ميلين

الميالين تكوين فريد، يسمح تنظيمه بنقل النبضات الكهربائية على طول الألياف العصبية بأقل استهلاك للطاقة. غمد الميالين عبارة عن بنية متعددة الطبقات عالية التنظيم، تتكون من أغشية بلازمية شديدة التمدد والتعديل لخلايا شوان (في الجهاز العصبي المحيطي) وخلايا قليلة التغصنات (في الجهاز العصبي المركزي).

تبلغ نسبة الماء في الميالين حوالي 40%. ومن السمات المميزة للميالين مقارنةً بالخلايا الأخرى احتوائه في المتوسط على 70% دهون و30% بروتين (بناءً على الوزن الجاف). وتتميز معظم الأغشية الحيوية بنسبة بروتين إلى دهون أعلى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

دهون الميالين في الجهاز العصبي المركزي

جميع الدهون الموجودة في دماغ الفئران موجودة أيضًا في الميالين، أي أنه لا توجد دهون متمركزة حصريًا في البنى غير الميالينية (باستثناء الدهن الميتوكوندريا المحدد، ثنائي فوسفاتيديل جلسرين). والعكس صحيح أيضًا، فلا توجد دهون ميالينية غير موجودة في الأجزاء الفرعية الخلوية الأخرى من الدماغ.

السيريبروزيد هو المكون الأكثر شيوعًا للميالين. باستثناء المراحل المبكرة من النمو، يتناسب تركيز السيريبروزيد في الدماغ طرديًا مع كمية الميالين فيه. يُشكل الغالاكتوليبيد في الميالين خُمسًا فقط من إجمالي محتوى الميالين. وتلعب السيريبروزيدات والكبريتات دورًا هامًا في ضمان استقرار الميالين.

يتميز المايلين أيضًا بمستويات عالية من الدهون الرئيسية فيه، وهي الكوليسترول، والغالاكتوليبيدات الكلية، والبلازمالوجين المحتوي على الإيثانولامين. وقد ثبت أن ما يصل إلى 70% من كوليسترول الدماغ يوجد في المايلين. وبما أن ما يقرب من نصف المادة البيضاء في الدماغ قد يتكون من المايلين، فمن الواضح أن الدماغ يحتوي على أكبر كمية من الكوليسترول مقارنةً بالأعضاء الأخرى. ويعزى ارتفاع تركيز الكوليسترول في الدماغ، وخاصةً في المايلين، إلى الوظيفة الرئيسية للأنسجة العصبية، وهي توليد النبضات العصبية وتوصيلها. ويؤدي ارتفاع نسبة الكوليسترول في المايلين وتميز بنيته إلى انخفاض تسرب الأيونات عبر غشاء الخلية العصبية (بسبب مقاومته العالية).

يعتبر الفوسفاتيديل كولين أيضًا مكونًا أساسيًا للميالين، على الرغم من أن السفينغوميلين موجود بكميات صغيرة نسبيًا.

يختلف تركيب الدهون في كلٍّ من المادة الرمادية والمادة البيضاء في الدماغ اختلافًا ملحوظًا عن تركيب الميالين. يكاد يكون تركيب الميالين الدماغي في جميع أنواع الثدييات المدروسة متطابقًا؛ مع اختلافات طفيفة فقط (على سبيل المثال، يحتوي الميالين في الجرذان على كمية أقل من السفينغوميلين مقارنةً بالميالين في الأبقار أو البشر). كما توجد بعض الاختلافات تبعًا لموقع الميالين؛ فعلى سبيل المثال، يحتوي الميالين المعزول من النخاع الشوكي على نسبة دهون إلى بروتين أعلى من الميالين المعزول من الدماغ.

يحتوي المايلين أيضًا على بوليفوسفاتيديلينوسيتول، حيث يُمثل ثلاثي فوسفوإينوزيتيد ما بين 4% و6% من إجمالي الفوسفور في المايلين، بينما يُمثل ثنائي فوسفوإينوزيتيد ما بين 1% و1.5%. تشمل المكونات الثانوية للمايلين ثلاثة إسترات سيريبروزيد على الأقل، واثنين من الدهون القائمة على الجلسرين؛ كما توجد بعض الألكانات طويلة السلسلة. يحتوي المايلين الثديي على ما بين 0.1% و0.3% من الغانغليوزيدات. يحتوي المايلين على مونوسيالوغانغليوزيد BM1 أكثر مما يوجد في أغشية الدماغ. يحتوي المايلين في العديد من الكائنات الحية، بما في ذلك البشر، على غانغليوزيد فريد، وهو سيالوسيل غالاكتوسيل سيراميد OM4.

الدهون الميالينية للجهاز العصبي المحيطي

تتشابه دهون الميالين في الجهازين العصبيين المحيطي والمركزي نوعيًا، ولكن هناك اختلافات كمية بينهما. يحتوي الميالين في الجهاز العصبي المحيطي على كميات أقل من السيريبروزيدات والكبريتات، وكميات أكبر بكثير من السفينغوميلين مقارنةً بالميالين في الجهاز العصبي المركزي. من المثير للاهتمام ملاحظة وجود غانغليوسيد OMR، وهو سمة مميزة للميالين في الجهاز العصبي المحيطي لدى بعض الكائنات الحية. لا تختلف التركيبة الدهنية للميالين في الجهازين العصبيين المركزي والمحيطي بنفس أهمية اختلافاتهما في التركيب البروتيني.

بروتينات الميالين في الجهاز العصبي المركزي

التركيب البروتيني لميالين الجهاز العصبي المركزي أبسط من تركيب أغشية الدماغ الأخرى، ويتمثل بشكل رئيسي في البروتينات الدهنية والبروتينات الأساسية، والتي تشكل ما بين 60% و80% من الإجمالي. أما البروتينات السكرية فتوجد بكميات أقل بكثير. يحتوي ميالين الجهاز العصبي المركزي على بروتينات فريدة.

يتميز الميالين في الجهاز العصبي المركزي البشري بانتشار نوعين من البروتينات: بروتين الميالين الكاتيوني موجب الشحنة (بروتين الميالين الأساسي، MBP) وبروتين الميالين البروتيني الشحمي (بروتين الميالين البروتيني الشحمي، PLP). ويشكل هذان البروتينان المكونين الرئيسيين للميالين في الجهاز العصبي المركزي لدى جميع الثدييات.

يتميز بروتين الميالين الدهني (PLP)، المعروف أيضًا باسم بروتين فولش، بالقدرة على الذوبان في المذيبات العضوية. يبلغ الوزن الجزيئي لـ PLP حوالي 30 كيلو دالتون (Da-dalton). يتميز تسلسل الأحماض الأمينية فيه بمحافظة عالية، حيث يُشكل الجزيء عدة نطاقات. يحتوي جزيء PLP على ثلاثة أحماض دهنية، عادةً البالمتيك والأوليك والستياريك، مرتبطة بجذور الأحماض الأمينية بواسطة رابطة إسترية.

يحتوي الميالين في الجهاز العصبي المركزي على كميات أقل قليلاً من بروتيوليبيد آخر، وهو DM-20، والذي سُمي بهذا الاسم نسبةً إلى وزنه الجزيئي (20 كيلو دالتون). وقد أظهر كلٌّ من تحليل الحمض النووي وتوضيح البنية الأولية أن DM-20 يتشكل من انقسام 35 بقايا حمض أميني من بروتين PLP. يظهر DM-20 في مرحلة مبكرة من التطور مقارنةً ببروتين PLP (في بعض الحالات حتى قبل ظهور الميالين)؛ وبالإضافة إلى دوره البنيوي في تكوين الميالين، يُعتقد أنه يشارك في تمايز الخلايا قليلة التغصن.

على عكس الاعتقاد بأن PLP ضروري لتكوين الميالين متعدد الطبقات المضغوط، فإن تكوين الميالين في الفئران التي خضعت لتعديل جين PLP/DM-20 يحدث بانحرافات طفيفة فقط. ومع ذلك، تعاني هذه الفئران من قصر العمر وضعف في الحركة العامة. في المقابل، فإن الطفرات الطبيعية في PLP، بما في ذلك زيادة التعبير الجيني (التعبير الطبيعي المفرط لـ PLP)، لها عواقب وظيفية خطيرة. تجدر الإشارة إلى أن كميات كبيرة من بروتينات PLP وDM-20 موجودة في الجهاز العصبي المركزي، كما يوجد الحمض النووي الريبوزي الرسول (RNA) الخاص بـ PLP في الجهاز العصبي المحيطي، ويتم تصنيع كمية صغيرة من البروتين هناك، ولكنها لا تُدمج في الميالين.

لقد جذب بروتين الميالين الكاتيوني (MCP) انتباه الباحثين بسبب طبيعته المستضدية - فعند إعطائه للحيوانات، فإنه يسبب رد فعل مناعي ذاتي، وهو ما يسمى التهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي، وهو نموذج لمرض تنكسي عصبي شديد - التصلب المتعدد.

تسلسل الأحماض الأمينية لـ MBP محفوظ للغاية في العديد من الكائنات الحية. يقع MBP على الجانب السيتوبلازمي من أغشية الميالين. ويبلغ وزنه الجزيئي 18.5 كيلو دالتون ويفتقر إلى أي علامات على البنية الثلاثية. يُظهر هذا البروتين الرئيسي عدم تجانس دقيق أثناء الرحلان الكهربائي في ظل الظروف القلوية. احتوت معظم الثدييات المدروسة على كميات مختلفة من أشكال MBP المتماثلة التي لها جزء مشترك مهم في تسلسل الأحماض الأمينية. يبلغ الوزن الجزيئي لـ MBP في الفئران والجرذان 14 كيلو دالتون. يحتوي MBP منخفض الوزن الجزيئي على نفس تسلسلات الأحماض الأمينية في الأجزاء الطرفية N و C من الجزيء مثل بقية MBP، ولكنه يختلف في اختزال حوالي 40 بقايا حمض أميني. تتغير نسبة هذه البروتينات الرئيسية أثناء التطور: تحتوي الفئران والجرذان الناضجة على MBP أكثر بوزن جزيئي 14 كيلو دالتون من MBP بوزن جزيئي 18 كيلو دالتون. هناك نوعان آخران من بروتين MBP، موجودان أيضًا في العديد من الكائنات الحية، كتلتهما الجزيئية 21.5 و17 كيلو دالتون على التوالي. ويتكونان بإضافة سلسلة بولي ببتيدية وزنها حوالي 3 كيلو دالتون إلى البنية الرئيسية.

يكشف الفصل الكهربائي لبروتينات الميالين عن بروتينات ذات وزن جزيئي أعلى. وتعتمد كميتها على نوع الكائن الحي. على سبيل المثال، قد تحتوي الفئران والجرذان على ما يصل إلى 30% من هذه البروتينات من إجمالي الكمية. ويتغير محتوى هذه البروتينات أيضًا تبعًا لعمر الحيوان: فكلما كان أصغر سنًا، قلّ الميالين في دماغه، ولكن زادت كمية البروتينات ذات الوزن الجزيئي الأعلى التي يحتوي عليها.

يُشكل إنزيم 2'3'-النوكليوتيد الحلقي 3'-فوسفودايستراز (CNP) نسبةً مئويةً من إجمالي محتوى بروتين الميالين في خلايا الجهاز العصبي المركزي. وهذه النسبة أعلى بكثير من مثيلتها في أنواع الخلايا الأخرى. لا يُعد بروتين CNP المكون الرئيسي للميالين المُكثّف؛ إذ يتركز فقط في مناطق مُحددة من غمد الميالين المُرتبط بسيتوبلازم الخلايا قليلة التغصن. يتمركز البروتين في السيتوبلازم، ولكن يرتبط جزء منه بالهيكل الخلوي الغشائي - F-أكتين وتوبولين. قد تتمثل الوظيفة البيولوجية لـ CNP في تنظيم بنية الهيكل الخلوي لتسريع عمليات النمو والتمايز في الخلايا قليلة التغصن.

الجليكوبروتين المرتبط بالميالين (MAG) هو مُكوِّن ثانوي من الميالين المُنقّى، ووزنه الجزيئي 100 كيلو دالتون، ويوجد في الجهاز العصبي المركزي بكميات ضئيلة (أقل من 1% من إجمالي البروتين). يمتلك MAG نطاقًا غشائيًا واحدًا يفصل الجزء الخارجي الخلوي عالي الجليكوزيل من الجزيء، والمكون من خمسة نطاقات شبيهة بالغلوبولين المناعي، عن النطاق داخل الخلوي. يشبه تركيبه العام بروتين التصاق الخلايا العصبية (NCAM).

لا يوجد MAG في الميالين المضغوط متعدد الطبقات، ولكنه موجود في الأغشية المحيطة بالمحور للخلايا الدبقية قليلة التغصن التي تُشكل طبقات الميالين. يُذكر أن الغشاء المحيط بالمحور للخلايا الدبقية قليلة التغصن هو الأقرب إلى الغشاء البلازمي للمحور، ومع ذلك لا يندمج هذان الغشائان، بل يفصل بينهما فجوة خارج الخلية. تؤكد هذه الخاصية في توطين MAG، بالإضافة إلى حقيقة أن هذا البروتين ينتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي، مشاركته في عمليات الالتصاق ونقل المعلومات (الإشارات) بين غشاء المحور العصبي والخلايا الدبقية قليلة التغصن المُكَوِّنة للميالين أثناء عملية تكوين الميالين. بالإضافة إلى ذلك، يُعد MAG أحد مكونات المادة البيضاء في الجهاز العصبي المركزي، مما يُثبط نمو العصبونات في زراعة الأنسجة.

من بين البروتينات السكرية الأخرى للمادة البيضاء والميالين، تجدر الإشارة إلى البروتين السكري الصغير الميالين-قليل التغصن (MOG). MOG هو بروتين غشائي يحتوي على نطاق واحد يشبه الغلوبولين المناعي. بخلاف MAG، الذي يقع في الطبقات الداخلية من الميالين، يتمركز MOG في طبقاته السطحية، مما يسمح له بالمشاركة في نقل المعلومات خارج الخلية إلى الخلايا قليلة التغصن.

يمكن تحديد كميات ضئيلة من بروتينات الغشاء المميزة عن طريق التحليل الكهربائي للهلام متعدد الأكريلاميد (مثل التوبيولين). يكشف التحليل الكهربائي عالي الدقة عن وجود نطاقات بروتينية ثانوية أخرى؛ وقد يعود ذلك إلى وجود عدد من إنزيمات غمد الميالين.

بروتينات الميالين في الجهاز العصبي المحيطي

يحتوي الميالين الموجود في الجهاز العصبي المحيطي على بعض البروتينات الفريدة بالإضافة إلى بعض البروتينات المشتركة مع بروتينات الميالين الموجودة في الجهاز العصبي المركزي.

P0 هو البروتين الرئيسي لميالين الجهاز العصبي المحيطي، ووزنه الجزيئي 30 كيلو دالتون، ويشكل أكثر من نصف بروتينات الميالين في الجهاز العصبي المحيطي. تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من اختلافه عن PLP في تسلسل الأحماض الأمينية، ومسارات التعديل بعد الترجمة، والبنية، إلا أن كلا البروتينين مهمان بنفس القدر لتكوين بنية الميالين في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي.

يتراوح محتوى بروتين MBP في ميالين الجهاز العصبي المحيطي بين 5% و18% من إجمالي البروتين، على عكس الجهاز العصبي المركزي، حيث تصل حصته إلى ثلث إجمالي البروتين. وتوجد الأشكال الأربعة نفسها من بروتين MBP، ذات الأوزان الجزيئية 21 و18.5 و17 و14 كيلو دالتون على التوالي، في ميالين الجهاز العصبي المركزي، في الجهاز العصبي المحيطي أيضًا. في القوارض البالغة، يُعد بروتين MBP، ذو الوزن الجزيئي 14 كيلو دالتون (يُسمى "Pr" وفقًا لتصنيف بروتينات الميالين المحيطية) أهم مكون من بين جميع البروتينات الكاتيونية. ويوجد أيضًا في ميالين الجهاز العصبي المحيطي بروتين MBP، ذو الوزن الجزيئي 18 كيلو دالتون (يُسمى في هذه الحالة "بروتين P1"). تجدر الإشارة إلى أن أهمية عائلة بروتينات MBP لبنية ميالين الجهاز العصبي المحيطي ليست بنفس أهمية أهمية الجهاز العصبي المركزي.

جليكوبروتينات الميالين في الجهاز العصبي المحيطي

يحتوي الميالين المُدمج في الجهاز العصبي المحيطي على جليكوبروتين وزنه 22 كيلو دالتون يُسمى بروتين الميالين المحيطي 22 (PMP-22)، والذي يُمثل أقل من 5% من إجمالي محتوى البروتين. يحتوي PMP-22 على أربعة نطاقات عبر غشائية ونطاق واحد مُسكر. لا يلعب هذا البروتين دورًا هيكليًا مهمًا. ومع ذلك، فإن التشوهات في جين pmp-22 مسؤولة عن بعض الأمراض العصبية البشرية الوراثية.

قبل عدة عقود، كان يُعتقد أن الميالين يُشكل غلافًا خاملًا لا يؤدي أي وظائف كيميائية حيوية. ومع ذلك، اكتُشف لاحقًا عدد كبير من الإنزيمات المشاركة في تخليق واستقلاب مكونات الميالين. يشارك عدد من الإنزيمات الموجودة في الميالين في استقلاب الفوسفوإينوزيتيدات: فوسفاتيديلينوسيتول كيناز، وداي فوسفاتيديلينوسيتول كيناز، والفوسفاتيزات المقابلة، وكينازات ثنائي الجليسريد. تُعد هذه الإنزيمات ذات أهمية نظرًا لتركيزها العالي من بوليفوسفوإينوزيتيدات في الميالين وسرعة استقلابها. وهناك أدلة على وجود مستقبلات كولينية مسكارينية، وبروتينات ج، وفوسفوليباز سي وإي، وبروتين كيناز سي في الميالين.

عُثر على إنزيمي Na/K-ATPase، اللذين ينقلان الكاتيونات أحادية التكافؤ، و6'-نوكليوتيداز في الميالين في الجهاز العصبي المحيطي. يشير وجود هذه الإنزيمات إلى أن الميالين قد يشارك بنشاط في النقل المحوري.