أليلية لطفرة جينية واحدة.

أدت المحاولات العديدة لإيجاد الأساس الجيني لنقص المناعة المتغير المشترك إلى تحديد أول خلل في هذه المجموعة، وهو طفرة في جين الجزيء المُحفِّز المُشارك القابل للتحريض (ICOS) الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 2. يُعبَّر عن ICOS بواسطة الخلايا التائية المُنشَّطة، وتفاعله مع ربيطة الخلايا البائية ضروريٌّ للتمايز المتأخر للخلايا البائية وتكوين خلايا الذاكرة البائية. وقد وُصِفَت تسعة مرضى بهذه الطفرة حتى الآن.

في الآونة الأخيرة، وُجدت طفرة في جين TNFRSF13B المُشفِّر لمُنشِّط ومُعدِّل الكالسيوم عبر الغشاء (TACI) لدى 17 مريضًا مصابًا بنقص المناعة المتغير الشائع (CVID) (من أصل 181 خضعوا للفحص). يُعبِّر عن TACI الخلايا الليمفاوية البائية، وهو مهم لتفاعلها مع الخلايا البلعمية والخلايا الشجيرية.

حاليًا، يُصنّف خبراء منظمة الصحة العالمية نقص المناعة المتغير الشائع كمجموعة من حالات نقص المناعة التي تتميز باضطراب رئيسي في إنتاج الأجسام المضادة، إلا أن العديد من البيانات قد أظهرت تلفًا في الخلايا الليمفاوية التائية. وبالتالي، يُرجّح أن يرتبط انخفاض إنتاج الغلوبولينات المناعية باضطراب في تنظيم الخلايا التائية لتخليقها، أي أن نقص المناعة المتغير الشائع هو في الأساس نقص مناعي مركب.

تغييرات المختبر

كقاعدة عامة، في حالات نقص المناعة المتغير الشائع، تنخفض تركيزات ثلاث فئات رئيسية من الغلوبولينات المناعية؛ ومن الممكن انخفاض نوعين فقط، مثل IgA وIgG، أو حتى IgG واحد. يعاني جميع المرضى من اضطراب في تكوين الأجسام المضادة النوعية.

لا يتغير عدد الخلايا الليمفاوية البائية في معظم المرضى، ولكن غالبًا ما يكون لديهم نمط ظاهري غير ناضج مع طفرات مفرطة محدودة، بالإضافة إلى انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية البائية الذاكرة.

يعاني العديد من المرضى من نقص في الخلايا الليمفاوية التائية، واختلال في نسبة CD4/CD8 (بسبب انخفاض في CD4+ وزيادة في CD8+)، ومخزون محدود من الخلايا الليمفاوية التائية. يتأثر تكاثر الخلايا الليمفاوية وإنتاج IL-2 بشكل ملحوظ بتأثير عوامل التكاثر غير النوعية، وخاصةً العوامل النوعية، لدى مرضى نقص المناعة المتغير الشائع. هناك أدلة على انخفاض في التعبير عن ربيطة CD40 بواسطة الخلايا التائية المنشطة، وعيوب في نقل الإشارات عبر الجزيئات المحفزة المشتركة CD40-CD40L وCD28-B7، مما يؤدي إلى ضعف تمايز الخلايا البائية لدى بعض المرضى الذين يعانون من نقص المناعة المتغير الشائع.

يلعب خلل في وصلة البلاعم دورًا هامًا في تطور سلسلة من الاضطرابات الخلوية في نقص المناعة المتغير الشائع، وذلك من خلال زيادة عدد الخلايا الوحيدة التي تحتوي على إنترلوكين-12 داخل الخلايا، وهو ما يرتبط بزيادة عدد الخلايا التائية الموجبة للإنترفيرون-y. يُحوّل هذا الخلل الاستجابة المناعية إلى النوع Th1، ويُفسر أيضًا عدم قدرة الخلايا التائية في نقص المناعة المتغير الشائع على تكوين خلايا ذاكرة خاصة بالمستضد، وميل المرضى إلى الإصابة بالتهاب مزمن ومضاعفات حبيبية.

بالإضافة إلى ذلك، هناك أدلة على ضعف نضوج وتمايز الخلايا الشجيرية، مما يؤدي إلى ضعف عرض المستضد اللازم للعمل الفعال للخلايا الليمفاوية التائية.

أعراض نقص المناعة المتغير الشائع

يمكن أن تظهر الأعراض الأولى لنقص المناعة المتغير الشائع في أي عمر، وعادةً ما يُشخَّص نقص المناعة المتغير الشائع في سن 20-40 عامًا. عند الأطفال، غالبًا ما يبدأ نقص المناعة المتغير الشائع في مرحلة المراهقة، ولكن لا يُستبعد ظهور الأعراض الأولى في سن مبكرة، كما هو الحال في حالة نقص غاما غلوبولين الدم.

إن طيف المظاهر السريرية التي يمكن على أساسها الاشتباه في نقص المناعة المتغير المشترك واسع للغاية: ففي بعض المرضى تكون المظاهر السريرية الأولى هي الالتهاب الرئوي المتكرر، وفي حالات أخرى - اللون الأرجواني قليل الصفائح الدموية، أو فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي، أو التهاب القولون.

تتمثل المضاعفات المعدية لنقص المناعة المتغير الشائع بشكل رئيسي في الآفات البكتيرية في الجهازين التنفسي والهضمي، والتهاب السحايا القيحي، وداء الجيارديا. يُعد الالتهاب الرئوي أحد أكثر مظاهر نقص المناعة المتغير الشائع شيوعًا. وغالبًا ما يصاحبه توسع القصبات أو ميل إلى المرض المزمن. بالإضافة إلى العدوى البكتيرية البسيطة، قد تتطور أيضًا عدوى انتهازية مثل الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية.

مرضى نقص المناعة المتغيرة المتغيرة معرضون للإصابة بالتهاب المفاصل القيحي الناتج عن الميكوبلازما واليوريا. غالبًا ما يتطور التهاب المفاصل الإنتاني لدى مرضى نقص المناعة المتغيرة المتغيرة المعانين أصلًا من التهاب المفاصل الروماتويدي. وُصفت حالة من التهاب المفاصل الإنتاني على خلفية عدوى معممة بفطر Penirittium marneffe، وقد أثبت علاجها بمزيج من مضادات الفطريات والعلاج التعويضي فعاليته.

التهاب الكبد الفيروسي (وخاصةً التهاب الكبد الوبائي ج) شديد (قد يكون مميتًا أحيانًا) في حالات نقص المناعة المتغيرة بشكل عام، مع اختلالات سريرية ومخبرية واضحة، ويؤدي سريعًا إلى مضاعفات على شكل التهاب كبد مزمن نشط، وقد يتكرر حتى بعد زراعة الكبد. في حالات نقص المناعة المتغير المتغير، تُعد عدوى الهربس البسيط شائعة وقد تكون شديدة.

المرضى المصابون بـ CVID، بالإضافة إلى أشكال أخرى من العيوب الخلقية، شديدو الحساسية للفيروسات المعوية. التهاب الدماغ والنخاع الفيروسي المعوي شديد الخطورة ويشكل تهديدًا خطيرًا للحياة؛ ومن المحتمل الإصابة بشلل الأطفال الفيروسي المعوي، وأمراض شبيهة بالتهاب الجلد والعضلات، وآفات الجلد والأغشية المخاطية.

يمكن أن تُسبب فيروسات أخرى أمراضًا خطيرة. على سبيل المثال، يُمكن أن يُسبب فيروس بارفو B19 خلل تنسج الكريات الحمر.

بالإضافة إلى آفات الرئة المُعدية، وُصفت أورام حبيبية غير مُتَجَبِّتة لدى مرضى نقص المناعة المتغير الشائع، وهي تتشابه إلى حد كبير مع الساركويد. يمكن أن تحدث أورام حبيبية مُتَجَبِّتة وغير مُتَجَبِّتة معقمة في الرئتين والجلد والكبد والطحال. يُرجَّح أن يكون سبب الالتهاب الحبيبي الذي يحدث في أعضاء مختلفة لدى مرضى نقص المناعة المتغير الشائع هو خلل في تنظيم الخلايا التائية لتنشيط الخلايا البلعمية.

تكون المظاهر المناعية الذاتية شديدة، ويمكن أن تُحدد التشخيص. في بعض الأحيان، تكون اضطرابات المناعة الذاتية هي المظاهر السريرية الأولى لمرض نقص المناعة المتغير الشائع: التهاب المفاصل، التهاب القولون التقرحي غير النوعي، وداء كرون، التهاب الأقنية الصفراوية المصلب، سوء الامتصاص واعتلال الأمعاء، الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب الكلية، التهاب العضلات، أمراض الرئة المناعية الذاتية، مثل التهاب الرئة الخلالي اللمفاوي ، قلة العدلات، فرفرية نقص الصفيحات، فقر الدم الانحلالي، فقر الدم الخبيث، الثعلبة الكلية، التهاب الأوعية الدموية الشبكية. قد يُصاب مريض واحد بعدة متلازمات مناعية ذاتية في آن واحد، على سبيل المثال: التهاب المفاصل، الثعلبة وقلة الكريات الدموية، أو الذئبة الحمامية الجهازية، ثم اعتلال الأمعاء والتهاب الكلية لاحقًا.

تحتل أمراض الجهاز الهضمي مكانةً بارزةً بين أعراض نقص المناعة المتغير الشائع. في 25% من حالات نقص المناعة المتغير الشائع، تُكتشف اضطرابات الجهاز الهضمي على شكل التهاب القولون التقرحي، والتهاب المستقيم، وداء كرون، وفرط تنسج الغدد الليمفاوية العقدية في الأمعاء، وسوء الامتصاص، وداء الجيارديا، واعتلال الأمعاء الناقص البروتين، ومتلازمة شبيهة بالذُرْب، وداء العطيفة، ومتلازمات أخرى نادرة. إلى جانب العدوى، تلعب آليات المناعة الذاتية دورًا هامًا في تطور آفات الجهاز الهضمي.

يعاني مرضى نقص المناعة المتغير المتغير من زيادة ملحوظة في معدل الإصابة بالأورام الخبيثة، والأورام الحبيبية الشبيهة بالساركويد، وتكاثر الخلايا الليمفاوية غير الخبيثة. في حالات نقص المناعة المتغيرة عمومًا، غالبًا ما يُكتشف تضخم الغدد الليمفاوية ليس فقط في العقد الليمفاوية الطرفية، بل أيضًا داخل الصدر. عند تحليل معدل الإصابة بالأورام الخبيثة، تم اكتشاف أورام مختلفة في 15% من الحالات. وقد ثبتت زيادة في معدل الإصابة بالأورام الليمفاوية غير الهودجكينية وسرطانات المعدة الغدية؛ كما يُكتشف وجود أورام ليمفاوية هودجكينية، وسرطان الأمعاء، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، وسرطان المبيض.

تشخيص نقص المناعة المتغير الشائع

نظرًا لأن الدراسات الجينية الجزيئية التأكيدية غير متاحة في معظم حالات نقص المناعة المتغير المشترك، فمن المهم بشكل خاص استبعاد الأسباب الأخرى لنقص غاما غلوبولين الدم.

بناءً على معايير الجمعية الأوروبية لدراسة نقص المناعة (ESID)، فإن تشخيص نقص المناعة المتغير المشترك محتمل للغاية مع انخفاض كبير (أكثر من 2 انحراف معياري من المتوسط) في اثنين أو ثلاثة من النمط الجيني الرئيسي للغلوبولين المناعي (IgA، IgG، IgM) لدى الأفراد من كلا الجنسين مع إحدى السمات التالية:

• ظهور نقص المناعة في عمر يزيد عن سنتين؛
• غياب الأيزوهيماجلوتينينات و/أو الاستجابة الضعيفة للقاحات؛
• يجب استبعاد الأسباب الأخرى المعروفة لنقص غاما غلوبولين الدم.

علاج نقص المناعة المتغير الشائع

كما هو الحال مع العيوب الخلطية الأخرى، يعتمد علاج نقص المناعة المتغير الشائع على العلاج التعويضي بالغلوبولين المناعي. ومع ذلك، في معظم الحالات، لا يمنع هذا العلاج جميع المشاكل المعدية، ولذلك يحتاج العديد من المرضى إلى علاج وقائي مضاد للبكتيريا. تُستخدم الكورتيكوستيرويدات في علاج الداء الحبيبي. أما في علاج أمراض المناعة الذاتية والأورام، فتُستخدم البروتوكولات المناسبة للمرض. لا تُجرى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم في حالات نقص المناعة المتغير الشائع.

تنبؤ بالمناخ

عند إجراء العلاج التعويضي والمضاد للبكتيريا، يبلغ متوسط عمر الوفاة لدى مرضى نقص المناعة المتغير الشائع، وفقًا لإحدى الدراسات، 42 عامًا. الأسباب الرئيسية للوفاة هي الأورام وأمراض الرئة المزمنة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]