لمفومة هودجكين (داء هودجكين)

ليمفوما هودجكين (مرض هودجكين) هو انتشار خبيث موضعي أو منتشر لخلايا الجهاز اللمفاوي الشبكي، ويؤثر بشكل رئيسي على أنسجة العقد اللمفاوية والطحال والكبد ونخاع العظام.

تشمل الأعراض تضخمًا في العقد اللمفاوية غير مؤلم، مصحوبًا أحيانًا بحمى، وتعرق ليلي، وفقدان تدريجي للوزن، وحكة، وتضخم الطحال والكبد. يعتمد التشخيص على خزعة العقد اللمفاوية. العلاج فعال بنسبة شفاء 75%، ويتكون من العلاج الكيميائي و/أو العلاج الإشعاعي.

في الولايات المتحدة، يتم تشخيص حوالي 75,000 حالة جديدة من ليمفوما هودجكين سنويًا. نسبة الذكور إلى الإناث 1.4:1. يُعدّ ليمفوما هودجكين نادرًا قبل سن العاشرة، وهو أكثر شيوعًا بين سن 15 و40 عامًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

أسباب ووظائف مرض ليمفوما هودجكين

ليمفوما هودجكين هي نتيجة تحول استنساخي للخلايا البائية، مما يؤدي إلى تكوين خلايا ريد-ستيرنبرغ ثنائية النواة. سبب المرض غير معروف، ولكن هناك علاقة بالوراثة والعوامل البيئية (مثل: مهن مثل النجارة؛ العلاج بالفينيتوين، العلاج الإشعاعي أو الكيميائي؛ العدوى بفيروس إبشتاين بار، فيروس المتفطرة السلية من النوع 6، فيروس نقص المناعة البشرية). يزداد خطر الإصابة بالمرض لدى الأفراد الذين يعانون من نوع معين من تثبيط المناعة (مثل: المرضى الذين خضعوا لعمليات زرع أعضاء والذين يتناولون مثبطات المناعة)، وفي المرضى الذين يعانون من حالات نقص المناعة الخلقية (مثل: ترنح توسع الشعيرات الدموية، متلازمات كلاينفلتر، شدياق-هيجاشي، ويسكوت-ألدريتش)، وفي المرضى الذين يعانون من بعض أمراض المناعة الذاتية (مثل: التهاب المفاصل الروماتويدي، ذَرَب غير استوائي، متلازمة شوغرن، الذئبة الحمامية الجهازية).

يعاني معظم المرضى من ضعف تدريجي في المناعة الخلوية (وظيفة الخلايا التائية)، مما يُعزز تطور العدوى البكتيرية والفطرية والفيروسية والطفيلية غير النمطية. كما تضعف المناعة الخلطية (إنتاج الأجسام المضادة) لدى المرضى المصابين بأمراض متقدمة. وغالبًا ما يكون الإنتان سببًا للوفاة.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

أعراض مرض هودجكين

يعاني معظم المرضى من تضخم في الغدد الليمفاوية العنقية غير المؤلمة. ومع ذلك، قد يحدث ألم في المنطقة المصابة بعد شرب الكحول، وهو أحد العلامات المبكرة للمرض، على الرغم من أن آلية الألم غير واضحة. يحدث مظهر آخر للمرض عندما ينتشر الورم عبر الجهاز الشبكي البطاني إلى الأنسجة المجاورة. يتميز بالظهور المبكر للحكة الشديدة. تشمل الأعراض الشائعة الحمى والتعرق الليلي وفقدان الوزن التلقائي (>10٪ من وزن الجسم على مدى 6 أشهر) وعلامات تلف الغدد الليمفاوية الداخلية (المنصف أو خلف الصفاق) أو الأعضاء الحشوية (الكبد) أو نخاع العظم. غالبًا ما يكون هناك تضخم في الطحال، وقد يتطور تضخم الكبد. في بعض الأحيان تكون هناك حمى بيل-إبشتاين (درجة حرارة الجسم مرتفعة وطبيعية بالتناوب؛ تظهر درجة حرارة الجسم المرتفعة لعدة أيام، ثم تتغير إلى درجة حرارة طبيعية أو منخفضة خلال الأيام أو الأسابيع القليلة التالية). يحدث الهزال مع تقدم المرض.

غالبًا ما يكون تضرر العظام بدون أعراض، ولكن قد تحدث آفات عظمية فقرية (فقرات الفيل)، وفي حالات أقل شيوعًا، ألم ناتج عن آفات انحلال العظم وكسور الضغط. أما الآفات داخل الجمجمة والمعدة والجلدية، فهي نادرة، وتشير إلى الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.

غالبًا ما تُسبب الضغطات الموضعية الناتجة عن كتل الورم أعراضًا مثل اليرقان الناتج عن انسداد القناة الصفراوية داخل الكبد أو خارجه؛ وذمة الساق الناتجة عن انسداد الأوعية اللمفاوية في منطقة الإربية أو الحوض؛ وضيق التنفس والصفير مع ضغط القصبة الهوائية والشعب الهوائية؛ وخراجات أو تجاويف رئوية ناتجة عن تسلل أنسجة الرئة، والتي قد تُحاكي انقباض الفص أو الالتهاب الرئوي القصبي. قد يُؤدي الغزو فوق الجافية إلى ضغط الحبل الشوكي ويُسبب الشلل النصفي. قد تُسبب متلازمة هورنر وشلل الحنجرة ضغطًا على الأعصاب الحنجرية العنقية والراجعة الودية بسبب تضخم الغدد الليمفاوية. قد ينتج الألم العصبي عن ضغط جذر العصب.

مرحلة مرض هودجكين

بعد تشخيص المرض، يُحدد العلاج المناسب بناءً على مرحلة المرض. نظام تحديد المرحلة المُستخدم عادةً هو نظام آن آربر، والذي يعتمد على البيانات التالية: الفحص الطبي الخارجي؛ نتائج الفحوصات الآلية، بما في ذلك التصوير المقطعي المحوسب للصدر وأعضاء البطن والحوض؛ خزعة نخاع العظم. لا يُشترط فتح البطن. قد تشمل الفحوصات الأخرى لتحديد مرحلة المرض التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، واختبارات وظائف القلب والرئة.

تعديل كوتسوولد لنظام تصنيف NN RBOR لسرطانات الغدد الليمفاوية هودجكين وغير هودجكين

منصة	معايير
أنا	آفة منطقة لمفاوية واحدة
الثاني	إصابة منطقتين لمفاويتين أو أكثر على جانب واحد من الحجاب الحاجز
الثالث	إصابة الغدد الليمفاوية أو الطحال أو كليهما على جانبي الحجاب الحاجز
الرابع	آفات خارج العقدة (نخاع العظم، الرئتين، الكبد)

تشير الفئة الفرعية "هـ" إلى إصابة المناطق خارج العقد اللمفاوية المجاورة للعقد اللمفاوية المصابة (على سبيل المثال، إصابة العقد اللمفاوية المنصفية، والسراخ الرئوي مع تسلل المناطق المجاورة من أنسجة الرئة تُصنف ضمن المرحلة HE). تشير الفئة "أ" إلى غياب الأعراض الجهازية، بينما تشير الفئة "ب" إلى وجود أعراض جهازية (مثل فقدان الوزن، والحمى، والتعرق الليلي). عادةً ما تظهر الأعراض الجهازية في المرحلتين الثالثة أو الرابعة (20-30% من المرضى)؛ ويُستخدم الرمز "X" للإشارة إلى حجم الآفة، الذي يزيد عن 10 سم في أقصى بُعد أو يزيد عن ثلثه.قطر الصدر في الصورة الشعاعية.

يشير الحرف A في أي مرحلة إلى غياب المظاهر السريرية الجهازية لدى المريض. ويشير الحرف B إلى وجود عرض جهازي واحد على الأقل في تاريخ المريض المرضي. ويرتبط وجود الأعراض الجهازية باستجابة المريض للعلاج.

تشخيص ليمفوما هودجكين

يُشتبه في الإصابة بورم هودجكين اللمفاوي لدى المرضى الذين يُعانون من تضخم عقد لمفية غير مؤلم أو تضخم عقد لمفية في المنصف، والذي يُكتشف في تصوير الصدر بالأشعة السينية الروتيني. قد ينتج هذا التضخم عن داء كثرة الوحيدات المعدية، أو داء المقوسات، أو عدوى الفيروس المضخم للخلايا، أو ليمفوما غير هودجكين، أو سرطان الدم. يُشبه مظهر الصدر بالأشعة السينية سرطان الرئة، أو الساركويد، أو السل.

عادةً ما يُجرى تصوير الصدر بالأشعة السينية، ثم تُجرى خزعة من العقدة الليمفاوية إذا أكّد التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني النتائج. في حال تضخم العقد الليمفاوية المنصفية فقط، يُجرى تنظير المنصف أو إجراء تشامبرلين (شقّ محدود للجزء العلوي الأيسر من الصدر يسمح بأخذ خزعة من العقدة الليمفاوية المنصفية باستخدام منظار المنصف). قد يُوصى أيضًا بإجراء خزعة موجهة بالتصوير المقطعي المحوسب لتشخيص الليمفوما.

ينبغي إجراء تعداد دم كامل، واختبار سرعة ترسيب كرات الدم الحمراء، واختبار الفوسفاتاز القلوي، واختبارات وظائف الكبد والكلى. كما ينبغي إجراء فحوصات أخرى حسب الحاجة (مثل التصوير بالرنين المغناطيسي لأعراض النخاع الشوكي، ومسح العظام لتشخيص ألم العظام).

تكشف الخزعة عن خلايا ريد-ستيرنبرغ (خلايا ثنائية العين كبيرة) في تسلل خلوي غير متجانس مميز يتكون من الخلايا الهيستية، واللمفاويات، والوحيدات، والبلازما، والحمضات. للورم اللمفاوي الهودجكيني الكلاسيكي أربعة أنواع فرعية نسيجية؛ كما يوجد نوع تهيمن عليه الخلايا اللمفاوية. يمكن لبعض المستضدات الموجودة على خلايا ريد-ستيرنبرغ أن تساعد في التمييز بين ليمفوما هودجكين وليمفوما هودجكين غير هودجكينية، وبين ليمفوما هودجكين الكلاسيكية ذات النوع التهيمن عليه الخلايا اللمفاوية.

قد يتم الكشف عن تشوهات في اختبارات أخرى، ولكنها ذات قيمة تشخيصية ضئيلة. قد يُظهر فحص الدم العام كثرة كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال طفيفة. يُلاحظ نقص اللمفاويات أحيانًا في مرحلة مبكرة، ويزداد حدته مع تقدم المرض. قد توجد كثرة الحمضات وكثرة الصفيحات في 20% من المرضى. عادةً ما يتطور فقر الدم، الذي غالبًا ما يكون صغير الكريات، مع تقدم المرض. يتميز فقر الدم بضعف إعادة استخدام الحديد وانخفاض مستويات الحديد في المصل، وانخفاض قدرة ربط الحديد، وارتفاع حديد نخاع العظم. يتطور نقص الكريات الشاملة مع ارتشاح نخاع العظم، وهو أمر نموذجي لنوع استنزاف الغدد الليمفاوية. قد يحدث فرط نشاط الطحال لدى المرضى الذين يعانون من تضخم الطحال بشكل ملحوظ. قد يرتفع مستوى الفوسفاتاز القلوي في المصل، ولكن هذا لا يشير دائمًا إلى إصابة الكبد أو نخاع العظم. عادةً ما تعكس مستويات الفوسفاتاز القلوي في الكريات البيضاء، والهابتوغلوبين في المصل، ومعدل ترسيب كرات الدم الحمراء، ومؤشرات المرحلة الحادة الأخرى نشاط المرض.

الأنواع الفرعية النسيجية لسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين (تصنيف منظمة الصحة العالمية)

النوع النسيجي	السمات المورفولوجية	النمط المناعي	قابلية اللقاء
كلاسيكي
التصلب العقدي	الأنسجة الليفية الكثيفة حول عقيدات هودجكين	CD15، CD30	67%
خلية مختلطة	عدد معتدل من خلايا ريد-ستيرنبرج مع تسلل مختلط	سي دي 30	25%
غلبة الليمفاوية	عدد قليل من خلايا ريد-ستيرنبرج، العديد من الخلايا البائية، التصلب الشبكي	سي دي 30
استنزاف الغدد الليمفاوية	خلايا ريد-ستيرنبرج العديدة والتليف الشديد	سي دي 30	نادرًا
نوع غلبة العقد اللمفاوية
	عدد قليل من الخلايا السرطانية (خلايا L&H)، العديد من الخلايا البائية الصغيرة، السمات العقدية	CD30-EMA

[ 14 ]، [ 15 ]

علاج ليمفوما هودجكين

عادةً ما يُعالَج المرضى في المراحل IA، IIA، IB، وIIB من المرض باستخدام العلاج الكيميائي مع العلاج الإشعاعي. يُؤدِّي هذا العلاج إلى شفاء 80% من المرضى. في المرضى الذين يعانون من وجود كتلة الورم الرئيسية في المنصف، قد تكون مدة العلاج الكيميائي أطول، وتُستخدَم أنظمة علاج كيميائي مُختلفة قبل بدء العلاج الإشعاعي.

عادةً ما تُعالَج المرحلة الثالثة (أ) بالعلاج الكيميائي المُركَّب، مع أو بدون علاج إشعاعي للآفة الأولية. ويتحقق الشفاء في 75-80% من الحالات.

تتطلب المرحلة الثالثة ب العلاج الكيميائي المتعدد، وأحيانًا بالتزامن مع العلاج الإشعاعي. استخدام العلاج الإشعاعي وحده لا يؤدي إلى الشفاء، إذ يتحقق الشفاء في 70-80% من الحالات.

في المرحلتين الرابعة أ (IVA) والرابعة ب (IVB)، يُستخدم العلاج الكيميائي المتعدد وفقًا لنظام ABVD [دوكسوروبيسين (أدرياميسين)، بليومايسين، فينبلاستين، داكاربازين]، مما يؤدي إلى شفاء تام لدى 70-80% من المرضى، مع بقاء 50% منهم على قيد الحياة لمدة 10-15 عامًا دون مرض. لم يعد نظام MOPP [ميكلوريثامين، فينكريستين (أونكوفين)، بروكاربازين، بريدنيزولون] يُستخدم بسبب الآثار الجانبية، بما في ذلك فقر الدم الثانوي. الأدوية التالية فعالة أيضًا: نيتروسيوريا، إيفوسفاميد، سيسبلاتين أو كاربوبلاتين، إيتوبوسيد. يُعد ستانفورد الخامس (Stanford V)، وهو نظام علاج كيميائي لمدة 12 أسبوعًا، مزيجًا واعدًا من الأدوية. المرضى الذين لا يحققون شفاء تامًا أو الذين يعانون من انتكاسة المرض خلال 12 شهرًا يكون تشخيصهم سيئًا. قد تكون عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية فعالة في المرضى الذين يعانون من مرض متكرر أو مقاوم للعلاج والذين استجابوا للعلاج الكيميائي.

مضاعفات علاج مرض هودجكين

يزيد العلاج الكيميائي بأنظمة علاجية مشابهة لـ MORR من خطر الإصابة بسرطان الدم الثانوي، والذي عادةً ما يظهر بعد ثلاث سنوات. كما يزيد العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي من خطر الإصابة بالأورام الصلبة الخبيثة (مثل سرطان الثدي، وسرطان الجهاز الهضمي، وسرطان الرئة، وساركوما الأنسجة الرخوة). ويزيد التعرض الإشعاعي لمنطقة المنصف من خطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية. ويزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء بعد سبع سنوات من انتهاء العلاج الإشعاعي للعقد اللمفاوية القريبة.

ليمفوما هودجكين. المتابعة بعد انتهاء العلاج

درجة	برنامج
الفحص الطبي، تعداد الدم الكامل، الصفائح الدموية، معدل ترسيب كرات الدم الحمراء، كيمياء الدم	أول سنتين - بعد 3-4 أشهر، 3-5 سنوات - بعد 6 أشهر، > 5 سنوات - بعد 12 شهرًا
تصوير الصدر بالأشعة السينية في كل زيارة إذا لم يتم إجراء تصوير مقطعي محوسب للصدر	أول سنتين - بعد 3 أشهر، 3-5 سنوات - بعد 6 أشهر، > 5 سنوات - بعد 12 شهرًا
التصوير المقطعي المحوسب لأعضاء الصدر	أول سنتين - بعد 6-8 أشهر، 3-5 سنوات - بعد 12 شهرًا، > 5 سنوات إذا تم اكتشاف أي تشوهات في التصوير الشعاعي
كجم من تجويف البطن وأعضاء الحوض	المرحلتان الأولى والثانية: أول 5 سنوات سنويًا، المراحل الأخرى: أول سنتين كل 6 أشهر، من 3 إلى 5 سنوات - سنويًا
مستويات هرمون الغدة الدرقية	كل 6 أشهر بعد تشعيع الرقبة
تصوير الثدي بالأشعة السينية السنوي بعد 7 سنوات من العلاج	عند تعريضه للإشعاع فوق الحجاب الحاجز لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 30 عامًا
تصوير الثدي بالأشعة السينية سنويًا بدءًا من سن 37 عامًا	للإشعاع فوق الحجاب الحاجز عند المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 30 عامًا

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

تشخيص ليمفوما هودجكين

في ليمفوما هودجكين، يُعتبر غياب انتكاس المرض لمدة خمس سنوات شفاءً تامًا؛ أما انتكاس المرض بعد خمس سنوات، فهو نادر جدًا. يُتيح العلاج الكيميائي، مع أو بدون العلاج الإشعاعي، الشفاء لأكثر من 75% من المرضى حديثي التشخيص. يُعد اختيار العلاج معقدًا للغاية ويعتمد على مرحلة المرض.