الوحدة الفيزيولوجية المرضية في تطور هشاشة العظام وتصلب الشرايين الوعائية

في هيكل وفيات سكان الدول المتقدمة، تحتل أمراض الجهاز الدوري المرتبة الأولى. وتُوصف أمراض القلب والأوعية الدموية (ارتفاع ضغط الدم الشرياني، ومرض القلب الإقفاري، واحتشاء عضلة القلب)، الناتجة عن تصلب الشرايين، وبحق بأنها وباء القرن الحادي والعشرين.

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية، يموت أكثر من 17 مليون شخص سنويًا بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية في العالم، وبحلول عام 2015، سيرتفع عدد الوفيات إلى 20 مليونًا. إلى جانب ذلك، يُعدّ هشاشة العظام (OP) أحد الأسباب الرئيسية للقصور الوظيفي وفقدان القدرة على العمل لدى البالغين، وهو أكثر أمراض الجهاز الهيكلي شيوعًا في العالم، ويرتبط انتشاره بالعمر. هشاشة العظام مرض هيكلي متعدد العوامل ومتعدد الجينات، وهو الشكل الأكثر شيوعًا لاعتلال العظام الأيضي. يتميز هذا المرض بفقدان كتلة العظام، واختلال بنيتها الدقيقة (تدمير العوارض العظمية)، وانخفاض قوتها، ويصاحبه ارتفاع خطر الإصابة بالكسور.

إن الكسور، وأشدها كسور عنق الفخذ وعظم الكعبرة في الثلث السفلي من الساعد، هي التي تحدد الأهمية الطبية والاجتماعية للمرض، بما في ذلك زيادة الوفيات والخسائر الاقتصادية الكبيرة المرتبطة بها. وتكمن خصوصية هشاشة العظام في أن هذا المرض يصيب كبار السن وكبار السن بشكل رئيسي. وتعكس الزيادة الكبيرة في معدل الإصابة بهشاشة العظام، التي لوحظت منذ النصف الثاني من القرن العشرين، بشكل طبيعي التغيرات الديموغرافية التي تحدث في السكان وتتجلى في شيخوخة السكان في جميع البلدان الصناعية في العالم. وتشير العديد من الدراسات الوبائية التي أجريت مؤخرًا في العالم وأوروبا إلى وجود علاقة إيجابية بين أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الجهاز الهيكلي. وفي الوقت نفسه، يربط العديد من المؤلفين هشاشة العظام بتطور تصلب الشرايين، بما في ذلك تكلس جدران الأوعية الدموية. وقد لوحظت زيادة في حدوث تكلس الشريان الأورطي والشريان التاجي لدى النساء المصابات بكسور هشاشة العظام، حيث ارتبطت شدتها بانخفاض كثافة المعادن في العظام (BMD).

كشفت دراسات SO Song وآخرون عن وجود علاقة بين انخفاض كثافة المعادن في العظام (BMD) في العمود الفقري وعظم الفخذ القريب وزيادة محتوى الكالسيوم في الشرايين التاجية، وفقًا للتصوير المقطعي المحوسب بحزمة الإلكترون. ووجد M. Naves وآخرون أن انخفاض كثافة المعادن في العظام (BMD) بمقدار انحراف معياري واحد عن ذروة كتلة العظام لدى النساء المصابات بهشاشة العظام بعد انقطاع الطمث يرتبط بزيادة خطر الوفاة الإجمالية بنسبة 43% والوفاة المبكرة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية. كما وجدت دراسات أخرى أن المرضى الذين يعانون من انخفاض كثافة المعادن في العظام (BMD) هم أكثر عرضة لزيادة تركيزات الدهون في الدم، والإصابة بتصلب الشرايين التاجية الأكثر شدة، وزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب بشكل كبير. تشير البيانات المقدمة إلى أن زيادة معدل الإصابة بهشاشة العظام والتكلس خارج الرحم وتصلب الشرايين لدى نفس المرضى لها أساس مرضي مشترك. وقد دعمت دراسات تجريبية مكثفة مفهوم ارتباط أمراض القلب والأوعية الدموية وهشاشة العظام من خلال علامات تؤثر في الوقت نفسه على الخلايا الوعائية والعظمية.

المرشح لدور هذه العلامة هو بروتين أوستيوبروتيجيرين (OPG) الذي تم تحديده مؤخرًا، والذي ينتمي إلى عائلة مستقبلات عامل نخر الورم وهو جزء من نظام السيتوكين RANKL-RANK-OPG.

[ 1 ]، [ 2 ]

إعادة تشكيل العظام ودور نظام rankl-rank-opg

هشاشة العظام مرضٌ ناتج عن اضطرابات في إعادة تشكيل العظام، مع زيادة امتصاصها وانخفاض تخليقها. ترتبط كلتا عمليتي تكوين أنسجة العظام ارتباطًا وثيقًا، وهما نتاج تفاعل خلوي بين الخلايا البانية للعظم (OB) والخلايا الناقضة للعظم (OC)، والتي تنشأ من أسلاف سلالات خلوية مختلفة: الخلايا البانية للعظم - من الخلايا الجذعية المتوسطة، والخلايا الناقضة للعظم - من الخلايا البلعمية الوحيدة في نخاع العظم. الخلايا البانية للعظم هي خلايا وحيدة النواة تشارك في عملية تكوين العظام وتمعدن خلايا مصفوفة العظم. تلعب الخلايا البانية للعظم دورًا أساسيًا في تعديل إعادة تشكيل العظام وتنظيم النشاط الأيضي لخلايا أنسجة العظام الأخرى. إنها تفرز عددًا من المواد النشطة بيولوجيًا، والتي تؤثر من خلالها على عملية نضوج الخلية السلفية للعظم، وتحويلها إلى خلية متعددة النوى كبيرة قادرة على المشاركة في الامتصاص، أي امتصاص أنسجة العظام، والعمل فقط على العظام المعدنية، دون تغيير المصفوفة الفعلية لأنسجة العظام.

يتم نضج وتمايز الخلايا العظمية تحت تأثير عوامل محددة مختلفة تؤثر على عملية النسخ، وأهمها بروتين Cbfal (زيت عامل ربط النواة؛ والمعروف أيضًا باسم عامل النسخ المرتبط بالرنت 2؛ RUNX2). في الفئران المصابة بنقص Cbfal/RUNX2، لوحظ تباطؤ كبير في عملية تكوين العظام، ولم يُلاحظ نضج خلايا OB. في المقابل، يؤدي إعطاء Cbfal المُعاد تركيبه للحيوانات إلى التعبير عن الجينات الكامنة في الخلايا العظمية في الخلايا غير العظمية. يتجلى الدور المهم الذي يلعبه Cbfal/RUNX2 في تمايز ونضج الخلايا العظمية أيضًا في قدرة البروتين على تنظيم وظيفة العديد من الجينات المشاركة في تخليق بروتينات أنسجة العظام: الكولاجين من النوع 1، والأوستيوبونتين (OPN)، والأوستيوكالسين، والسيالوبروتين. يتأثر نمو ووظيفة العظم العظمي أيضًا بعوامل خارجية و/أو ذاتية تنظم نشاط عمليات النسخ داخل النواة، وتخليق OPN والأوستيوكالسين. وتشمل هذه العوامل عددًا من عوامل نمو الخلايا، ومعدلات السيتوكين، والمواد الهرمونية النشطة بيولوجيًا. وقد أكدت العديد من الدراسات البحثية افتراض أن تنشيط وتنظيم إعادة تشكيل أنسجة العظام هما نتيجة لتفاعل الخلايا البانية للعظم والخلايا الناقضة للعظم. وقد تحقق تقدم كبير في فهم عمليات إعادة تشكيل العظام مع اكتشاف نظام السيتوكين RANKL-RANK-OPG، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في تكوين وتمايز ونشاط الخلايا الناقضة للعظم. وأصبح اكتشاف هذا النظام حجر الأساس لفهم مسببات هشاشة العظام، وتكوين الخلايا الناقضة للعظم، وتنظيم ارتشاف العظام، بالإضافة إلى العمليات الأخرى المشاركة في إعادة تشكيل العظام الموضعية. يتم تنظيم تكوين الخلايا العظمية بشكل أساسي بواسطة اثنين من السيتوكينات: منشط مستقبلات ربيطة العامل النووي كابا-بي (RANKL) و OPG على خلفية العمل المسموح به لعامل تحفيز مستعمرات الخلايا البلعمية (M-CSF).

RANKL هو جليكوبروتين تُنتجه الخلايا العظمية، وتُنشّط الخلايا التائية اللمفاوية، وينتمي إلى عائلة ربيطة عامل نخر الورم (TNF)، وهو المحفز الرئيسي لنضج الخلايا الناقضة للعظم. يمكن تمثيل الأساس الجزيئي للتفاعلات بين الخلايا التي تتضمن نظام RANKL-RANK-OPG على النحو التالي: يرتبط RANKL، المُعبَّر عنه على سطح الخلايا العظمية، بمستقبل RANK الموجود على أغشية الخلايا السلفية لخلايا OC، مُحفِّزًا عملية تمايز الخلايا الناقضة للعظم وتنشيطها. في الوقت نفسه، يُطلق نخاع العظم والخلايا الجذعية لخلايا OB عامل نمو مستعمرات الخلايا المحببة (M-CSF). يتفاعل عامل النمو متعدد الببتيد هذا مع مستقبله الغشائي عالي الألفة (c-fms)، مُنشِّطًا كيناز التيروزين داخل الخلايا، مُحفِّزًا تكاثر وتمايز الخلايا السلفية لخلايا ناقضة العظم. يزداد النشاط التكاثري لـ M-CSF بشكل ملحوظ عند تعرض OB لهرمون الغدة جار الدرقية، وفيتامين د3، والإنترلوكين 1 (IL-1)، وTNF، وعلى العكس، ينخفض تحت تأثير هرمونات الإستروجين وOPG. يزيد الإستروجين، بتفاعله مع مستقبلات OB داخل الخلايا، من النشاط التكاثري والوظيفي للخلية، مما يقلل في الوقت نفسه من وظيفة الخلايا الناقضة للعظم، ويحفز إنتاج OPG بواسطة الخلايا البانية للعظم. OPG هو مستقبل قابل للذوبان لـ RANKL، يتم تصنيعه وإطلاقه بواسطة الخلايا البانية للعظم، بالإضافة إلى الخلايا السدوية، والخلايا البطانية الوعائية، والخلايا الليمفاوية البائية. يعمل OPG كمستقبل وهمي داخلي لـ RANKL، حيث يمنع تفاعله مع مستقبله الخاص (RANK)، وبالتالي يمنع تكوين الخلايا الناقضة للعظم الناضجة متعددة النوى، مما يعطل عملية تكوين الخلايا الناقضة للعظم، ويقلل من نشاط امتصاص أنسجة العظم. يُصنّع ويُطلق RANKL بواسطة خلايا OB، وهو عاملٌ مُحددٌ ضروريٌّ لنموّ ووظيفة OC. يتفاعل RANKL مع مُستقبله المداري RANK على غشاء الخلية السلفية لـ OC (وهي سلفٌ شائعٌ للخلايا الناقضة للعظم والوحيدات/البلعميات)، مما يُؤدي إلى تحوّلات جينومية مُتسلسلة داخل الخلايا. يُؤثّر RANK على العامل النووي كابا-B (NF-kB) من خلال البروتين المُرتبط بالمُستقبل TRAF6، الذي يُنشّط ويُنقل NF-kB من السيتوبلازم إلى نواة الخلية.

يزيد تراكم NF-kB المنشط من التعبير عن بروتين NFATcl، وهو مُحفِّز مُحدَّد يُطلق عملية نسخ الجينات داخل الخلايا التي تُشكِّل عملية تكوين الخلايا الناقضة للعظم. تتخذ الخلية الناقضة للعظم المُتمايزة موضعًا مُعيَّنًا على سطح العظم وتُطوِّر هيكلًا خلويًا مُتخصصًا يسمح لها بإنشاء تجويف امتصاص مُنعزل، وهو بيئة دقيقة بين الخلايا الناقضة للعظم والعظم. يُشكِّل غشاء OC المُواجه للتجويف الذي تُشكِّله الخلية طياتٍ عديدة، ويكتسب مظهرًا مُتموِّجًا، مما يزيد بشكل كبير من سطح الامتصاص. تُحمَّض البيئة الدقيقة لتجويف الامتصاص المُنشأ عن طريق الضخ الكهربائي للبروتونات فيه. يُحافَظ على درجة الحموضة داخل الخلايا للخلية OC بمشاركة أنهيدراز الكربونيك II من خلال تبادل أيونات HCO3/Cl عبر الغشاء المُضاد للامتصاص للخلية. يخترق الكلور المؤين تجويف الامتصاص الدقيق عبر القنوات الأنيونية لغشاء الامتصاص المموج، مما يؤدي إلى ارتفاع درجة الحموضة في التجويف إلى 4.2-4.5. تُهيئ البيئة الحمضية ظروفًا مناسبة لتحريك الطور المعدني العظمي، وتُهيئ ظروفًا مثالية لتحلل المصفوفة العضوية لأنسجة العظام، وذلك بمشاركة إنزيم كاثبسين ك، وهو إنزيم تُصنّعه وتُطلقه الحويصلات الحمضية لبروتين OK في تجويف الامتصاص. تؤدي زيادة التعبير عن جين RANKL مباشرةً إلى تنشيط امتصاص العظام وانخفاض كثافة المعادن في العظام (BMD). أدى إدخال جين RANKL المُؤتلف إلى حدوث فرط كالسيوم الدم بنهاية اليوم الأول، وبنهاية اليوم الثالث إلى فقدان كبير في كتلة العظام وانخفاض كثافة المعادن في العظام. يُحدد التوازن بين RANKL وOPG في الواقع كمية العظام المُمتصة ودرجة التغير في كثافة المعادن في العظام. أظهرت التجارب على الحيوانات أن زيادة التعبير عن جين OPG لدى الفئران تؤدي إلى زيادة كتلة العظام، وهشاشة العظام، وتتميز بانخفاض عدد ونشاط الخلايا الناقضة للعظم. في المقابل، عند تعطيل جين OPG، يُلاحظ انخفاض في كثافة المعادن في العظام، وزيادة ملحوظة في عدد الخلايا الناقضة للعظم الناضجة متعددة النوى، وانخفاض في كثافة العظام، وحدوث كسور فقرية تلقائية.

أدى إعطاء OPG المُعاد تركيبه تحت الجلد للفئران بجرعة 4 ملغ/كغ/يوم لمدة أسبوع إلى استعادة مؤشرات كثافة المعادن في العظام (BMD). في نموذج التهاب المفاصل المساعد لدى الجرذان، أدى إعطاء OPG (2.5 و10 ملغ/كغ/يوم) لمدة 9 أيام في المرحلة الأولية من العملية المرضية إلى تثبيط وظيفة RANKL ومنع فقدان كتلة أنسجة العظام والغضاريف. تشير التجارب إلى أن وظيفة OPG تتمثل بشكل رئيسي في تقليل أو "إيقاف" التأثيرات التي يسببها RANKL بشكل ملحوظ. في الوقت الحاضر، أصبح من الواضح أن الحفاظ على العلاقة بين RANKL وOPG شرط مهم للحفاظ على التوازن بين امتصاص العظام وتكوينها. إن اقتران هاتين العمليتين، والتركيزات النسبية لـ RANKL وOPG في أنسجة العظام، تُحدد العوامل الرئيسية المُحددة لكتلة العظام وقوتها. منذ اكتشاف نظام RANKL-RAMK-OPG باعتباره المسار النهائي لتكوين الخلايا الناقضة للعظم وتمايزها، أكد العديد من الباحثين الدور الرائد لهذه الآلية الخلوية والجزيئية في التسبب في مرض هشاشة العظام.

دور نظام السيتوكين rankl-rank-opg في عملية تكلس الأوعية الدموية

تؤكد العديد من الملاحظات التجريبية والسريرية افتراض وجود أساس ممرض مشترك لهشاشة العظام وتصلب الشرايين، ووجود تشابه معين بين آليات تطور هشاشة العظام وتكلس الأوعية الدموية. وقد ثبت أن أنسجة العظام والأوعية الدموية تتشابه في خصائصها على المستويين الخلوي والجزيئي. يحتوي نسيج العظام ونخاع العظم على خلايا بطانية، وخلايا ما قبل بناء العظم، وخلايا ناقضة العظم - وهي مشتقات من الخلايا الوحيدة، وجميعها مكونات طبيعية للمجموعات الخلوية لجدار الأوعية الدموية. يحتوي كل من نسيج العظام وجدار الأوعية الدموية الشريانية، في ظل ظروف عملية تصلب الشرايين، على OPN، وأوستيوكالسين، وبروتين العظام المورفيني، وبروتين غلا المصفوفي، والكولاجين من النوع الأول، وحويصلات المصفوفة. في مسببات تصلب الشرايين وتصلب الشرايين، تشارك الخلايا الوحيدة في التمايز إلى خلايا بلعمية ذات سيتوبلازم رغوي داخل جدار الأوعية الدموية، وإلى خلايا ناقضة العظم في نسيج العظام. توجد في جدار الأوعية الدموية عناصر خلوية تتباين إلى خلايا عظمية وفقًا لمراحل تكوين النسيج العظمي، منتجة المكون المعدني للعظم.

من الأهمية بمكان أن نظام السيتوكين RANKL-RANK-OPG، الذي يبدأ تكوين الخلايا العظمية الناقضة والخلايا العظمية الباثولوجية في أنسجة العظام، يحفز، من بين أمور أخرى، تمايز الخلايا العظمية والخلايا العظمية الكاسرة، بالإضافة إلى عملية تمعدن جدران الأوعية الدموية. من بين مكونات هذا النظام، التي تشير مباشرة إلى وجود علاقة بين هشاشة العظام وتصلب الشرايين، يجذب OPG أكبر اهتمام من الباحثين. من المعروف أن OPG لا يتم التعبير عنه فقط بواسطة خلايا أنسجة العظام، ولكن أيضًا بواسطة خلايا القلب والأوعية الدموية: خلايا عضلة القلب، وخلايا العضلات الملساء للشرايين والأوردة، والخلايا البطانية الوعائية. OPG هو منظم لتكلس الأوعية الدموية، والذي تم تأكيده في العمل التجريبي الذي أجراه S. Moropu وآخرون، والذي تم إجراؤه على الفئران والحيوانات السليمة مع خلل/غياب الجين الذي يوفر التعبير عن OPG. وُجد أن الفئران التي تعاني من ضعف في تخليق OPG (OPG-/-)، على عكس مجموعة الحيوانات الضابطة، تُظهر نشاطًا في عملية تكلس الشرايين بالتزامن مع تطور هشاشة العظام وكسور العظام المتعددة. على العكس من ذلك، ساهم إدخال الجين المُصنّع له في حيوانات تعاني من نقص في التعبير عن OPG في تثبيط كل من عملية ارتشاف العظام وتكلس الأوعية الدموية.

يلعب الالتهاب دورًا رئيسيًا في جميع مراحل تطور تصلب الشرايين، مصحوبًا بزيادة ملحوظة في تركيز علامات الالتهاب في بلازما الدم - السيتوكينات (إنترلوكين-1، ألفا-TNF)، والتي بدورها تُحفز ارتشاف العظام. ووفقًا للطبيعة الالتهابية لتطور تصلب الشرايين، فإن التعبير عن OPG وإطلاقه في مجرى الدم والأنسجة المحيطة به بواسطة الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء الوعائية يتم تحت تأثير العوامل المسببة للالتهابات المذكورة أعلاه. وعلى عكس الخلايا السدوية، لا تستجيب الخلايا البطانية وأنسجة العضلات الملساء الوعائية للتغيرات في محتوى فيتامين د3 أو هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) في بلازما الدم عن طريق زيادة تخليق OPG وإطلاقه. يمنع OPG التكلس غير الطبيعي في الأوعية الدموية الناتج عن فيتامين D3، ويزيد في الوقت نفسه من محتوى OPN، وهو البروتين الرئيسي غير الكولاجيني في مصفوفة العظام، والذي يعمل كمثبط للتمعدن الوعائي ومحفز لتخليق وإطلاق OPG بواسطة الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء. OPN، الذي يثبط عملية تكوين مصفوفة هيدروكسي أباتيت (في المختبر) وتكلس الأوعية الدموية (في الجسم الحي)، يتم تصنيعه وإطلاقه بتركيزات عالية بما يكفي بواسطة الخلايا العضلية الملساء في وسط جدار الأوعية الدموية وبواسطة الخلايا البلعمية في الطبقة الداخلية. يحدث تخليق OPN في المناطق ذات التمعدن السائد في جدار الأوعية الدموية، وينظمه عوامل التهابية وعوامل مسببة للعظام. إلى جانب إنتغرين avb3، الذي تصنعه الخلايا البطانية في مواقع تصلب الشرايين، يسبب OPN تأثير OPG المعتمد على NF-kB في الحفاظ على سلامة الخلايا البطانية. وبالتالي، فإن زيادة تركيزات OPG في البلازما والأوعية الدموية الملاحظة في أمراض القلب والأوعية الدموية قد تكون نتيجة لنشاط الخلايا البطانية تحت تأثير العلامات الالتهابية ونتيجة لآلية OPN/avb3-HHTerpnHOBoro.

يُعدّ تنشيط عامل NF-kB في الخلايا البلعمية لجدار الشرايين وفي TC أيضًا إحدى الآليات المهمة التي تربط بين هشاشة العظام وتصلب الشرايين. ويحدث ازدياد نشاط عامل NF-kB نتيجةً لعمل السيتوكينات التي تُطلقها الخلايا التائية المُنشَّطة في الطبقة الداخلية للأوعية الدموية، مما يُسهم في زيادة نشاط كيناز سيرين/ثريونين (Akt، بروتين كيناز B)، وهو عامل مهم لوظيفة الخلايا البطانية الوعائية، بالدرجة الأولى.

ثبت أنه نتيجة لزيادة نشاط بروتين كيناز ب، يُلاحظ تحفيز eNOS وزيادة تخليق أكسيد النيتريك (NO)، اللذين يشاركان في آلية الحفاظ على سلامة الخلايا البطانية. وكما هو الحال مع OPG، يتم تخليق وإطلاق RANKL بواسطة الخلايا البطانية تحت تأثير السيتوكينات الالتهابية، ولكن ليس نتيجة لتأثير فيتامين د3 أو هرمون الغدة جار الدرقية (PTH)، اللذين يمكنهما زيادة تركيز RANKL في خلايا OB أو الخلايا السدوية.

كما أن زيادة تركيز RANKL في الأوعية الشريانية والوريدية تتحقق أيضًا نتيجة للتأثير المثبط لعامل النمو المحول (TGF-Pj) على عملية التعبير عن OPG، والذي ينخفض محتواه بشكل كبير تحت تأثير هذا العامل. وله تأثير متعدد الاتجاهات على محتوى RANKL في العظام والأوعية: ففي أنسجة العظام، يعزز TGF-Pj التعبير عن OPG OB، ونتيجة لذلك، يقلل OPG، الذي يرتبط بـ RANKL، من تركيزه ونشاطه في تكوين الخلايا الناقضة للعظم. أما في جدران الأوعية الدموية، فيزيد TGF-Pj من نسبة RANKL/OPG، ونتيجة لذلك، يتفاعل محتوى RANKL مع مستقبل RANK الخاص به على سطح أغشية الخلايا البطانية بمشاركة أنظمة الإشارات داخل الخلايا، مما يحفز تكوين العظام في الخلايا الوعائية، وينشط عملية التكلس والتكاثر وهجرة الخلايا، وإعادة تشكيل المصفوفة. نتيجة المفهوم الجديد القائم على الفهم الحالي للآلية الخلوية والجزيئية لإعادة تشكيل العظام في هشاشة العظام وعملية تصلب الشرايين، وتوضيح الدور الرائد لنظام السيتوكين RANKL-RANK-OPG في حدوث هذه الأمراض، كانت تخليق دواء من الجيل الجديد - دينوسوماب. دينوسوماب (بروليا؛ أمجين إنكوربوريشن) هو جسم مضاد وحيد النسيلة بشري محدد بدرجة عالية من التوجه لـ RANKL، مما يعيق وظيفة هذا البروتين. وقد أثبتت العديد من الدراسات المختبرية والسريرية أن دينوسوماب، الذي يُظهر قدرة عالية على تقليل نشاط RANKL، يبطئ بشكل كبير ويضعف درجة ارتشاف العظام. يُستخدم دينوسوماب حاليًا كدواء من الخط الأول، إلى جانب البايفوسفونيت، في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام الجهازية للوقاية من كسور العظام. في الوقت نفسه، س. هيلاس وآخرون. أثبت التأثير المثبط لدواء دينوسوماب على قدرة RANKL على تحفيز عملية تكلس الأوعية الدموية. وبالتالي، تفتح البيانات المُحصّلة آفاقًا جديدة لإبطاء تطور هشاشة العظام وتصلب الشرايين الوعائي، ومنع حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية المرتبطة بهشاشة العظام، والحفاظ على صحة المرضى وحياتهم.

س. ساغالوفسكي، ريختر. الوحدة الفيزيولوجية المرضية لتطور هشاشة العظام وتصلب الشرايين الوعائي // المجلة الطبية الدولية - العدد 4 - 2012