ليترومارا

ليترومارا هو دواء مضاد للأورام، ويحتوي على المادة غير الستيرويدية ليتروزول، والتي تعمل على إبطاء نشاط الأروماتاز (إبطاء عمليات تخليق هرمون الاستروجين).

عندما تنمو أنسجة الورم اعتمادًا على كمية الإستروجين، فإن التخلص من التأثير المحفز المرتبط بنشاطها شرط أساسي لقمع نمو الورم. في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث، يتطور تكوين الإستروجين بشكل رئيسي بمساعدة إنزيم الأروماتاز، الذي يحول الأندروجينات التي تُنتجها الغدد الكظرية (وخاصةً التستوستيرون مع الأندروستينيون) إلى إستراديول مع الإسترون. ونتيجةً لذلك، يسمح التثبيط النوعي لإنزيم الأروماتاز بقمع تخليق الإستروجين داخل الورم والأنسجة الطرفية. [ 1 ]

دواعي الإستعمال ليترومارا

يتم استخدامه في الحالات التالية:

• العلاج المساعد لسرطان الثدي الغازي الإيجابي للهرمون (المرحلة المبكرة) في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث (وأيضًا للعلاج المساعد المطول للمرض الموصوف أعلاه لدى النساء اللاتي تلقين استخدامًا مساعدًا قياسيًا من عقار تاموكسيفين لمدة 5 سنوات)؛
• العلاج الأولي لسرطان الثدي المعتمد على الهرمونات (ذو الطبيعة واسعة الانتشار) أثناء فترة انقطاع الطمث؛
• العلاج في حالة انتشار أنواع سرطان الثدي في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث (طبيعي أو مصطنع)، في حالة الانتكاس أو تقدم المرض (مع الاستخدام الأولي لمضادات الإستروجين)؛
• العلاج المساعد أثناء فترة ما بعد انقطاع الطمث لسرطان الثدي الإيجابي للهرمون HER-2 السلبي - في الحالات التي لا يكون فيها العلاج الكيميائي مناسبًا ولا تكون هناك حاجة إلى جراحة طارئة.

الافراج عن النموذج

يُنتج الدواء على شكل أقراص - ١٠ أقراص داخل صفيحة خلوية. داخل العلبة - ٣ أقراص.

الدوائية

يثبط الليتروزول عمل الأروماتاز في التخليق التنافسي مع وحدة فرعية من هذا الإنزيم، وهي الهيم في الهيموبروتين P 450؛ ونتيجة لذلك، يتم إضعاف التخليق الحيوي للإستروجين في جميع الأنسجة.

لدى النساء الأصحاء بعد انقطاع الطمث، تُخفِّض جرعة واحدة من الليتروزول، تعادل 0.1 أو 0.5 أو 2.5 ملغ، قيم الإسترون والإستراديول في المصل (مقارنةً بالقيم الأساسية) بنسبة 75-78% و78% على التوالي. ويُلاحَظ أقصى انخفاض بعد 48-78 ساعة. [ 2 ]

في أحد أشكال سرطان الثدي الشائعة خلال فترة ما بعد انقطاع الطمث، يُقلل تناول جرعة يومية من 0.1 إلى 0.5 ملغ من ليتروزول من مستويات الإسترون مع الإستراديول، وكذلك كبريتات الإسترون في بلازما الدم بنسبة 75-95% من القيم الأولية. يؤدي إعطاء جرعات تزيد عن 0.5 ملغ إلى انخفاض مستويات الإسترون مع كبريتات الإسترون إلى مستويات أقل من الحد الأدنى لحساسية طريقة الكشف عن الهرمونات. يشير هذا إلى أن استخدام هذه الجرعات يُؤدي إلى تثبيط أقوى لارتباط الإستروجين. ويستمر تثبيط الإستروجين أثناء العلاج لدى جميع النساء اللواتي يستخدمن الدواء.

الدوائية

امتصاص.

يُمتص ليتروزول بالكامل في الجهاز الهضمي بمعدل مرتفع (متوسط التوافر الحيوي 99.9%). يُقلل الطعام من معدل الامتصاص بشكل طفيف (متوسط مدة الوصول إلى أقصى تركيز لليتروزول في الدم هو 60 دقيقة عند تناوله على معدة فارغة و120 دقيقة عند تناوله مع الطعام). يبلغ متوسط تركيز المادة في الدم 129±20.3 نانومول/لتر بعد تناوله على معدة فارغة، و98.7±18.6 نانومول/لتر بعد تناوله مع الطعام. في الوقت نفسه، لا تتغير درجة امتصاص الدواء.

تعتبر الاختلافات الصغيرة في معدل الامتصاص غير ذات أهمية سريرية، مما يسمح بتناول الليتروزول بغض النظر عن تناول الطعام.

عمليات التوزيع.

تبلغ نسبة تخليق البروتين لليتروزول حوالي 60% (معظمها مع الألبومين (55%)). وتبلغ مستويات المادة داخل خلايا الدم الحمراء حوالي 80% من قيم البلازما.

عند إعطاء ٢.٥ ملغ من ليتروزول المُعَلَّم بالكربون ١٤، يُعزى حوالي ٨٢٪ من النشاط الإشعاعي في بلازما الدم إلى المكون النشط غير المُتَغَيِّر. ولذلك، يكون التأثير الجهازي للعناصر الأيضية للمادة ضعيفًا جدًا.

ينتشر الدواء على نطاق واسع وسريع داخل الأنسجة. ويُقدر حجم التوزيع عند تركيزات ثابتة بحوالي 1.87±0.47 لتر/كجم.

العمليات الأيضية والإخراج.

يشارك جزء كبير من الليتروزول في العمليات الأيضية مع تكوين عنصر الكاربينول الأيضي غير الطبي - وهذه هي الآلية الرئيسية للإزالة.

تبلغ نسبة التصفية الأيضية للدواء 2.1 لتر/ساعة، وهي أقل من الدورة الدموية داخل الكبد (حوالي 90 لتر/ساعة). يُلاحظ أن تحويل المادة الفعالة إلى مكون أيضي يتم بمساعدة إنزيمات CYP3A4 المتماثلة مع CYP2A6 من بروتين الهيموبروتين P450. إن تكوين كمية صغيرة من العناصر الأيضية الأخرى غير المحددة بعد، بالإضافة إلى إفراز المادة غير المتغيرة مع البراز والبول، ليس لهما تأثير يُذكر على التخلص الكلي من ليترومارا.

يتراوح عمر النصف النهائي المتوقع من بلازما الدم بين يومين وأربعة أيام تقريبًا. مع تناول جرعة يومية مقدارها 2.5 ملغ من الدواء، تظهر قيم الحالة الثابتة على مدى فترة تتراوح بين 0.5 و1.5 شهر (وهي أعلى بحوالي سبعة أضعاف من المستوى الملاحظ مع تناول جرعة واحدة مماثلة). في هذه الحالة، يكون مؤشر الحالة الثابتة أعلى بمقدار 1.5 إلى مرتين من علامات الحالة الثابتة التي تم افتراضها من خلال الحسابات المستندة إلى القيم الملاحظة بعد تناول جرعة واحدة من الدواء. ومن هنا، يمكن الاستنتاج أنه مع تناول المادة يوميًا بجرعة 2.5 ملغ، تصبح معايير حركيتها الدوائية غير خطية بعض الشيء. ونظرًا للحفاظ على مستوى الحالة الثابتة للدواء أثناء العلاج لفترة طويلة، يمكن افتراض عدم حدوث تراكم لليتروزول.

مؤشرات الخطية/غير الخطية.

تتوافق الخصائص الدوائية الحركية لليتروزول مع تلك التي تحدث بعد تناول جرعة فموية واحدة تصل إلى 10 ملغ (في أجزاء تتراوح بين 0.01-30 ملغ)، وأيضًا بعد جرعات يومية تصل إلى 1.0 ملغ (في نطاق 0.1-5 ملغ).

أدى تناول جرعة واحدة عن طريق الفم مقدارها 30 ملغ إلى زيادة طفيفة ومتناسبة في المساحة تحت المنحنى (AUC). أما الجرعات اليومية البالغة 2.5 و5 ملغ فقد أدت إلى زيادة في المساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 3.8 و12 ضعفًا تقريبًا (مقارنةً بزيادة مقدارها 2.5 و5 أضعاف مع تناول جرعة يومية مقدارها 1 ملغ).

هذا يسمح لنا باستنتاج أن الجرعة اليومية الموصى بها، وهي ٢.٥ ملغ، قد تكون جرعةً حدية، حيث يمكن تحديد عدم التناسب؛ ومع ذلك، في حالة استخدام جرعة يومية قدرها ٥ ملغ، يصبح عدم التناسب أكثر وضوحًا. ويرتبط عدم التناسب في الجرعة على الأرجح بتشبع عمليات الإخراج الأيضي.

تتم ملاحظة قيم التوازن بعد 1-2 شهر في حالة استخدام أي من أنظمة الجرعات المدروسة (في نطاق 0.1-5.0 مجم يوميًا).

الجرعات والإدارة

يجب تناول الدواء بجرعة يومية مقدارها 2.5 ملغ. في حالة العلاج المساعد (الممتد أيضًا)، يجب أن تستمر الدورة العلاجية 5 سنوات أو حتى عودة المرض. في حالة المرضى المصابين بنقائل، يستمر العلاج حتى تظهر أعراض تطور المرض بشكل ملحوظ. في العلاج المساعد، من الضروري أيضًا دراسة خيارات العلاج المتتالي (إعطاء ليتروزول لمدة سنتين، يليه الانتقال إلى استخدام تاموكسيفين لمدة 3 سنوات).

في العلاج المساعد قبل الجراحة، يُعطى الدواء لمدة تتراوح بين 4 و8 أشهر لتقليل حجم الورم إلى الحد الأمثل. في حال ضعف الاستجابة للعلاج، يجب إيقاف استخدام ليترومارا وإجراء عملية جراحية مخطط لها، أو مناقشة خيارات العلاج اللاحقة مع المريض.

يستخدم لدى النساء اللاتي يعانين من خلل في وظائف الكلى أو الكبد.

لا يلزم تغيير الجرعة للأشخاص الذين يعانون من ضعف الكبد الخفيف إلى المتوسط أو ضعف الكلى (قيم تصفية الكرياتينين أكبر من 10 مل في الدقيقة).

الخبرة في استخدام الأدوية لدى المرضى الذين يعانون من قيم تركيز كبدي أقل من ١٠ مل/دقيقة أو خلل شديد في وظائف الكبد محدودة للغاية. يجب مراقبة حالة هؤلاء المرضى عن كثب أثناء العلاج.

يتم تناول الدواء عن طريق الفم بغض النظر عن تناول الطعام، لأنه لا يغير من درجة امتصاص الدواء.

يجب تناول الجرعة الفائتة فور تذكرها. ومع ذلك، إذا حدث ذلك قبل تناول جرعة جديدة بفترة وجيزة (مثلاً، قبل ساعتين إلى ثلاث ساعات)، فيجب تخطي الجرعة السابقة وتناول الجرعة الجديدة وفقًا للجرعة الموصوفة. يُحظر تناول جرعة مضاعفة، لأنه في حالة تناول جرعة يومية تتجاوز 2.5 ملغ، لوحظ تجاوز للجرعة الطبيعية للجرعة الكلية.

• تطبيق للأطفال

لا يُوصف هذا الدواء للأطفال، لعدم وجود معلومات حول فعاليته وسلامته العلاجية لهذه الفئة العمرية. المعلومات المتاحة عن استخدامه محدودة للغاية، مما يُصعّب تحديد جرعاته.

استخدم ليترومارا خلال فترة الحمل

المرضى في سن اليأس أو في سن الإنجاب.

يُستخدَم ليتروزول فقط لدى النساء اللواتي شُخِّصَت حالتهن بشكل موثوق بسن اليأس. وقد وردت تقارير عن حالات إجهاض تلقائي أو تشوهات خلقية لدى حديثي الولادة عند استخدام ليتروزول أثناء الحمل.

ونظراً للمعلومات المتعلقة بإعادة تنشيط وظيفة المبيض باستخدام الليتروزول، حتى في المرضى الذين يعانون من انقطاع الطمث في وقت بدء العلاج، فيجب على الطبيب، إذا لزم الأمر، أن ينصح المريضة باستخدام وسائل منع الحمل الموثوقة.

الحمل.

بالنظر إلى تجربة استخدام الدواء، والتي تُظهر حالات فردية مع ظهور تشوهات خلقية (أعضاء تناسلية خارجية متوسطة الشكل، بالإضافة إلى التصاق الشفتين)، يُمكن القول إن الدواء قد يُسبب اضطرابات خلقية إذا أُعطي أثناء الحمل. وقد أثبتت الاختبارات على الحيوانات سميته التناسلية. لذلك، لا يُوصف الدواء للحوامل.

فترة الرضاعة الطبيعية.

لا توجد معلومات حول إمكانية إفراز الليتروزول ومكوناته الأيضية في حليب الأم، لذا لا يمكن استبعاد خطره على الطفل. في هذا الصدد، لا يُستخدم ليترومار أثناء الرضاعة الطبيعية.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• حساسية شديدة للمكون النشط أو العناصر الأخرى للدواء؛
• الحالة الغدد الصماء التي تتوافق مع فترة ما قبل انقطاع الطمث؛
• المرضى في سن الإنجاب.

آثار جانبية ليترومارا

تشمل الآثار الجانبية ما يلي:

• الغزوات والالتهابات: آفات المسالك البولية؛
• الأورام الخبيثة أو الحميدة، وكذلك من نوع غير معروف (بما في ذلك السلائل والأكياس): ألم في منطقة الورم1؛
• مشاكل في وظائف الدم واللمف: قلة الكريات البيض؛
• اضطرابات المناعة: ردود الفعل التحسسية؛
• اضطرابات النظام الغذائي والعمليات الأيضية: فقدان الشهية وارتفاع الكوليسترول في الدم وزيادة الشهية؛
• مشاكل الصحة العقلية: القلق (والشعور بالتوتر أيضًا)، والاكتئاب والتهيج؛
• المظاهر المرتبطة بمتلازمة NS: النعاس، والسكتة الدماغية، والصداع، وفقدان الذاكرة واضطرابات التذوق، وكذلك الدوخة، والأرق، وضعف الحس (بما في ذلك نقص الحس مع التنميل) ومتلازمة النفق الرسغي؛
• ضعف البصر: تهيج في منطقة العين وإعتام عدسة العين وعدم وضوح الرؤية؛
• اضطرابات القلب: تسرع القلب، والخفقان1 وحالات نقص تروية عضلة القلب (بما في ذلك تفاقم الذبحة الصدرية أو تطورها، ونقص التروية واحتشاء عضلة القلب، وكذلك الذبحة الصدرية التي تتطلب الجراحة)؛
• آفات الجهاز الوعائي: الانسداد الرئوي، الهبات الساخنة، التهاب الوريد الخثاري (يؤثر أيضًا على الأوردة العميقة والسطحية)، ارتفاع ضغط الدم، احتشاء الأوعية الدموية الدماغية والتخثر في الشرايين؛
• مشاكل في الصدر والجهاز التنفسي ومنطقة المنصف: السعال أو ضيق التنفس؛
• خلل في الجهاز الهضمي: ألم في منطقة البطن، جفاف الفم، غثيان، إمساك، التهاب الفم1، قيء، إسهال وعسر الهضم1؛
• اضطرابات وظائف الكبد الصفراوية: التهاب الكبد وزيادة مستويات إنزيمات الكبد؛
• آفات الأنسجة تحت الجلد والبشرة: الحكة، الثعلبة، التهاب الجلد التأتبي، فرط التعرق، الشرى، جفاف البشرة، الطفح الجلدي (أيضًا البقعي الحطاطي، الحمامي، الحويصلي والصدفي)، وذمة كوينكه والحمامي المتعددة الأشكال؛
• مشاكل في عمل الأنسجة الضامة والبنية العضلية الهيكلية: هشاشة العظام، وآلام العضلات، والتهاب المفاصل أو آلام المفاصل، وكسور العظام أو الألم في منطقة العظام1 والتهاب الأربطة الضيق؛
• خلل في وظائف الكلى والبول: زيادة في عدد مرات التبول؛
• الأعراض المتعلقة بالغدد الثديية والنشاط التناسلي: إفرازات مهبلية أو نزيف وجفاف مهبلي، بالإضافة إلى ألم في الغدد الثديية؛
• الاضطرابات الجهازية: الوذمة الطرفية أو المعممة، والعطش، وزيادة التعب (وهذا يشمل الشعور بالضيق والوهن)، وجفاف الأغشية المخاطية وارتفاع درجة الحرارة؛
• نتائج الاختبار: زيادة أو فقدان الوزن.

1 حصريًا في حالة علاج الآفات النقيلية.

جرعة مفرطة

توجد بيانات معزولة حول تطور التسمم بالليترومارا.

لا يوجد نظام علاجي محدد للجرعة الزائدة. تُتخذ تدابير علاجية وداعمة.

التفاعلات مع أدوية أخرى

يتوسط استقلاب الدواء جزئيًا إنزيما CYP2A6 وCYP3A4. لذلك، قد يتأثر الإفراز الكلي لليتروزول بالأدوية التي تؤثر على الإنزيمات المذكورة أعلاه. يبدو أن استقلاب الليتروزول منخفض الانجذاب لإنزيم CYP3A4، لأن هذا الإنزيم لا يصل إلى مستوى تشبع أعلى بـ 150 مرة من مستوى الليتروزول الملحوظ في بلازما الدم في الحالة المستقرة في الحالات السريرية النموذجية.

يُمكن لتاموكسيفين، بالإضافة إلى مواد أخرى مضادة للإستروجين أو أدوية تحتوي على الإستروجين، أن تُعادل الفعالية العلاجية لليتروزول. في الوقت نفسه، ثَبُتَ أن استخدام الدواء مع تاموكسيفين يُؤدي إلى انخفاض ملحوظ في مؤشرات البلازما للأول. لذا، يُنصح بتجنب استخدام ليتروزول مع تاموكسيفين أو الإستروجين أو مضادات الإستروجين الأخرى.

الأدوية التي قد تزيد من مستويات الليتروزول في المصل.

العوامل التي تُثبّط عمل CYP3A4 مع CYP2A6 قد تُضعف استقلاب الليتروزول، مما يزيد من تركيزه في البلازما. قد يزيد تناوله مع أدوية تُثبّط هذه الإنزيمات بشدة (من بين المواد التي تُثبّط CYP3A4 بشدة: إيتراكونازول وريتونافير مع كيتوكونازول، وتيليثروميسين، وفوريكونازول، وكلاريثروميسين؛ ومن بين العناصر التي تُثبّط CYP2A6: ميثوكسالين) من خطر التعرض لليترومار. لذلك، ينبغي على النساء اللواتي يستخدمن هذه الأدوية توخي الحذر الشديد عند استخدامها.

الأدوية التي يمكن أن تقلل مستويات الليتروزول في المصل.

يمكن للمواد التي تُحفّز تأثير CYP3A4 أن تُعزّز عمليات أيض الأدوية، مما يُؤدي إلى انخفاض مستوى الليتروزول في البلازما. قد يُؤدي الاستخدام المُتزامن مع الأدوية التي تُحفّز عمل CYP3A4 (بما في ذلك الكاربامازيبين مع الفينيتوين والفينوباربيتال ونبتة سانت جون) إلى انخفاض في مستوى الليتروزول. لهذا السبب، يجب على الأشخاص الذين يستخدمون مُحفّزات قوية لمكون CYP3A4 توخي الحذر الشديد عند استخدامها مع ليترومارا. لا توجد بيانات حول الأدوية التي تُحفّز نشاط CYP2A6.

أدى استخدام 2.5 ملغ من الدواء مع عقار تاموكسيفين (20 ملغ مرة واحدة يوميًا) إلى انخفاض متوسط في مستوى الليتروزول في البلازما بنسبة 38٪.

تشير البيانات السريرية من تجارب العلاج الثانوي لسرطان الثدي إلى أن تأثيرات دواء ليتروزول ونسبة حدوث الآثار الجانبية لم تزداد عند استخدامه مباشرةً بعد تناول تاموكسيفين. ولم تُحدد آلية هذا التفاعل بعد.

المواد التي قد تتغير مستوياتها الجهازية والمصلية عند التعرض لليتروزول.

في المختبر، يُثبِّط الدواء إنزيمات هيموبروتين بي 450 (عناصر CYP2A6، بالإضافة إلى CYP2C19) بشكلٍ معتدل، إلا أن الأهمية السريرية لهذا التفاعل غير معروفة. من الضروري استخدام الدواء بحذر شديد مع المواد التي يعتمد إفرازها على نشاط CYP2C19، والتي لها أيضًا نطاق دوائي ضيق (بما في ذلك كلوبيدوغريل وفينيتوين).

شروط التخزين

يُحفظ ليترومارا بعيدًا عن متناول الأطفال. يجب أن تكون درجة الحرارة في حدود ٢٥ درجة مئوية.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Letromara لمدة 4 سنوات من تاريخ بيع المادة العلاجية.

نظائرها

نظائر الدواء هي Letero، Femara مع Araletom، Letrozole مع Lesroy، Letrotera مع Etrusil و Letoraip.