الخرف المصحوب بأجسام ليوي.

الخرف المصحوب بأجسام ليوي هو فقدان مزمن للوظائف الإدراكية، يتميز بظهور شوائب داخل الخلايا تُسمى أجسام ليوي في سيتوبلازم الخلايا العصبية القشرية. يتميز هذا المرض بضعف تدريجي في الذاكرة والكلام والممارسة والتفكير.

تشمل السمات السريرية المميزة للخرف المصحوب بأجسام لوي تقلبات في الحالة العقلية، وحالات ارتباك عابرة، وهلوسات (عادةً بصرية)، وزيادة الحساسية لمضادات الذهان. يُعد الخرف المصحوب بأجسام لوي أكثر شيوعًا لدى الرجال منه لدى النساء. وقد يكون تطور المرض أسرع منه في مرض الزهايمر.

[ 1 ]، [ 2 ]

علم الأوبئة

الخرف المصحوب بأجسام ليوي هو ثالث أكثر أنواع الخرف شيوعًا. عادةً ما يبدأ المرض بعد سن الستين.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

طريقة تطور المرض

من الناحية المرضية، يتميز الخرف المصحوب بأجسام لوي بوجود تغيرات مميزة لمرض باركنسون، سواءً أكانت مصحوبة بتغيرات شبيهة بتغيرات مرض الزهايمر أم لا. في الخرف المصحوب بأجسام لوي، تُكتشف أجسام لوي في الخلايا العصبية القشرية، مصحوبة بلويحات الشيخوخة أو بدون تغيرات شبيهة بتغيرات مرض الزهايمر. وقد طُرح مصطلح "الخرف المصحوب بأجسام لوي" عام ١٩٩٥ من قِبل المؤتمر الدولي العامل المعني بهذه المشكلة. وكان يُشار إلى المرض سابقًا باسم مرض أجسام لوي المنتشر، والخرف الشيخوخي المصحوب بأجسام لوي، ومتغير من مرض الزهايمر المصحوب بأجسام لوي.

تُوجد أجسام لوي القشرية، وهي السمة المرضية الرئيسية للخرف المصحوب بأجسام لوي، لدى 15-25% من مرضى الخرف. وتُشير الدراسات المرضية إلى أن مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي غالبًا ما يُشخصون سريريًا خطأً على أنهم مصابون بمرض الزهايمر.

يتميز داء أجسام لوي المنتشر (DLBD) بالخرف، والاضطرابات الذهانية، وأعراض خارج هرمية (أعراض باركنسونية). ويُعدّ مزيج الخرف، الذي يتميز بتقلبات (حادة أحيانًا) في شدته، والاضطرابات الذهانية المصحوبة بهلوسات بصرية عابرة (أكثر من 90% من المرضى) غير المحفزة بأدوية باركنسون، وداء باركنسون، الذي لا تتوافق أعراضه مع المعايير التشخيصية لمرض باركنسون، أساسًا للاشتباه في الإصابة بداء أجسام لوي المنتشر. ويُعدّ داء أجسام لوي المنتشر أكثر شيوعًا مما يُشخّص.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

الأعراض الخرف المصحوب بأجسام ليوي.

تتشابه الاختلالات الإدراكية الأولية مع تلك التي تُصيب أنواعًا أخرى من الخرف. ومع ذلك، تختلف الأعراض خارج الهرمية عن أعراض مرض باركنسون: ففي الخرف المصحوب بأجسام لوي، لا تظهر الرعشة في المراحل المبكرة من المرض، ويحدث تصلب محوري واضطرابات في المشي في البداية، ويميل العجز العصبي إلى أن يكون متماثلًا.

التقلب الإدراكي هو أحد الأعراض المحددة نسبيًا لمرض الخرف المصحوب بأجسام لوي.

قد تتناوب فترات يقظة المريض وسلوكه واتجاهه المفهوم مع فترات من الارتباك وعدم الاستجابة للأسئلة، والتي تستمر عادة لأيام أو أسابيع، ولكنها تفسح المجال بعد ذلك للقدرة على التواصل.

تتأثر الذاكرة، لكن ضعفها ينجم بشكل أكبر عن تغيرات في مستوى اليقظة ونقص الانتباه أكثر من ضعف العمليات التذكرية، لذا تتأثر ذكريات الأحداث الأخيرة بشكل أقل من الذاكرة التسلسلية للأرقام (القدرة على تكرار 7 أرقام للأمام و5 أرقام للخلف). النعاس المفرط شائع. تتأثر القدرات البصرية المكانية والبناءة (اختبارات البناء، رسم الساعة، نسخ الأرقام) بشكل أكبر من الوظائف الإدراكية الأخرى. لذلك، قد يصعب التمييز بين الخرف المصحوب بأجسام ليوي والهذيان، ويجب فحص جميع المرضى الذين تظهر عليهم الأعراض المذكورة أعلاه للكشف عن الهذيان.

الهلوسة البصرية شائعة ومتكررة، على عكس الهلوسة الحميدة لمرض باركنسون. أما الهلوسة السمعية والشمية واللمسية فهي أقل شيوعًا.

لدى 50-65% من المرضى، تظهر أوهامٌ معقدةٌ وغريبة، وهي تختلف عن مرض الزهايمر، حيث تكون أوهام الاضطهاد البسيطة أكثر شيوعًا. عادةً ما تتطور الاضطرابات الخضرية مع ظهور حالات إغماء غير مُفسّرة. يمكن أن تحدث الاضطرابات الخضرية بالتزامن مع ظهور عجزٍ إدراكي أو بعده. ومن الأعراض الشائعة زيادة الحساسية لمضادات الذهان.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

التشخيص الخرف المصحوب بأجسام ليوي.

يتم التشخيص سريريًا، ولكن حساسية وخصوصية التشخيص منخفضة. يُعتبر التشخيص (يؤخذ في الاعتبار) محتملًا في وجود علامتين أو ثلاث علامات - تقلبات الانتباه، والهلوسة البصرية، ومرض باركنسون - وممكنًا إذا تم اكتشاف واحدة منها فقط. الدليل الذي يؤكد التشخيص هو السقوط المتكرر، والإغماء، وزيادة الحساسية لمضادات الذهان. يمكن أن يؤدي تداخل أعراض الخرف مع أجسام لوي ومرض باركنسون إلى تعقيد التشخيص. إذا سبق العجز الحركي المتأصل في مرض باركنسون وكان أكثر وضوحًا من ضعف الإدراك، فعادةً ما يتم تشخيص مرض باركنسون. إذا ساد ضعف الإدراك المبكر والتغيرات السلوكية، يتم تشخيص الخرف المصحوب بأجسام لوي.

التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي غير ملحوظين، لكنهما مفيدان في البداية في تحديد أسباب أخرى للخرف. قد يكون التصوير المقطعي المحوسب بالإصدار البوزيتروني منزوع الأكسجين المُوسوم بالفلور-18، والتصوير المقطعي المحوسب بالإصدار الفوتوني المفرد (SPECT) مع ¹²³ I-FP-CIT (Nw-fluoropropyl-2b-carbomethoxy-3b-[4-iodophenyl]tropane)، وهو مشتق فلورو ألكيل من الكوكايين، مفيدين في تحديد الخرف المصحوب بأجسام لوي، لكنهما لا يُستخدمان بشكل روتيني. يتطلب التشخيص النهائي تشريح الدماغ.

المعايير السريرية لتشخيص مرض أجسام لوي المنتشر (DLBD):

• علامة إلزامية: تدهور تدريجي في الوظائف الإدراكية في شكل خرف في الفص الجبهي تحت القشري
• بالإضافة إلى ذلك، هناك حاجة إلى ما لا يقل عن 2 من السمات الثلاث التالية لتشخيص محتمل لمرض أجسام لوي المنتشر وسمة واحدة لتشخيص محتمل لمرض أجسام لوي المنتشر:
  • التقلبات في شدة ضعف الإدراك
  • هلوسات بصرية عابرة
  • الأعراض الحركية لمرض باركنسون (غير مرتبطة بتناول مضادات الذهان)

تشمل معايير التشخيص الإضافية لمرض أجسام لوي المنتشر ما يلي: زيادة الحساسية للمضادات الذهان، والسقوط المتكرر، والحالات الإغماءية، والهلوسة من أشكال أخرى.

لا يمكن إجراء تشخيص موثوق لمرض أجسام لوي المنتشر إلا من خلال الفحص الشكلي المرضي.

ويعتبر تشخيص مرض أجسام لوي المنتشر غير محتمل في حالة وجود أعراض السكتة الدماغية السابقة، أو التغيرات في التصوير العصبي، أو اكتشاف أي أمراض دماغية أو جسدية أخرى يمكن أن تفسر الصورة السريرية الملاحظة.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

تشخيص متباين

السمات التي تميز الخرف المصحوب بأجسام لوي عن مرض الزهايمر ومرض باركنسون:

يُعد جين APOE-64 عامل خطر للإصابة بالخرف المصحوب بأجسام لوي. ومع ذلك، من حيث انتشار النمط الجيني APOE-64، يحتل الخرف المصحوب بأجسام لوي موقعًا متوسطًا بين مرضي باركنسون وألزهايمر. قد يشير هذا إلى أن الخرف المصحوب بأجسام لوي هو مزيج من مرضي ألزهايمر وباركنسون.

لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي (دون تغيرات مرضية مصاحبة لمرض الزهايمر)، يكون عمر ظهور الخرف أقل، ويبدأ المرض غالبًا بمرض باركنسون، الذي ينضم إليه الخرف لاحقًا، مقارنةً بتغيرات الزهايمر. يُظهر مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي أداءً أسوأ في اختبارات الممارسة، لكنهم يتأقلمون بشكل أفضل مع اختبارات إعادة إنتاج المواد المحفوظة، كما يُعانون من تقلبات أكثر وضوحًا في مستوى اليقظة مقارنةً بمرض الزهايمر. تُلاحظ الهلوسة البصرية بشكل أكثر شيوعًا في مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي مقارنةً بمرض الزهايمر، على الرغم من أن حساسية هذه العلامة في التشخيص التفريقي بين الخرف المصحوب بأجسام لوي ومرض الزهايمر منخفضة جدًا. في حالات الخرف المصحوب بأجسام لوي، تُوجد مستويات أقل من حمض الهوموفانيليك في السائل النخاعي مقارنةً بمرض الزهايمر، مما يعكس على الأرجح تغيرات في استقلاب الدوبامين في حالات الخرف المصحوب بأجسام لوي. في حالات الخرف المصحوب بأجسام لوي، كما هو الحال في مرض باركنسون، يحدث انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء.

ترتبط شدة الخرف في مرض ألزهايمر والخرف المصحوب بأجسام لوي بعدد أجسام لوي، وانخفاض نشاط أسيتيل ترانسفيراز الكولين، وعدد التشابكات الليفية العصبية واللويحات العصبية. ومع ذلك، وعلى عكس مرض ألزهايمر، لا توجد في الخرف المصحوب بأجسام لوي أي علاقة بين شدة الخرف وعدد التشابكات الليفية العصبية في القشرة المخية الحديثة، أو بمستوى نشاط مضاد التشابكات، الذي يعكس كثافة التشابكات. في الخرف المصحوب بأجسام لوي، تكون الرعشة أثناء الراحة أقل شيوعًا، ويكون عدم تناسق أعراض مرض باركنسون أقل وضوحًا، ولكن يُلاحظ تيبس أكثر حدة مقارنةً بمرض باركنسون.

علاج او معاملة الخرف المصحوب بأجسام ليوي.

الخرف المصحوب بأجسام ليوي هو اضطرابٌ مُتقدمٌ ذو تشخيصٍ ضعيف. عادةً ما يكون العلاج داعمًا. قد يُحسّن تناول ريفاستيجمين بجرعة 1.5 ملغ فمويًا حسب الوصفة، مع زيادتها إلى 6 ملغ عند الحاجة، من ضعف الإدراك. قد تكون مثبطات الكولينستراز الأخرى مفيدةً أيضًا. يستجيب حوالي نصف المرضى للأدوية المضادة لمرض باركنسون لعلاج الأعراض خارج الهرمية، ولكن تتفاقم الأعراض النفسية للمرض. في حال الحاجة إلى أدوية مضادة لمرض باركنسون، يُفضّل استخدام ليفادوبا.

تؤدي مضادات الذهان التقليدية، حتى في جرعات منخفضة للغاية، إلى تفاقم حاد في الأعراض خارج الهرمية، ومن الأفضل رفضها.

علاج مرض باركنسون

غالبًا ما تُسبب الأدوية المضادة لمرض باركنسون لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي اضطرابات ذهانية. إذا أثر مرض باركنسون على حياة المريض، يُمكن استخدام أدوية ليفودوبا لتصحيحه، ولكنها في المتوسط أقل فعالية من علاج مرض باركنسون. بشكل عام، البيانات المنشورة حتى الآن حول فعالية الأدوية المضادة لمرض باركنسون في الخرف المصحوب بأجسام لوي غير كافية. كما طُرح دواء باكلوفين لتخفيف التصلب.

علاج الاضطرابات الذهانية

يُعقّد العلاج الدوائي للهلوسة والاضطرابات الوهمية لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي حساسيتهم المتزايدة لمضادات الذهان. في حالة الخرف المصحوب بأجسام لوي، يبدأ العلاج بمضاد ذهان نموذجي بجرعة أقل، ثم تُزاد الجرعة ببطء أكثر من غيرها من الأمراض. يمكن استخدام الكلوزابين لعلاج الاضطرابات الذهانية، ولكن من الضروري إجراء مراقبة دورية لفحوصات الدم السريرية عند تناول هذا الدواء. كان الريسبيريدون مفيدًا في إحدى الدراسات المفتوحة، ولكنه غير فعال في أخرى. في إحدى الدراسات، خفّض الأولانزابين من شدة الاضطرابات الذهانية لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي، ولكنه غالبًا ما كان يُسبّب ارتباكًا ونعاسًا، بالإضافة إلى زيادة أعراض مرض باركنسون. لا تتوفر بيانات في الأدبيات العلمية حول استخدام مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى، وخاصةً الكيتيابين، بالإضافة إلى الريموكسيبريد والزوتيبين والميانسيرين والأوندانسيترون لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي.

علاج الاكتئاب

يُصاب حوالي نصف مرضى خرف أجسام لوي بالاكتئاب. ويحدث بمعدل أعلى بخمس مرات تقريبًا في خرف أجسام لوي منه في مرض الزهايمر، ولكن بنفس معدل حدوثه في مرض باركنسون. يُفاقم الاكتئاب حالة المريض بشكل ملحوظ، ويزيد من الوفيات ومراجعة الخدمات الصحية، ولكن على عكس العديد من مظاهر خرف أجسام لوي الأخرى، فهو قابل للعلاج. كما يُمكن لعلاج الاكتئاب لدى مرضى الخرف تحسين الوظائف الإدراكية وتقليل اللامبالاة.

العلاج الدوائي

يعتمد اختيار مضاد الاكتئاب بشكل أساسي على الآثار الجانبية، إذ لا يوجد دليل على تفوق فعالية دواء على آخر لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام ليوي والاكتئاب. عند اختيار مضاد اكتئاب، من المهم مراعاة قدرته على إحداث تأثير مضاد للكولين، والتفاعل مع أدوية أخرى، والتسبب في النعاس واضطرابات الجهاز العصبي اللاإرادي.

العلاج بالصدمات الكهربائية

لا توجد تجارب سريرية حول فعالية العلاج بالصدمات الكهربائية (ECT) في علاج الاكتئاب لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي. ومع ذلك، فقد ثبت أن العلاج بالصدمات الكهربائية يمكن أن يقلل من أعراض الاكتئاب وشدة ضعف الحركة لدى مرضى باركنسون. يُذكر العلاج بالصدمات الكهربائية كإحدى طرق علاج الاكتئاب لدى مرضى الخرف، وفي المبادئ التوجيهية العملية لعلاج الخرف التي وضعتها الجمعية الأمريكية للطب النفسي. وبالتالي، يمكن استخدام العلاج بالصدمات الكهربائية لعلاج الاكتئاب لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي. يجب اختيار موضع الأقطاب الكهربائية، ومعايير التحفيز، ووتيرة الإجراءات بما يقلل من الآثار الجانبية المحتملة على الوظائف الإدراكية.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

العوامل الكولينية في الخرف المصحوب بأجسام لوي

مستوى أسيتيل ترانسفيراز الكولين في القشرة المخية الحديثة لدى مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي أقل منه لدى مرضى الزهايمر. لذا، ليس من المستغرب أن تكون مثبطات الكولينستراز في مرضى الخرف المصحوب بأجسام لوي أكثر فعالية، في المتوسط، منها في مرضى الزهايمر. في السنوات الأخيرة، أُجريت العديد من التجارب السريرية مزدوجة التعمية، المُضبطة بدواء وهمي، على مثبطات الكولينستراز (ريفاستيجمين، دونيبيزيل)، والتي أثبتت قدرتها على تحسين الانتباه والوظائف الإدراكية الأخرى، بالإضافة إلى تقليل شدة الاضطرابات السلوكية والذهانية، خاصةً لدى مرضى الخرف الخفيف إلى المتوسط.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]

اتجاهات واعدة لاكتشاف الأدوية لعلاج الخرف المصحوب بأجسام لوي

بما أن العجز المعرفي في الخرف المصحوب بأجسام لوي لا يرتبط ظاهريًا بأجسام لوي فحسب، ينبغي أن يستهدف التدخل العلاجي أيضًا العمليات المرضية الأخرى، وخاصةً تلك التي تؤدي إلى تكوين لويحات الأميلويد أو التشابكات الليفية العصبية. ومع ظهور معايير موحدة للخرف المصحوب بأجسام لوي، أصبح من الممكن إجراء تجارب سريرية على الأدوية التي طُوّرت لعلاج مرضي الزهايمر وباركنسون، والتي يُحتمل أن تؤثر على تطور الخرف المصحوب بأجسام لوي. يُعدّ تطوير أدوية تهدف إلى تصحيح الاختلال الكيميائي العصبي، ومضادات الأكسدة، والأدوية الوقائية العصبية، والأدوية التي تُثبّط إنتاج الأميلويد، وفسفرة بروتين تاو، وتكوين التشابكات الليفية العصبية، وتخليق نواتج جين APOE-e4، والأدوية المضادة للالتهابات، ومنبهات مستقبلات الغلوتامات، أمرًا واعدًا.