علاج تفاقم مرض التصلب المتعدد

الجلوكوكورتيكويدات والكورتيكوتروبين في علاج التصلب المتعدد

في عام 1949، أبلغ فيليب هينش عن تحسن في 14 مريضًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام المركب E (الكورتيزون) والكورتيكوتروبين. حصل الدكتور هينش واثنان من الكيميائيين الحيويين، EC Kendall و T. Reichstein، على جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لاكتشافهم التأثير المضاد للالتهابات ذي الأهمية السريرية للستيرويدات. أدى ذلك إلى الاستخدام الواسع النطاق لهذه الأدوية في علاج أمراض المناعة الذاتية والحالات الالتهابية. كان أول تقرير عن استخدامها في التصلب المتعدد في عام 1950، عندما تم إعطاء هرمون قشر الكظر (ACTH) لمجموعة صغيرة من المرضى باستخدام طريقة مفتوحة. على الرغم من أن هذه الدراسات فشلت في إثبات فعالية ACTH، إلا أن حالة المرضى تحسنت مع العلاج. ومع ذلك، أظهرت دراسات أخرى غير خاضعة للرقابة على ACTH أنه ليس له تأثير كبير على المسار المزمن للمرض، على الرغم من أنه يوفر بعض الفائدة من خلال تقليل شدة التفاقم. وبالمثل، أظهرت تجارب هرمون قشر الكظر (ACTH) في التهاب العصب البصري تحسنًا ملحوظًا في معدل ومدى استعادة البصر خلال الشهر الأول من العلاج، ولكن لم يُلاحظ أي فرق بين المجموعتين بعد عام واحد. على الرغم من أن العديد من الدراسات التي استخدمت بريدنيزولون فمويًا أفادت بتحسنات مماثلة في الوظيفة بعد تفاقم المرض، إلا أن الاستخدام المزمن للستيرويدات الفموية لمدة تصل إلى عامين لم يُحدث أي تأثير على تطور العجز العصبي.

في أوائل ثمانينيات القرن العشرين، نُشرت دراسات مفتوحة وأخرى مُعمّاة تُظهر أن البريدنيزولون الوريدي يُحسّن النتائج قصيرة المدى لمرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المُتقطع. وأظهرت التجارب العشوائية التي قارنت بين هرمون قشر الكظر (ACTH) وميثيل بريدنيزولون الوريدي أن الأخير كان بنفس فعالية هرمون قشر الكظر (ACTH) ولكن بآثار جانبية أقل. تراوحت الجرعة الأولية من ميثيل بريدنيزولون الوريدي بين 20 ملغ/كغ/يوم لمدة 3 أيام و1 غرام لمدة 7 أيام. ونتيجةً لهذه التقارير، تجدد الاهتمام بالعلاج بالجلوكوكورتيكويد، لأن ميثيل بريدنيزولون الوريدي قصير المدة كان أنسب للمريض وآثاره الجانبية أقل من هرمون قشر الكظر.

تتراوح الجرعة الموصى بها من ميثيل بريدنيزولون للإعطاء الوريدي بين 500 و1500 ملغ يوميًا. يُعطى يوميًا كجرعة واحدة أو على جرعات مقسمة لمدة 3 إلى 10 أيام. يمكن تقصير مدة العلاج في حال الاستجابة السريعة أو زيادتها في حال عدم حدوث أي تحسن.

خطر حدوث مضاعفات مع جرعات قصيرة من ميثيل بريدنيزولون الوريدي ضئيل. نادرًا ما تحدث اضطرابات في نظم القلب، وتفاعلات تأقية، ونوبات صرع. يمكن تقليل خطر هذه الآثار الجانبية عن طريق حقن الدواء على مدى ساعتين إلى ثلاث ساعات. يُنصح بإجراء الجرعة الأولى في المستشفى تحت إشراف كوادر صحية ذات خبرة. من المضاعفات الأخرى المرتبطة باستخدام هذا الدواء: التهابات طفيفة (التهابات المسالك البولية، داء المبيضات الفموي أو المهبلي)، ارتفاع سكر الدم، اضطرابات الجهاز الهضمي (عسر الهضم، التهاب المعدة، تفاقم قرحة المعدة، التهاب البنكرياس الحاد)، اضطرابات نفسية (اكتئاب، نشوة، تقلبات مزاجية)، احمرار الوجه، اضطرابات في حاسة التذوق، أرق، زيادة طفيفة في الوزن، تنمل، وحب الشباب. متلازمة انسحاب الستيرويد معروفة أيضًا، والتي تحدث عند التوقف المفاجئ عن تناول جرعات عالية من الهرمونات، وتتميز بألم عضلي، وآلام مفصلية، وإرهاق، وحُمّى. يمكن الحد من ذلك بالتوقف التدريجي عن استخدام الجلوكوكورتيكويدات باستخدام بريدنيزون فموي، بدءًا بجرعة ١ ملغ/كغ/يوم. كما يمكن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، مثل الإيبوبروفين، بدلًا من بريدنيزون.

يُقلل إعطاء جرعات عالية من الجلوكوكورتيكويدات من عدد الآفات المُعززة للغادولينيوم في صور الرنين المغناطيسي، ويرجع ذلك على الأرجح إلى استعادة سلامة الحاجز الدموي الدماغي. وقد يُسهم عدد من الخصائص الدوائية للجلوكوكورتيكويدات في هذه التأثيرات. وبالتالي، تُعاكس الجلوكوكورتيكويدات توسع الأوعية الدموية عن طريق تثبيط إنتاج وسائطها، بما في ذلك أكسيد النيتريك. وقد يُقلل التأثير المثبط للمناعة للجلوكوكورتيكويدات من تغلغل الخلايا الالتهابية في الفراغات المحيطة بالوريدات الدماغية. بالإضافة إلى ذلك، تُثبط الجلوكوكورتيكويدات إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهابات، وتُقلل من التعبير عن علامات التنشيط على الخلايا المناعية والبطانية، وتُقلل من إنتاج الأجسام المضادة. كما أنها تُثبط نشاط الخلايا الليمفاوية التائية والبلعميات، وتُقلل من التعبير عن IL-1، و-2، و-3، و-4، و-6، و-10، وTNFa، وINFy. تُثبِّط الجلوكوكورتيكويدات أيضًا التعبير عن مستقبلات IL-2، وبالتالي نقل الإشارات، بالإضافة إلى التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الثاني على الخلايا البلعمية. إضافةً إلى ذلك، يُضعف استخدام هذه العوامل وظيفة الخلايا الليمفاوية CD4 بدرجة أكبر من الخلايا الليمفاوية CD8. في الوقت نفسه، ليس للجلوكوكوكورتيكويدات أي تأثير دائم على المعايير المناعية في التصلب المتعدد. في معظم المرضى، لا يتغير مؤشر الأجسام المضادة قليلة النسيلة أثناء العلاج، ولا يرتبط الانخفاض المؤقت في تخليق IgG في السائل النخاعي بالتحسن السريري.

من الصعب فصل التأثير المثبط للمناعة عن التأثير المضاد للالتهابات المباشر للجلوكوكورتيكويدات في التصلب المتعدد. ومع ذلك، فإن نتائج دراسة فعالية الجلوكوكورتيكويدات في التهاب العصب البصري جديرة بالملاحظة، حيث أظهرت أن جرعة عالية من ميثيل بريدنيزولون (مقارنةً بالدواء الوهمي أو بريدنيزون الفموي) قللت من خطر حدوث نوبة ثانية من إزالة الميالين على مدى عامين.

في دراسة أجراها بيك وآخرون (1992)، قُسِّم 457 مريضًا عشوائيًا إلى ثلاث مجموعات: تلقت المجموعة الأولى ميثيل بريدنيزولون وريديًا بجرعة 1 غرام يوميًا لمدة 3 أيام، ثم انتقلت إلى بريدنيزون فموي بجرعة 1 ملغ/كغ يوميًا لمدة 11 يومًا. أما المجموعة الثانية، فقد تلقت بريدنيزون فمويًا بجرعة 1 ملغ/كغ يوميًا لمدة 14 يومًا، بينما تلقت المجموعة الثالثة دواءً وهميًا لنفس الفترة. في اليوم الخامس عشر، قُيِّمت درجة تعافي وظائف الرؤية؛ وكانت حالة المجالات البصرية وحساسية التباين (وليس حدة البصر) أفضل في مجموعة المرضى الذين تلقوا ميثيل بريدنيزولون وريديًا مقارنةً بالمجموعتين الأخريين. وبحلول الشهر السادس بعد العلاج، استمر تحسن طفيف ولكنه مهم سريريًا في المعايير المدروسة. بعد عامين من المتابعة، كان معدل انتكاس التهاب العصب البصري أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يتلقون بريدنيزون (27%) مقارنةً بمن يتلقون ميثيل بريدنيزولون (13%) أو دواءً وهميًا (15%). من بين المرضى الذين لم يستوفوا معايير التصلب المتعدد المؤكد أو المحتمل عند بدء الدراسة، عانى 13% (50 من 389) من انتكاسة ثانية خلال عامين تسمح بتشخيص المرض. كان الخطر أعلى في الحالات التي كشف فيها التصوير بالرنين المغناطيسي عند بدء الدراسة عن آفتين على الأقل بأحجام ومواقع نموذجية للتصلب المتعدد. في هذه المجموعة، كان خطر الانتكاس أقل بشكل ملحوظ مع ميثيل بريدنيزولون الوريدي (16%) مقارنةً ببريدنيزون (32%) أو دواءً وهميًا (36%). ومع ذلك، لم يتم الحفاظ على تأثير ميثيل بريدنيزولون الوريدي في إبطاء تطور التصلب المتعدد ذي الأهمية السريرية بعد 3 و4 سنوات من العلاج.

وبناءً على هذه النتائج، قد يوصى باستخدام جرعة عالية من ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد لعلاج تفاقم التهاب العصب البصري في وجود فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي غير الطبيعية، إن لم يكن لتسريع الشفاء، فلتأخير تطور التصلب المتعدد الواضح سريريًا.

مع ذلك، لم تجد دراسات لاحقة قارنت بين الجلوكوكورتيكويدات الفموية (بريدنيزون وميثيل بريدنيزولون) والجرعات القياسية من ميثيل بريدنيزولون الوريدي في علاج النوبات أي فائدة من ميثيل بريدنيزولون الوريدي بجرعات عالية. مع ذلك، ينبغي النظر إلى نتائج هذه الدراسة بحذر نظرًا لاستخدام جرعات غير متكافئة، وعدم وجود مجموعة ضابطة، وعدم إثبات التحسن الذي تحقق مع العلاج الوريدي في دراسات أخرى. علاوة على ذلك، لم يُستخدم التصوير بالرنين المغناطيسي لتقييم التأثير. لذلك، هناك حاجة إلى تجارب سريرية أكثر إقناعًا تتضمن تقييم الحاجز الدموي الدماغي (بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي) لتقييم فائدة الجلوكوكورتيكويدات الوريدية.

تثبيط المناعة المزمن في علاج التصلب المتعدد

[ 1 ]، [ 2 ]

تثبيط المناعة باستخدام سيكلوفوسفاميد

تُستخدم الأدوية السامة للخلايا لإحداث هدأة طويلة الأمد لدى مرضى التصلب المتعدد سريع التطور. يُعد سيكلوفوسفاميد، وهو عامل ألكلة طُوّر منذ أكثر من 40 عامًا لعلاج السرطان، أفضل دواء تمت دراسته لفعاليته في التصلب المتعدد. يتميز سيكلوفوسفاميد بتأثير سام للخلايا يعتمد على الجرعة على كريات الدم البيضاء والخلايا الأخرى سريعة الانقسام. في البداية، ينخفض عدد الخلايا الليمفاوية أكثر من عدد الخلايا المحببة، بينما تؤثر الجرعات العالية على كلا النوعين من الخلايا. عند جرعة أقل من 600 ملغم/م ² ، ينخفض عدد الخلايا البائية بدرجة أكبر من عدد الخلايا التائية، ويؤثر الدواء على الخلايا الليمفاوية CD8 بدرجة أكبر من خلايا CD. تؤثر الجرعات العالية على كلا النوعين من الخلايا التائية بالتساوي. يُحقق استقرار مؤقت لمدة تصل إلى عام واحد لدى المرضى الذين يعانون من مرض سريع التطور باستخدام جرعة عالية من سيكلوفوسفاميد الوريدي (400-500 ملغ يوميًا لمدة 10-14 يومًا)، مما يقلل عدد خلايا الدم البيضاء بمقدار 900-2000 خلية/م³ ^. فشلت هذه الدراسات في الحفاظ على التعمية بسبب التطور غير المتوقع للثعلبة لدى المرضى الذين يتلقون سيكلوفوسفاميد. لوحظ استئناف التقدم بعد عام واحد لدى ثلثي المرضى الذين خضعوا لعلاج مكثف، مما يتطلب تكرار تحفيز الهدأة باستخدام جرعة عالية من سيكلوفوسفاميد أو إعطاء جرعة شهرية واحدة ("معززة") بمقدار 1 ملغ. كان هذا النظام العلاجي أكثر فعالية لدى الأفراد الأصغر سنًا ذوي مدة المرض الأقصر. فشلت دراسة أخرى عشوائية مضبوطة بالدواء الوهمي في تأكيد فعالية سيكلوفوسفاميد في تحفيز الهدأة.

أكدت دراسات أخرى فعالية أنظمة العلاج الداعمة باستخدام سيكلوفوسفاميد، سواءً أُعطيت أساسًا أو بعد نظام علاجي تحريضي، لدى المرضى المصابين بالتصلب المتعدد التقدمي الثانوي أو المتراجع. يمكن أن يُؤخر تناول جرعة شهرية مُعززة من سيكلوفوسفاميد بعد نظام علاجي تحريضي بشكل ملحوظ (حتى سنتين ونصف) ظهور مقاومة العلاج لدى المرضى دون سن الأربعين المصابين بالتصلب المتعدد التقدمي الثانوي. ومع ذلك، فإن استخدام الدواء محدود بشكل كبير بسبب آثاره الجانبية، بما في ذلك الغثيان والقيء والثعلبة والتهاب المثانة النزفي. يُستخدم سيكلوفوسفاميد حاليًا لدى نسبة صغيرة من المرضى الشباب القادرين على الحركة بشكل مستقل، والذين يقاوم مرضهم طرق العلاج الأخرى ويستمر في التقدم.

تثبيط المناعة باستخدام كلادريبين

كلادريبين (2-كلوروديوكسي أدينوسين) هو مُشابه للبيورين، مقاوم لنزع الأمين بواسطة أدينوسين دياميناز. يُؤثر كلادريبين بشكل انتقائي على الخلايا الليمفاوية المنقسمة والهاجعة، وذلك من خلال التأثير على مسار الالتفافية الذي تستخدمه هذه الخلايا بشكل تفضيلي. قد تُسبب دورة علاجية واحدة نقصًا في الخلايا الليمفاوية يستمر لمدة تصل إلى عام واحد. على الرغم من أن إحدى الدراسات المتقاطعة مزدوجة التعمية أظهرت أن العلاج أدى إلى استقرار حالة المرضى الذين يعانون من مرض سريع التطور، إلا أن هذه النتائج لم تُكرر لدى مرضى التصلب المتعدد التقدمي الأولي أو الثانوي. يُمكن أن يُثبط كلادريبين وظيفة نخاع العظم، مما يؤثر على تكوين جميع عناصر الدم. يستمر الانخفاض الملحوظ في عدد الخلايا الليمفاوية التي تحمل علامات CD3 وCD4 وCD8 وCD25 لمدة عام واحد بعد العلاج. لا يزال كلادريبين علاجًا تجريبيًا في الوقت الحالي.

تثبيط المناعة باستخدام ميجوكسانترون

ميتوكسانترون دواء مضاد للأورام من مجموعة الأنثراسينديون، يثبط تخليق الحمض النووي الريبوزي (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA). دُرست فعالية الدواء في كل من التصلب المتعدد الانتكاسي المتقطع والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي، بجرعتين وريديتين مقدارهما 12 ملغ/م2 ^و 5 ملغ/ ^م2 تُعطى كل 3 أشهر لمدة عامين. أظهرت النتائج، مقارنةً بالعلاج الوهمي، أن جرعة أعلى من ميتوكسانترون تؤدي إلى انخفاض ملحوظ في وتيرة التفاقم وعدد الآفات النشطة الجديدة في صور الرنين المغناطيسي، كما تُقلل من معدل تراكم العيوب العصبية. بشكل عام، يتمتع ميتوكسانترون بتحمل جيد. ومع ذلك، فإن قدرته على التسبب في تسمم القلب تُثير قلقًا خاصًا، ولذلك يُنصح بالحد من الجرعة الإجمالية من ميتوكسانترون المُتناولة طوال الحياة. في هذا الصدد، لا ^يمكن الاستمرار في إعطاء الدواء ربع سنويًا بجرعة 12 ملغ/م2 لمدة تزيد عن سنتين إلى ثلاث سنوات. حاليًا، تمت الموافقة على استخدام الدواء في المرضى المصابين بالتصلب المتعدد المتكرر (مع ميل إلى التقدم وعدم فعالية الأدوية الأخرى) والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي.

عوامل مثبطة للمناعة أخرى

إن الحاجة إلى علاج طويل الأمد لمرض التصلب المتعدد دفعت إلى دراسة واستخدام أدوية أخرى مثبطة للمناعة، وهي أدوية أكثر أمانًا للاستخدام طويل الأمد. وبما أن الدراسات أظهرت أن بعض هذه الأدوية له تأثير جزئي ويُبطئ تطور المرض إلى حد ما، فإنها لا تزال تُستخدم لدى نسبة معينة من المرضى.

أزاثيوبرين

الآزاثيوبرين مضادٌّ للبيورين، يتحول إلى مستقلبه النشط 6-ميركابتوبورين في جدار الأمعاء والكبد وخلايا الدم الحمراء. يُستخدم هذا الدواء بشكلٍ رئيسي لمنع رفض الطُعم، وتثبيط تفاعل الأنسجة المُطعّمة مع الجسم المُضيف، وفي علاج التهاب المفاصل الروماتويدي المُقاوم للعلاجات الأخرى. يُثبّط 6-ميركابتوبورين نشاط الإنزيمات التي تُؤمّن إنتاج البيورين، مما يُؤدي إلى استنفاد احتياطيات البيورين الخلوية وتثبيط تخليق الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA). ونتيجةً لذلك، يُؤخّر هذا الدواء تأثيره السام على كريات الدم البيضاء، وهي خلايا انتقائية نسبيًا لتكاثر الخلايا التي تستجيب للمستضدات. في الأمراض العصبية، يُستخدم الآزاثيوبرين على نطاق واسع، خاصةً في حالات الوهن العضلي الوبيل والتصلب اللويحي المتعدد، بجرعات تتراوح بين 2.0 و3.0 ملغم/كغم/يوم. ومع ذلك، لم يُظهر هذا الدواء سوى تأثير علاجي محدود لدى مرضى التصلب اللويحي المتعدد. أظهرت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية، استمرت ثلاث سنوات، أجرتها المجموعة البريطانية الهولندية لتجربة الآزاثيوبرين على التصلب المتعدد (1988)، وشملت 354 مريضًا، أن متوسط درجة EEDS انخفض بمقدار 0.62 نقطة أثناء العلاج، بينما انخفض بمقدار 0.8 نقطة أثناء العلاج الوهمي. ولم يكن الانخفاض الطفيف في متوسط تكرار التفاقم من 2.5 إلى 2.2 ذا دلالة إحصائية. وأظهرت دراسة أخرى انخفاضًا معتدلًا في تكرار التفاقم، والذي كان أكثر وضوحًا في السنة الثانية من العلاج. وأكد تحليل تلوي شامل للدراسات المعماة للآزاثيوبرين وجود فروق طفيفة لصالح المرضى الذين عولجوا بالآزاثيوبرين، والتي لم تظهر إلا في السنتين الثانية والثالثة من العلاج.

هناك خطر ضئيل على المدى الطويل مرتبط بعلاج الآزاثيوبرين، ويرتبط بزيادة طفيفة في احتمالية الإصابة بالسرطان، ولكن لا يُكتشف هذا إلا بعد تجاوز مدة العلاج خمس سنوات. قد تؤدي الآثار الجانبية على الجهاز الهضمي إلى التهاب الغشاء المخاطي، والذي يمكن تخفيف أعراضه (إذا كانت خفيفة) بتقليل الجرعة أو تناول الدواء مع الطعام.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

سيكلوسبورين

يُعزل السيكلوسبورين أ من فطر التربة توليبوكلاديوم إنفلاتوم. يمنع هذا الدواء تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية ذاتية التفاعل عن طريق تثبيط مسارات نقل الإشارة، وهو فعال في منع رفض الطعوم في عمليات زراعة الأعضاء، ويُحسّن نتائج زراعة نخاع العظم الخيفي. يرتبط السيكلوسبورين بمستقبلات الإيمونوفيلين داخل الخلايا، ويؤثر على الكالنورين وفوسفاتاز السيرين-ثريونين. أدى إعطاء السيكلوسبورين لمرضى التصلب المتعدد سريع التطور بجرعات كافية للحفاظ على تركيزه في الدم عند 310-430 نانوغرام/مل لمدة عامين إلى انخفاض ملحوظ إحصائيًا، وإن كان معتدلًا، في شدة الضعف الوظيفي، وأخّر فترة إعاقة المريض عن استخدام الكرسي المتحرك. ومع ذلك، خلال فترة الدراسة، انسحب عدد كبير من المرضى من كلٍّ من مجموعة السيكلوسبورين (44%) ومجموعة الدواء الوهمي (33%). كانت الجرعة الأولية 6 ملغ/كغ/يوم، ثم عُدِّلت بحيث لا يزيد مستوى الكرياتينين في المصل عن مرة ونصف عن مستواه الأولي. كانت السمية الكلوية وارتفاع ضغط الدم الشرياني من أكثر المضاعفات شيوعًا التي تطلبت إيقاف الدواء. أظهرت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أخرى، استمرت عامين، تأثيرًا إيجابيًا للدواء على معدل تطور التصلب المتعدد، وتواتر تفاقمه، وشدة ضعف وظائف الأعضاء. بشكل عام، يُعد استخدام السيكلوسبورين في التصلب المتعدد محدودًا نظرًا لانخفاض فعاليته، وسميته الكلوية، واحتمالية حدوث آثار جانبية أخرى مرتبطة باستخدامه طويل الأمد.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

ميثوتريكسات

أثبت تناول جرعات صغيرة من الميثوتريكسات عن طريق الفم فعاليته، وهو طريقة غير سامة نسبيًا، لعلاج العديد من الأمراض الالتهابية، وخاصةً التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية. يثبط الميثوتريكسات، وهو مضاد لحمض الفوليك، العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية، مما يؤثر على تخليق البروتينات والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA). لا تزال آلية عمل الميثوتريكسات في التصلب اللويحي مجهولة، ولكن ثبت أن الدواء يثبط نشاط IL-6، ويخفض مستوى مستقبلات IL-2 وTNFa، وله تأثير مضاد لتكاثر الخلايا وحيدة النواة. في التصلب اللويحي المتكرر، يقلل استخدام الميثوتريكسات بشكل ملحوظ من وتيرة النوبات. ومع ذلك، لم تثبت دراسة استمرت 18 شهرًا فعالية الدواء في المسار التدريجي الثانوي. في دراسة كبيرة، عشوائية، مزدوجة التعمية، أُجريت على 60 مريضًا يعانون من مرض ثانوي متقدم، لم يمنع تناول جرعة منخفضة من الميثوتريكسات (7.5 ملغ أسبوعيًا) تدهور القدرة على المشي، ولكنه حافظ على وظيفة الطرف العلوي. وبالتالي، يُعد الميثوتريكسات علاجًا آمنًا نسبيًا لمرضى التصلب المتعدد المتقدم الذين يحافظون على قدرتهم على المشي بشكل مستقل.

طرق العلاج المناعي غير النوعية الأخرى

إشعاع العقدة الليمفاوية الكلية

يُستخدم إشعاع العقد الليمفاوية الكلية لعلاج كل من الأورام الخبيثة وأمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك مرض هودجكين والتهاب المفاصل الروماتويدي، المقاومة للعلاجات الأخرى. إضافةً إلى ذلك، تُطيل هذه الطريقة مدة بقاء الطعوم في عمليات زراعة الأعضاء، وتُسبب تثبيطًا مناعيًا طويل الأمد مع انخفاض مطلق في عدد الخلايا الليمفاوية. في دراستين مزدوجتي التعمية، مُضبطتين بدواء وهمي (تلقت المجموعة الضابطة إشعاعًا وهميًا)، أدى إشعاع العقد الليمفاوية الكلية بجرعة 1980 c1p لمدة أسبوعين إلى إبطاء تطور المرض. ارتبط هذا التأثير بدرجة نقص الخلايا الليمفاوية، وطال أمده بإعطاء جرعات منخفضة من الجلوكوكورتيكويدات.

فصل البلازما

تشير تقارير إلى قدرة البلازمافيريسيس على استقرار حالة المرضى المصابين بأشكال حادة من إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك التهاب الدماغ والنخاع المنتشر الحاد. في مرضى التصلب المتعدد، سرّع البلازمافيريسيس، بالتزامن مع هرمون قشر الكظر (ACTH) وسيكلوفوسفاميد، تعافي مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر، ولكن بعد عام، لم يُلاحظ أي تأثير سريري يُذكر. في دراسة متقاطعة صغيرة عشوائية أحادية التعمية أُجريت على مرضى يعانون من مرض ثانوي متقدم، لم تكشف مقارنة البلازمافيريسيس والأزاثيوبرين عن فروق جوهرية في عدد الآفات النشطة وفقًا لبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي.

الغلوبولين المناعي الوريدي

أظهرت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أن الغلوبولين المناعي الوريدي، عند إعطائه شهريًا بجرعة 0.2 غ/كغ لمدة عامين، يمكن أن يقلل من تكرار النوبات وشدة الاعتلال العصبي لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر. ومع ذلك، لا تزال هذه النتائج بحاجة إلى تأكيد. وكما هو الحال مع فصل البلازما، يُستخدم الغلوبولين المناعي لتثبيت حالة مرضى التهاب العصب البصري الانتكاسي المتكرر (ADEM) والأشكال الخاطفة من التصلب المتعدد. ويجري حاليًا اختبار الدواء في علاج الأشكال المقاومة من التهاب العصب البصري والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي. بشكل عام، لا يزال دور الغلوبولين المناعي الوريدي في علاج التصلب المتعدد، وكذلك الخطة المثلى لاستخدامه، غير واضحين.

أسيتات غلاتيرامر

تمت الموافقة على استخدام أسيتات غلاتيرامر، المعروف سابقًا باسم البوليمر المشترك، لعلاج مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر في عام ١٩٩٦. يُحقن الدواء تحت الجلد يوميًا بجرعة ٢٠ ملغ. مستويات الدواء في الدم غير قابلة للكشف. يتكون الدواء من مزيج من البولي ببتيدات صناعية تتكون من أملاح أسيتات لأربعة أحماض أمينية من نوع L-L، وهي: الجلوتامين، والألانين، والتيروزين، والليسين. بعد الحقن، يتحلل أسيتات غلاتيرامر بسرعة إلى أجزاء أصغر. يُستخدم الدواء لتقليل تكرار النوبات لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر. في التجربة السريرية الرئيسية للمرحلة الثالثة، قلل أسيتات غلاتيرامر من تكرار النوبات بمقدار الثلث. ولوحظ انخفاض أكثر وضوحًا في تكرار النوبات لدى المرضى الذين يعانون من ضعف وظيفي طفيف أو خفيف. قد تحدث تفاعلات جلدية خفيفة، بما في ذلك احمرار أو وذمة، في موضع الحقن. على الرغم من أن الدواء نادرًا ما يُسبب آثارًا جانبية جهازية، إلا أن استخدامه قد يكون محدودًا لدى المرضى الذين يُعانون من تفاعلات "وعائية" فور تناوله. من حيث السلامة أثناء الحمل، يُصنف الدواء ضمن الفئة "ج"، مما يُشير إلى عدم وجود مضاعفات عند إعطائه للحيوانات الحوامل، بينما تُصنف الإنترفيرونات ضمن الفئة "ب". لذلك، في حالة الحمل، يُفضل استخدام أسيتات الجلاتيرامير من بين العوامل المُعدّلة للمناعة.

أسيتات غلاتيرامر هو أحد الأدوية التي طُوّرت في معهد وايزمان في أوائل سبعينيات القرن الماضي لدراسة التهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي. يحتوي هذا الدواء على أحماض أمينية غنية ببروتين الميالين الأساسي. مع ذلك، بدلًا من التسبب في التهاب الدماغ والنخاع التحسسي، منع الدواء تطوره لدى عدد من حيوانات المختبر التي حُقنت بمستخلص المادة البيضاء أو بروتين الميالين الأساسي مع مادة فرويند المساعدة الكاملة. على الرغم من أن آلية العمل غير معروفة، يُعتقد أنه يرتبط مباشرةً بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية لتكوين مركب أو لمنع ارتباطها ببروتين الميالين الأساسي. ومن الممكن أيضًا تحفيز الخلايا الكابتة الخاصة ببروتين الميالين الأساسي.

كررت نتائج الدراسة الرئيسية نتائج تجربة سابقة مُحكمة باستخدام دواء وهمي، والتي وجدت انخفاضًا ملحوظًا في معدل الانتكاس وزيادة في نسبة المرضى الذين لم يُعانوا من الانتكاس. مع ذلك، فشلت الدراسة التي أُجريت على مركزين في إيجاد تباطؤ ملحوظ في تطور الضعف الوظيفي في التصلب المتعدد التقدمي الثانوي، على الرغم من أن أحد المركزين أظهر تأثيرًا طفيفًا ولكنه ذو دلالة إحصائية.

أُجريت الدراسة الرئيسية للمرحلة الثالثة على 251 مريضًا في 11 مركزًا، وكشفت أن استخدام أسيتات الجلاتيرامير قلل بشكل ملحوظ من وتيرة النوبات، وزاد من نسبة المرضى الذين لم يُعانوا من نوبات، وأطال المدة حتى ظهور أول نوبات. وقد ثبتت قدرة الدواء على إبطاء تطور الخلل العصبي بشكل غير مباشر من خلال تدهور مؤشر EDSS لدى نسبة أكبر من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي بمقدار نقطة واحدة أو أكثر، وتحسن مؤشر EDSS لدى نسبة أكبر من المرضى الذين عولجوا بالدواء الفعال بمقدار نقطة واحدة أو أكثر. ومع ذلك، كانت نسبة المرضى الذين لم تتدهور حالتهم متقاربة في كلا المجموعتين. وكانت الآثار الجانبية أثناء العلاج بأسيتات الجلاتيرامير ضئيلة بشكل عام مقارنةً بتلك التي حدثت أثناء العلاج بالإنترفيرونات. ومع ذلك، عانى 15% من المرضى من رد فعل عابر اتسم باحمرار الوجه، وشعور بضيق في الصدر، وخفقان، وقلق، وضيق في التنفس. ولم تظهر أعراض مماثلة إلا لدى 3.2% فقط من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي. تستمر هذه الاستجابة، التي لا يُعرف سببها، لمدة تتراوح بين 30 ثانية إلى 30 دقيقة، ولا تصاحبها أي تغييرات في تخطيط القلب.