أمراض الميتوكوندريا بسبب ضعف أكسدة الأحماض الدهنية بيتا

بدأت دراسة أمراض الميتوكوندريا الناتجة عن ضعف أكسدة بيتا للأحماض الدهنية ذات أطوال سلاسل كربون مختلفة في عام 1976، عندما وصف العلماء لأول مرة مرضى يعانون من نقص إنزيم أسيل-CoA ديهيدروجينيز للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة وحمض الجلوتاريك من النوع الثاني. حاليًا، تشمل هذه المجموعة من الأمراض ما لا يقل عن 12 شكلًا تصنيفيًا مستقلًا، يرتبط أصلها باضطرابات محددة وراثيًا في نقل الأحماض الدهنية عبر الغشاء (نقص الكارنيتين الجهازي، ونقص إنزيمي بالميتويل ترانسفيراز الكارنيتين I وII، وناقلة أسيل كارنيتين-كارنيتين) وأكسدة بيتا اللاحقة للميتوكوندريا (نقص إنزيمي أسيل-CoA و3-هيدروكسي أسيل-CoA ديهيدروجينيز للأحماض الدهنية ذات أطوال سلاسل كربون مختلفة، وحمض الجلوتاريك من النوع الثاني). يبلغ معدل حدوث نقص إنزيم أسيل-CoA ديهيدروجينيز للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة 1:8900 من حديثي الولادة؛ ولم يتم تحديد معدل حدوث أشكال أخرى من هذا المرض بعد.

البيانات الوراثية والتسبب في المرض. الأمراض وراثية جسمية متنحية.

ترتبط مسببات أمراض استقلاب الأحماض الدهنية باستنزاف احتياطيات الكربوهيدرات تحت وطأة الإجهاد الأيضي (الأمراض المعدية المتزامنة، والإجهاد البدني أو العاطفي، والجوع، والجراحة). في هذه الحالة، تُصبح الدهون مصدرًا ضروريًا لتجديد احتياجات الجسم من الطاقة. تُفعّل عمليات نقل الأحماض الدهنية وأكسدة بيتا المعيبة. ونتيجةً لتنشيط أكسدة أوميغا، تتراكم الأحماض ثنائية الكربوكسيل ومشتقاتها السامة ومقترنات الكارنيتين في السوائل البيولوجية، مما يؤدي إلى نقص ثانوي في الكارنيتين.

الأعراض. تتشابه الأعراض السريرية لجميع أمراض استقلاب الأحماض الدهنية إلى حد كبير. وعادةً ما تتميز هذه الأمراض بمسار هجومي. وهناك أشكال حادة (مبكرة، معممة) وأخرى خفيفة (متأخرة، عضلية)، وتتميز بدرجات متفاوتة من نقص الإنزيم أو موقعه في الأنسجة.

يظهر الشكل الحاد في مرحلة الطفولة المبكرة، بما في ذلك فترة حديثي الولادة. تشمل الأعراض الرئيسية القيء، والنوبات التوترية الرمعية المعممة أو التشنجات الطفولية، والخمول التدريجي، والنعاس، وانخفاض التوتر العضلي العام، واضطراب الوعي حتى الغيبوبة، واختلال وظائف القلب (اضطراب نظم القلب أو اعتلال عضلة القلب)، وتضخم الكبد (متلازمة راي). ويصاحب المرض معدل وفيات (تصل إلى 20%) وخطر الوفاة المفاجئة للرضع.

عادةً ما يظهر الشكل الخفيف أولًا في سن المدرسة والمراهقين. يتطور ألم عضلي، وضعف، وإرهاق، وصعوبة في الحركة، وبول داكن (بيلة ميوغلوبينية).

من العلامات السريرية المميزة الإضافية لنقص إنزيم 3-هيدروكسي أسيل-CoA ديهيدروجينيز للأحماض الدهنية ذات السلسلة الكربونية الطويلة اعتلال الأعصاب المحيطية والتهاب الشبكية الصباغي. لدى الحوامل اللواتي يُحتمل إصابة أطفالهن بهذا الخلل الإنزيمي، غالبًا ما يكون مسار الحمل معقدًا - حيث يحدث ارتشاح دهني في الكبد، وقلة الصفيحات الدموية، وزيادة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين.

النتائج المخبرية. تشمل الاضطرابات الكيميائية الحيوية ما يلي: نقص سكر الدم الكيتوني، والحماض الأيضي، وارتفاع مستويات حمض اللاكتيك والأمونيا في الدم، وزيادة نشاط إنزيمي ناقلة الأمين وفوسفوكيناز الكرياتين، وانخفاض مستويات الكارنيتين الكلي مع زيادة مستويات أشكاله المُسترة. عادةً ما يُظهر البول إفرازًا عاليًا للأحماض ثنائية الكربوكسيل بطول سلسلة الكربون المقابلة، ومشتقاتها المُهدرجة، وأسيل كارنيتين.

يجب إجراء التشخيص التفريقي مع اعتلالات الدماغ الميتوكوندريا، وحموضة الدم العضوية، واعتلالات عضلة القلب من أصول أخرى، وأنواع مختلفة من الصرع، والقيء الأسيتوني.

العلاج. يُعدّ العلاج الغذائي الطريقة الرئيسية لعلاج أمراض نقل وأكسدة الأحماض الدهنية. ويعتمد على مبدأين: استبعاد الصيام (تقصير الفترات بين الوجبات)، وإثراء النظام الغذائي بالكربوهيدرات مع الحدّ بشكل كبير من تناول الدهون. بالإضافة إلى ذلك، لعلاج أشكال الأمراض المرتبطة بخلل في نقل أو أكسدة الأحماض الدهنية ذات السلسلة الكربونية الطويلة، يُنصح باستخدام خلطات خاصة من الدهون الثلاثية متوسطة السلسلة (يُمنع استخدامها في حالة وجود خلل في نازعات هيدروجين أسيل-CoA للأحماض الدهنية ذات السلسلة الكربونية المتوسطة والقصيرة).

لتصحيح الوضع الدوائي، يُستخدم ليفوكارنيتين (50-100 ملغ/كغ من وزن الجسم يوميًا، حسب عمر المريض وشدته)، وجلايسين (100-300 ملغ/يوم)، وريبوفلافين (20-100 ملغ/يوم). في حالات الأزمات الأيضية، يُنصح بإعطاء محلول جلوكوز 10% وريديًا بمعدل 7-10 ملغ/كغ في الدقيقة، مع مراقبة مستواه في الدم. لا يُعوّض إعطاء الجلوكوز نقص الأنسجة فحسب، بل يُثبّط أيضًا عملية تحلل الدهون ويُقلّل من إنتاج المشتقات السامة للأحماض الدهنية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]