العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

يتم وصف العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا في المراحل المبكرة من المرض، وفي حالة الانتكاسات، وكذلك للمرضى الشباب كجزء من العلاج المركب وكطريقة مستقلة.

منذ عام ١٩٤١، ثبتت الطبيعة الهرمونية لسرطان البروستاتا، إذ أدى الإخصاء وإدخال هرمون الإستروجين إلى إبطاء تطور الأورام النقيلية. ومنذ ذلك الحين، اعتُبر العلاج بمضادات الأندروجين أساسًا لعلاج المراحل المتأخرة من سرطان البروستاتا. ومع ذلك، لم تُحدد برامج العلاج وخططه بوضوح.

على الرغم من أن العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا له تأثيرات أعراضية جيدة، إلا أنه لم يثبت أنه يؤثر على البقاء على قيد الحياة.

يتطلب نمو غدة البروستاتا ووظائفها تحفيزًا بالأندروجينات. ولأن التستوستيرون ليس مسرطنًا، فإنه يعزز تكاثر الخلايا السرطانية. تُنتج الخصيتان معظم الأندروجينات، بينما تُنتج الغدد الكظرية 5-10% فقط من الأندروجينات (أندروستينيون، ديهيدرو إيبي أندروستيرون، ديهيدرو إيبي أندروستيرون سلفات). يُنظم إفراز الأندروجينات جهاز تحت المهاد-النخامي-الغدد التناسلية. يُحفز الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية، الذي يُفرزه تحت المهاد، إفراز الهرمون الملوتن والهرمون المُنبه للجريب من الغدة النخامية الأمامية. وتحت تأثير الهرمون الملوتن، تُنتج خلايا لايديغ في الخصيتين التستوستيرون. في خلايا غدة البروستاتا، وتحت تأثير إنزيم 5α-ريدكتاز، يتحول إلى ثنائي هيدروتستوستيرون، الذي يفوق التستوستيرون في النشاط الأندروجيني بعشر مرات. في الأنسجة الطرفية، يحفز إنزيم الأروماتاز تحويل التستوستيرون إلى إستراديول، وكلاهما يُعطيان تغذية راجعة سلبية، مما يُثبط إفراز الهرمون الملوتن. في غياب الأندروجينات، تخضع خلايا البروستاتا للموت المبرمج (الموت الخلوي المبرمج). يُشير العلاج المضاد للأندروجين إلى أي علاج يتداخل مع عمل الأندروجينات.

يمكن تعطيل عمل الأندروجينات عن طريق تثبيط إفرازها في الخصيتين (باستخدام الإخصاء الجراحي أو الدوائي) أو عن طريق حجب مستقبلات الأندروجين في غدة البروستاتا (باستخدام مضادات الأندروجين). ويمكن الجمع بين هذه الطرق.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

دواعي العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

إشارة	التبرير
الإخصاء
نقائل بعيدة؛ هناك أعراض	تقليل الأعراض وتقليل خطر حدوث المضاعفات الشديدة (ضغط الحبل الشوكي، الكسور المرضية، انسداد المسالك البولية، النقائل خارج العظام)
نقائل بعيدة؛ لا أعراض	إبطاء التقدم ومنع الأعراض والمضاعفات المصاحبة
نقائل إلى الغدد الليمفاوية	إطالة فترة البقاء على قيد الحياة وفترة خالية من الانتكاس
الأورام المتقدمة محليًا	إبطاء التقدم
مضادات الأندروجينات
دورة قصيرة	تقليل خطر التفاقم في بداية العلاج باستخدام نظائر هرمون إطلاق الغدد التناسلية
العلاج الأحادي (لمضادات الأندروجين غير الستيرويدية)	بديل للإخصاء للأورام المتقدمة محليًا

في حالات النقائل البعيدة، يتراوح متوسط البقاء على قيد الحياة بين 28 و53 شهرًا، بينما ينجو 7% فقط من المرضى لمدة 10 سنوات. يعتمد التشخيص على مستوى PSA الأولي، ومؤشر غليسون، وعدد النقائل، ووجود ألم في العظام. أما في حالات الأورام T _3-4 M ₀ M ₀ ، فغالبًا ما يتجاوز متوسط البقاء على قيد الحياة 10 سنوات.

في العلاج الهرموني طويل الأمد لسرطان البروستاتا، وخاصةً لدى المرضى الشباب نسبيًا والنشطين جنسيًا، يُعدّ تحمّل العلاج أمرًا بالغ الأهمية. وفي هذا الصدد، يُولى اهتمام متزايد للعلاج الأحادي بالأندروجينات غير الستيرويدية (بيكالوتاميد)، الذي يسمح بالحفاظ على مستويات هرمون التستوستيرون الطبيعية وله آثار جانبية معتدلة.

الآثار الجانبية للعلاج طويل الأمد بمضادات الأندروجين معروفة منذ زمن طويل. بعضها يُضعف جودة الحياة (خاصةً لدى المرضى الشباب)، ويُفاقم مسار الأمراض المصاحبة في الشيخوخة.

استئصال الخصية

لا يزال الإخصاء الجراحي يُعتبر "المعيار الذهبي" الذي تُقارن به أنواع العلاج الهرموني الأخرى لسرطان البروستاتا. يُقلل استئصال الخصيتين الثنائي مستويات هرمون التستوستيرون بنسبة 95%، ولكن ليس إلى الصفر. يُعد استئصال الخصية - سواءً كان استئصالًا عاديًا أو تحت المحفظة (مع الحفاظ على الغلالة البيضاء والبربخ) - عملية بسيطة، خالية تقريبًا من المضاعفات، ويُجرى بسهولة تحت التخدير الموضعي. يتمثل العيب الرئيسي لاستئصال الخصية في الصدمة النفسية، التي تجعل بعض الرجال غير مستعدين للموافقة على مثل هذه العملية. في السنوات الأخيرة، قلّ استخدام استئصال الخصية، ويعود ذلك إلى التشخيص المبكر وتطوير إخصاء دوائي لا يقل فعالية.

الإستروجينات في سرطان البروستاتا

يُثبط الإستروجين إفراز هرمون تحرير الغدد التناسلية، ويُسرّع من تثبيط الأندروجينات، ووفقًا للبيانات التجريبية، يكون له تأثير سام مباشر على ظهارة غدة البروستاتا. يُستخدم ثنائي إيثيل ستيلبسترول عادةً. في السابق، كان يُوصى بوصفه بجرعة 5 ملغ/يوم عن طريق الفم، ولكن نظرًا لتكوين نواتج أيضية أثناء المرور الأول عبر الكبد، مما يُسبب تجلط الدم، غالبًا ما حدثت مضاعفات قلبية وعائية (السبب الرئيسي لارتفاع الوفيات). كانت هناك محاولات لوصف ثنائي إيثيل ستيلبسترول بجرعات 3 و1 ملغ/يوم. من حيث الفعالية، كان يُضاهي استئصال الخصية، ولكن خطر حدوث المضاعفات كان لا يزال أعلى بكثير. في هذا الصدد، بعد اكتشاف مضادات الأندروجين ونظائر هرمون تحرير الغدد التناسلية، فقد ثنائي إيثيل ستيلبسترول شعبيته.

لقد لعبت ثلاثة عوامل دورًا في الاهتمام المتجدد بالإستروجينات:

• لا تسبب هرمونات الاستروجين هشاشة العظام أو ضعف الإدراك (على عكس نظائر هرمون إطلاق الغدد التناسلية)؛
• يصل معدل حدوث حالات التحسن (انخفاض مستوى PSL) على خلفية استخدام ثنائي إيثيل ستيلبسترول وثنائي فوسفات ثنائي إيثيل ستيلبسترول إلى 86٪؛
• تم اكتشاف مستقبلات هرمون الاستروجين التي تشارك في التسبب في الأورام.

لتقليل الآثار الجانبية للإستروجينات على الجهاز القلبي الوعائي، يُنصح بإعطائها عن طريق الحقن (دون المرور بالكبد) ودمجها مع أدوية حماية القلب. في تجربة إسكندنافية شملت 917 مريضًا، وقارنت فعالية الإعطاء العضلي لفوسفات بولي إستراديول وفلوتاميد مع استئصال الخصية أو العلاج بالتريبتوريلين، تساوت معدلات البقاء على قيد الحياة وخطر الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، على الرغم من أن فوسفات بولي إستراديول تسبب في مضاعفات قلبية وعائية أكثر شيوعًا. عند إضافة جرعات منخفضة من الوارفارين (1 ملغ/يوم) أو حمض أسيتيل الساليسيليك (75-100 ملغ/يوم) إلى ثنائي إيثيل ستيلبسترول (1-3 ملغ/يوم)، ظل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والانسداد الرئوي مرتفعًا.

أكدت الدراسات التحليلية فعالية دواء ثنائي إيثيل ستيلبسترول واستئصال الخصية على قدم المساواة، إلا أن الآثار الجانبية التي تظهر حتى عند وصف جرعات منخفضة من الدواء تمنع استخدامه على نطاق واسع. ختامًا، يمكن القول إن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لمواصلة استخدام هرمون الإستروجين كعلاج هرموني أولي لسرطان البروستاتا.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

نظائر هرمون تحرير الغدد التناسلية في سرطان البروستاتا

تم استخدام نظائر GnRH طويلة المفعول (بوسريلين، جوسيريلين، ليوبروريلين وتريبتوريلين) لمدة 25 عامًا تقريبًا وهي حاليًا الشكل الرئيسي للعلاج الهرموني لسرطان البروستاتا.

تُعطى هذه الأدوية مرة كل شهر أو شهرين أو ثلاثة أشهر. تُحفّز مستقبلات هرمون الغدد التناسلية المُطلقة في الغدة النخامية، وتُسبب إفرازًا سريعًا للهرمون الملوتن، والهرمون المُحفّز للجريب، والتستوستيرون (بعد يومين إلى ثلاثة أيام من الحقنة الأولى؛ ويستمر مفعولها حتى نهاية الأسبوع الأول). يُقلّل العلاج طويل الأمد من عدد مستقبلات هرمون الغدد التناسلية المُطلقة، ويُثبّط في النهاية إنتاج هذه الهرمونات. تنخفض مستويات التستوستيرون إلى مستويات ما بعد الإخصاء بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع، ولكن هذا التأثير غائب لدى 10% من المرضى.

وفقًا للتحليل التلوي، تُعادل نظائر GnRH فعالية استئصال الخصية وثنائي إيثيل ستيلبسترول. وتُظهر المقارنات غير المباشرة أن جميع أدوية هذه المجموعة مُتكافئة.

حاليًا، تُعدّ نظائر GnRH النوعَ القياسيَّ من العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا، إذ لا تُسبِّبُ لها عيوبَ استئصال الخصية (الجراحة، الصدمة النفسية) وثنائي إيثيل إستيرول (سمية القلب). عيبها الرئيسي هو خطرُ تفاقم المرض بسبب قِصر إفراز هرمون التستوستيرون: زيادة آلام العظام، انضغاط النخاع الشوكي، انسداد مجرى البول (حتى الفشل الكلوي)، احتشاء عضلة القلب، الانسداد الرئوي (بسبب زيادة تخثر الدم). ومع ذلك، فإنَّ الغالبية العظمى من حالات التفاقم تحدث لدى مجموعة صغيرة من المرضى (4-10%) المصابين بأورام M1 _التي تحتوي على نقائل عظمية ضخمة مُعَبَّر عنها سريريًا. في أغلب الأحيان، لا يُلاحَظ سوى زيادةٍ بدون أعراض في مستويات PSA أو اعتلالاتٍ في تصوير العظام الومضاني. يُقلِّل الإعطاء المتزامن لمضادات الأندروجين بشكل كبير من خطر التفاقم، ولكنه لا يُلغيه تمامًا. تُوصف مضادات الأندروجينات من يوم إعطاء مُشابه هرمون مُحرر الغدد التناسلية، ويُوقف تناولها بعد أسبوعين. في حال وجود خطر انضغاط النخاع الشوكي، يُجرى خفض فوري لهرمون التستوستيرون باستخدام استئصال الخصية أو مُضادات هرمون مُحرر الغدد التناسلية.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

مضادات هرمون إطلاق الغدد التناسلية في سرطان البروستاتا

تتنافس هذه الأدوية مع هرمون مُطلق الغدد التناسلية على مستقبلاته في الغدة النخامية، وتُخفّض فورًا مستويات هرمون الملوتن، والهرمون المُحفّز للجريب، والتستوستيرون. إلى جانب هذه الميزة المهمة، لا تخلو الأدوية المُضادة من عيوب؛ إذ يُسبّب العديد منها ردود فعل تحسسية مُهدِّدة للحياة، ولم تُطوَّر أدوية طويلة المفعول بعد.

أظهرت مقارنة أبارليكس، وهو مضاد لمستقبلات هرمون GnRH، مع ليوبروريلين ومزيج من ليوبروريلين وبيكالوتاميد، انخفاضات مماثلة في مستويات هرمون التستوستيرون ومستضد البروستاتا النوعي (PSA) (دون زيادة مؤقتة). الآثار الجانبية (بما في ذلك ردود الفعل التحسسية) مماثلة لجميع الأدوية. لم تُسجل نتائج طويلة المدى لاستخدامها بعد. تمت الموافقة مؤخرًا على استخدام أبارليكس في الولايات المتحدة، ولكن فقط في الحالات التي تجعل فيها الاضطرابات النقيلية العلاجات الأخرى مستحيلة.

مضادات الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا

تتنافس مضادات الأندروجين مع التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون على الارتباط بمستقبلات الأندروجين، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية. هناك مضادات أندروجين غير ستيرويدية، أو نقية (نيلوتاميد، فلوتاميد، بيكالوتاميد)، ومضادات أندروجين ستيرويدية (ديبروتيرون، ميجيسترول، ميدروكسي بروجستيرون). إذا كانت الأولى تحجب مستقبلات الأندروجين فقط ولا تقلل مستويات التستوستيرون (بل قد تزيدها قليلاً أحيانًا)، فإن الثانية لها أيضًا تأثير بروجستروني، مما يثبط النشاط الإفرازي للغدة النخامية.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

مضادات الأندروجينات الستيرويدية

مضادات الأندروجين الستيرويدية هي نظائر اصطناعية للهيدروكسي بروجستين، وهي حاصرات لمستقبلات الأندروجين. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لتأثيرها البروجستروني، فإنها تثبط إفراز الهرمون الملوتن والهرمون المحفز للجريب، وتثبط وظيفة الغدة الكظرية. أما الميجيستيرول، بجرعات عالية، فله تأثير سام للخلايا.

يؤدي انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون عند تناول مضادات الأندروجين الستيرويدية إلى العجز الجنسي، وانخفاض الرغبة الجنسية، وأحيانًا تضخم الثدي. بالإضافة إلى ذلك، من المحتمل حدوث اختلالات في وظائف الكبد والقلب والأوعية الدموية (تصل نسبة الخطر إلى 40% عند تناول السيبروتيرون).

السيبروتيرون هو أول دواء يُستخدم على نطاق واسع في هذه المجموعة. في التجربة الوحيدة التي قارنته بالإخصاء الطبي، كان معدل البقاء على قيد الحياة أقل بكثير مع السيبروتيرون مقارنةً بالغوسيريلين.

أظهرت دراسة مقارنة بين العلاج الأحادي ومضادات الأندروجين المختلفة (EOCTC-30892) شملت 310 مريضًا معدلات بقاء مماثلة مع السيبروتيرون والفلوتاميد مع متوسط متابعة لمدة 8.6 سنوات.

مضادات الأندروجينات غير الستيرويدية

يُمكن العلاج بمضادات الأندروجين كعلاج وحيد، إذ يتحمله المرضى بشكل أفضل من الإخصاء. لا تُخفِّض الأندروجينات الأنجيوية مستويات هرمون التستوستيرون، مما يمنع الضعف وهشاشة العظام وفقدان الرغبة الجنسية لدى المرضى.

يحدث تضخم الثدي، وألم الحلمة، والهبات الساخنة بنفس التردد مع بيكالوتاميد وفلوتاميد، ولكن الآثار الجانبية الأخرى أقل شيوعًا مع بيكالوتاميد مقارنة بفلوتاميد.

دُرِسَ استخدام فلوتاميد كعلاج وحيد لأكثر من عشرين عامًا، ولكن لم تُجرَ أي دراسات لتحديد الجرعة الأكثر فعالية للدواء. يبلغ عمر النصف للمستقلبات النشطة للفلوتاميد 5-6 ساعات، وللحفاظ على التركيزات العلاجية، يُوصف الدواء 3 مرات يوميًا (الجرعة اليومية 750 ملغ).

الميزة الرئيسية للفلوتاميد هي الحفاظ على الانتصاب لدى 80% من المرضى. ومع ذلك، بعد 7 سنوات من بدء العلاج، لا يستطيع أكثر من 20% من المرضى ممارسة حياتهم الجنسية.

تُشبه معدلات البقاء على قيد الحياة باستخدام العلاج الأحادي بالفلوتاميد معدلات البقاء على قيد الحياة باستخدام استئصال الخصية أو العلاج الهرموني المركب لسرطان البروستاتا. تشمل الآثار الجانبية المحددة للفلوتاميد الإسهال وارتفاع إنزيمات الكبد؛ وقد سُجِّلت وفيات بسبب فشل الكبد.

أُعطي بيكالوتاميد في البداية كعلاج وحيد بجرعة 50 ملغ/كر (غالبًا مع نظائر GnRH)، مما أدى إلى انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بمقدار 3 أشهر مقارنةً بالإخصاء. بجرعة 150 ملغ/يوم، يُؤدي بيكالوتاميد إلى انخفاض مستويات PSA بنفس درجة الإخصاء، دون تدهور القدرة على التحمل. قورن العلاج الأحادي ببيكالوتاميد (150 ملغ/يوم) بالإخصاء الجراحي والطبي في دراستين كبيرتين شملتا 1435 مريضًا.

في الأورام النقيلية، كان معدل البقاء على قيد الحياة أقل من الإخصاء، لكن متوسط البقاء على قيد الحياة لم يختلف إلا بستة أسابيع. أظهرت تحليلات إضافية أن الإخصاء كان أكثر فعالية فقط لدى المرضى الذين لديهم مستويات PSA أساسية مرتفعة جدًا (أكثر من 400 نانوغرام/مل). أما في الأورام المتقدمة موضعيًا، فلم يتغير معدل البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ.

وفقًا لدراسة واسعة النطاق (برنامج سرطان البروستاتا المبكر)، شملت 8113 مريضًا بدون نقائل بعيدة، فإن إضافة بيكالوجاميد بجرعة 150 ملغ/يوم إلى العلاج القياسي (استئصال البروستاتا، العلاج الإشعاعي، أو المراقبة الديناميكية) قللت من خطر تطور المرض أو انتكاسه بنسبة 42% (متوسط مدة المتابعة 3 سنوات). عندما بلغ المتوسط 5.4 سنوات، أصبح تأثير بيكالوجاميد في الأورام المتقدمة موضعيًا أكثر وضوحًا، ولكن في المرضى المصابين بأورام موضعية، كانت معدلات البقاء على قيد الحياة مع بيكالوجاميد أقل منها مع العلاج الوهمي.

وبالتالي، فإن بيكالوتاميد بجرعات عالية يعمل كبديل للإخصاء في الأورام المتقدمة محليًا وفي بعض الحالات في الأورام النقيلية، ولكنه لا يوصف للعمليات الموضعية.

العلاج الهرموني المركب لسرطان البروستاتا

يُخفِّض الإخصاء مستويات هرمون التستوستيرون بنسبة 95%، ولكن هناك أندروجينات كظرية تُحوَّل إلى ثنائي هيدروتستوستيرون في غدة البروستاتا. يُمكن القضاء على هذا التأثير بإضافة مضادات الأندروجين (العلاج الهرموني المركب أو حصار الأندروجين الأقصى).

بالمقارنة مع الإخصاء، فإن العلاج الهرموني المركب لسرطان البروستاتا يزيد من معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بنسبة أقل من 5%.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

مزيج من مضادات الأندروجين مع فيناسترايد

فيناسترايد (مثبط إنزيم 5α-ريدكتاز) يُخفِّض مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون في غدة البروستاتا، بينما تُعيق مضادات الأندروجينات ارتباطه بالمستقبلات. يبقى مستوى التستوستيرون في الدم طبيعيًا، مما يُحسِّن من تحمُّل العلاج (مع الحفاظ على فعاليته). يُعدُّ الجمع بين فيناسترايد والأندروجينات مناسبًا بشكل خاص للمرضى الذين يُولون أهمية قصوى لجودة حياتهم. مع ذلك، لا توجد نتائج أو بيانات طويلة المدى من التجارب العشوائية حتى الآن، لذا فإن هذا العلاج تجريبي.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]

العلاج الهرموني المتقطع لسرطان البروستاتا

لا يستطيع العلاج المضاد للأندروجين القضاء على جميع خلايا الورم، وعاجلاً أم آجلاً (بعد حوالي عامين) يُطوّر الورم مقاومةً للعلاج الهرموني. ووفقاً للبيانات التجريبية، يمكن أن تتطور المقاومة مبكراً جداً نتيجةً لتكيف الخلايا الجذعية للورم. نظرياً، إذا تم إيقاف العلاج الهرموني قبل تطور الخلايا المقاومة، فإن نمو الورم الإضافي سيعتمد فقط على الخلايا الجذعية المعتمدة على الهرمون، وسيؤدي استئناف العلاج الهرموني إلى هدأة المرض مرة أخرى؛ وبالتالي، فإن انقطاع العلاج الهرموني يمكن أن يُبطئ تطور المقاومة. بالإضافة إلى ذلك، سيكون هذا العلاج أكثر تحملاً من قبل المرضى. في التجارب الأولية، كان للعلاج الهرموني المتقطع لسرطان البروستاتا تأثيرٌ عرضيٌّ وخفض مستويات PSA بنفس درجة العلاج الهرموني المركب المستمر، ولكن التجارب العشوائية لم تُستكمل بعد. لذلك، على الرغم من استخدام هذه الطريقة على نطاق واسع لدى مجموعات مختلفة من المرضى، إلا أنها لا تزال تجريبية.

العلاج الهرموني المتأخر لسرطان البروستاتا

حتى الآن، لم يتم تحديد الوقت الأمثل لبدء العلاج الهرموني، وكذلك تأثير تأخيره (حتى ظهور أعراض التقدم) على نوعية الحياة والبقاء على قيد الحياة في الأورام غير القابلة للعلاج.

وفقًا لتقرير مكتب تحسين جودة الرعاية الصحية (الولايات المتحدة الأمريكية)، فإن العلاج الهرموني المبكر يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة فقط في بعض الحالات التي كان فيها العلاج الرئيسي، ولكن بشكل عام لا توجد فروق موثوقة. قلل العلاج الهرموني الفوري لسرطان البروستاتا بشكل كبير من خطر تطور المرض والمضاعفات المرتبطة به، ولكن كان له تأثير ضئيل على البقاء على قيد الحياة. لم يختلف معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات وخطر الوفاة بسبب الورم بشكل كبير، وكان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات أعلى بنسبة 5.5٪ فقط. بناءً على هذه البيانات، لا تقدم الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري توصيات بشأن وقت بدء العلاج الهرموني. وفقًا لعدد من التجارب، فإن العلاج الهرموني المتزامن والمساعد على خلفية الإشعاع يطيل بشكل كبير وقت تطور المرض والبقاء على قيد الحياة مقارنةً بالإشعاع والعلاج الهرموني المتأخر في حالة تطور المرض.

[ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]

الآثار الجانبية للعلاج بمضادات الأندروجين

وصف	الوقاية والعلاج
الإخصاء
فقدان الرغبة الجنسية وضعف الانتصاب	مثبطات فوسفوديستيراز النوع 5 (سيلدينافيل)، الحقن داخل الكهف، أجهزة التفريغ
الهبات الساخنة (في 55-80٪ من المرضى)	ثنائي إيثيل ستيلبسترول، سيبروتيرون، فينلافاكسين، كلونيدين
تضخم الثدي وألم الحلمة (ستيلبيسترول هضمي - 49-80% من المرضى؛ الإخصاء - 10-20% من المرضى؛ الإخصاء + مضادات الأندروجين - 50% من المرضى)	الإشعاع الوقائي، استئصال الثدي، تاموكسيفين، مثبطات الأروماتاز
بدانة	النشاط البدني
ضمور العضلات	النشاط البدني
فقر الدم (شديد - في 13٪ من المرضى الذين يتلقون العلاج الهرموني المشترك)	إيبويتين-ß
هشاشة العظام (باستثناء ثنائي إيثيل ستيلبيسترول)	النشاط البدني الكالسيوم، فيتامين د، ثنائي الفوسفونات
انخفاض الذكاء (باستثناء ثنائي إيثيل ستيلبسترول)	النشاط البدني، الكالسيوم، فيتامين د، ثنائي الفوسفونات
الإستروجينات
اضطرابات القلب والأوعية الدموية (احتشاء عضلة القلب، قصور القلب، السكتة الدماغية، الخثار الوريدي العميق، الانسداد الرئوي)	الإعطاء الوريدي لمضادات التخثر
مضادات الأندروجينات
الستيرويدات تقلل الرغبة الجنسية، ضعف الانتصاب، تضخم الثدي (نادرًا)	مثبطات فوسفوديستيراز النوع 5 (سيلدينافيل)، الحقن داخل الكهف، أجهزة التفريغ، استئصال الثدي الوقائي بالإشعاع، تاموكسيفين، مثبطات الأروماتاز
غير الستيرويدية: تضخم الثدي (49-66% من المرضى)، ألم الحلمة (40-72%)، الهبات الساخنة (9-13%)	الإشعاع الوقائي، استئصال الثدي، مثبطات أروماتاز تاموكسيفين، ثنائي إيثيل ستيلبيسترول، سيبروتيرون، فينلافاكسين، كلونيدين

لم تُدرَس جودة الحياة أثناء العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا بشكل كافٍ. كانت أول محاولة للحصول على تقييم شخصي للحالة الجسدية للمريض من قِبل د. أ. كارنوفسكي (1947)، الذي اقترح مؤشرًا لتقييم جودة الحياة لدى مرضى سرطان البروستاتا. يُعد هذا المؤشر مؤشرًا موجزًا لوظائف أعضاء وأنظمة المريض، مما يسمح بتقييم موضوعي لفعالية العلاج وسلامته، كما يُمثل معيارًا تنبؤيًا لمسار سرطان البروستاتا. يتراوح نطاق التدرج بين 100% (حالة طبيعية، بدون علامات أو أعراض للمرض) و0 (وفاة).

يؤدي الجمع بين استئصال الخصية والفلوتاميد إلى تدهور نوعية الحياة مقارنة باستئصال الخصية والعلاج الوهمي، وهو ما يرتبط بحدوث اضطرابات عاطفية وإسهال.

يؤدي العلاج الهرموني الفوري لسرطان البروستاتا (استئصال الخصية، أو نظائر هرمون إطلاق الغدد التناسلية، أو العلاج المركب) إلى تدهور نوعية الحياة مقارنة بالعلاج المتأخر بسبب تطور الضعف والاضطرابات العاطفية وانخفاض الأداء.

عند العلاج باستخدام نظائر هرمون إطلاق الغدد التناسلية (بغض النظر عن المرحلة)، فإن المرضى غالبًا ما يشكون من سوء الحالة الصحية والقلق، ويكونون أقل عرضة لتجربة تأثير إيجابي من العلاج مقارنة بما بعد استئصال الخصية.

عند مقارنة العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا (ليوبروريلين، جوسريلين، أو سيبروتيرون) والملاحظة الديناميكية في المراحل المتأخرة من المرض، تسبب العلاج في كثير من الأحيان في العجز الجنسي وانخفاض الذكاء، ولكن الاضطرابات العاطفية لوحظت عادة على خلفية تناول سيبروجيرون®.

في تجربة عشوائية قارنت فعالية بيكالوتاميد مع الإخصاء، تم تقييم جودة الحياة. تم تقييم عشرة معايير: الرغبة الجنسية، الانتصاب، الأداء، الحالة المزاجية، الطاقة، التواصل، تقييد النشاط، الألم، مدة الراحة في الفراش، والرفاهية العامة. استمرت فترة المراقبة لمدة عام واحد. في كل من النقائل البعيدة والأورام المتقدمة موضعيًا، قلل بيكالوتاميد من الأداء والرغبة الجنسية بدرجة أقل من الإخصاء. أظهر تحليل إضافي أن المرضى الذين كانوا نشطين جنسيًا قبل الدراسة حافظوا في الغالب على الرغبة الجنسية والشعور بالجاذبية أثناء تناول بيكالوتاميد. من المعروف أن العلاج الحركي باستخدام بيكالوتاميد (على عكس الإخصاء الدوائي) يساعد على تجنب الإصابة بهشاشة العظام. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لمضادات الأندروجين هي التثدي وألم الحلمة (لدى 66 و73% من المرضى أثناء تناول بيكالوتاميد). يرتبط حدوثها باختلال التوازن بين الأندروجينات والإستروجينات في الغدد الثديية. يتحمل المرضى هذه الأعراض بسهولة، ونادرًا ما يحتاجون إلى وقف العلاج. عادةً ما يتم إيقافها بالعلاج الإشعاعي لمنطقة الغدة الثديية، وأحيانًا يُجرى مباشرةً قبل وصف مضادات الأندروجين.

من حيث الفعالية من حيث التكلفة، تتفوق عملية استئصال الخصية على الطرق الأخرى (خاصةً إذا أُجريت عند ظهور أعراض مرتبطة بانتشار الورم). فهي توفر أطول فترة حياة كاملة نسبيًا. أما الطريقة الأقل فائدة فهي العلاج الهرموني المُركّب، الذي يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة عند وصفه، وهو مكلف للغاية اقتصاديًا.

في المراحل المتأخرة من المرض، يُبطئ العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا تطوره، ويمنع المضاعفات، وله تأثيرٌ عرضي؛ ولم يُثبت زيادةً في معدلات البقاء على قيد الحياة. يُعدّ استئصال الخصية وأنواعٌ مختلفةٌ من الإخصاء الدوائي (مثل نظائر هرمون مُطلق الغدد التناسلية، ثنائي إيثيل ستيلبسترول) فعالين بنفس القدر في هذه الحالة.

في الأورام المتقدمة محليًا، تكون مضادات الأندروجين غير الستيرويدية كعلاج وحيد فعالة مثل الإخصاء.

إن الجمع بين الإخصاء ومضادات الأندروجين غير الستيرويدية (العلاج الهرموني المركب لسرطان البروستاتا) يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل طفيف، ولكن من الصعب على المرضى تحمله.

لم يتم إثبات فعالية العلاج الهرموني المتقطع لسرطان البروستاتا والاستخدام المشترك لمضادات الأندروجين مع فيناسترايد.

في المراحل المتأخرة، يؤدي البدء الفوري بالعلاج الهرموني إلى تقليل خطر تطور المرض والمضاعفات المرتبطة به (مقارنة بالعلاج الهرموني المتأخر).

المراقبة أثناء العلاج الهرموني

المؤشرات الرئيسية للعلاج الهرموني هي الأورام المتقدمة محليًا والأورام الخبيثة.

تُجرى المراقبة لتقييم فعالية العلاج، والالتزام بالوصفات الطبية، واكتشاف الآثار الجانبية، ووصف العلاج العرضي في حال تطور الحالة. من الضروري تحديد دواعي إجراء دراسات إضافية بوضوح، إذ لا يكون إجراؤها مبررًا في كثير من الحالات. يُعدّ الفحص الدوري ضروريًا في حال استمرار العلاج في حال تطور المرض. لا يخضع نظام مراقبة العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا لأي تنظيم.

يُعد مستوى PSA مؤشرًا مناسبًا لتقييم مسار الأورام النقيلية، وهو أكثر موثوقية من نشاط الفوسفاتاز الحمضي. تُركز العديد من الدراسات على القيمة التنبؤية للمستوى الأولي ومعدل انخفاض محتوى PSA. يعكس المستوى الأولي مدى انتشار العملية، ولكن مع انخفاض التمايز، قد لا يُنتج الورم أحيانًا PSA. لا ينبغي تقييم مدة الهدأة بناءً على هذا المؤشر.

إن مراقبة ديناميكيات التغيرات في مستوى PSA (القيم المطلقة بعد 3 و6 أشهر، ومعدل الانخفاض، والحد الأدنى) تُمكّننا من تقييم فعالية العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا. يعكس مستوى PSA بعد 3 و6 أشهر التشخيص، مع أنه لا يُعتبر معيارًا مطلقًا. المرضى الذين لديهم مستوى PSA صفر لديهم فرصة أكبر للشفاء المستقر مع العلاج الهرموني.

بعد تحقيق الشفاء، يُنصح بالمراقبة الدورية للكشف عن أعراض تطور المرض: في حالة النقائل البعيدة، تظهر هذه الأعراض في المتوسط بعد 12-18 شهرًا. يتيح لنا التحديد المنهجي لتركيز PSA الكشف عن العلامات المبكرة لتطور المرض: عادةً ما يرتفع مستوى PSA قبل عدة أشهر من ظهور الأعراض. ومع ذلك، لا يعكس محتوى PSA حالة الورم بشكل كامل. في 15-34% من المرضى، يُلاحظ تطور واضح مع مستوى PSA طبيعي. يمكن تفسير ذلك بأن انخفاض مستويات PSA أثناء العلاج لا يتناسب دائمًا مع انخفاض كتلة الورم. بالإضافة إلى ذلك، يزيد العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا من نسبة الخلايا ضعيفة التمايز التي تنتج كمية أقل من PSA.

يُمكّن تحديد مستوى الكرياتينين من الكشف عن انسداد المسالك البولية، الأمر الذي يتطلب فغر الكلية أو تركيب دعامة. قد يُشير انخفاض تركيز الهيموغلوبين وزيادة نشاط إنزيمات الكبد إلى تطور الحالة أو حدوث آثار جانبية، مما يستدعي وقف العلاج (يحدث تلف الكبد بسبب الأدوية غير الستيرويدية المضادة للأندروجين).

ويجب أن يؤخذ في الاعتبار أن العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا يؤدي إلى انخفاض مستويات الهيموجلوبين بمعدل 20٪.

يمكن استخدام دراسة نشاط الفوسفاتاز القلوي وإيزوانزيمه العظمي للكشف عن نقائل العظام، إذ لا يؤثر العلاج الهرموني على هذه المؤشرات. تجدر الإشارة إلى أن زيادة نشاط الفوسفاتاز القلوي قد ترتبط بهشاشة العظام على خلفية نقص الأندروجين. في مثل هذه الحالات، من الضروري تحديد نشاط الفوسفاتاز القلوي العظمي.

لا يُنصح بإجراء تصوير العظام الومضاني إذا لم يتغير مستوى مستضد البروستاتا النوعي (PSA) ولم تظهر أي أعراض لتلف العظام، لأن ارتفاعه يُعدّ مؤشرًا أدق على تطور المرض. إضافةً إلى ذلك، قد يكون تفسير نتائج التصوير الومضاني صعبًا، ولا يُمكن اعتبار ظهور بؤر جديدة أو زيادة في البؤر القديمة في غياب الأعراض أساسًا لتغيير العلاج.

إذا أشارت البيانات السريرية أو المخبرية إلى تطور المرض، يُنصح بإجراء تصوير الصدر بالأشعة السينية، والموجات فوق الصوتية للكبد والكلى، وتصوير قناة فالوب عبر المستقيم (TRUS). في حال عدم وجود أعراض، لا تُجرى هذه الدراسات. في حال مقاومة سرطان البروستاتا للعلاج الهرموني، يُختار برنامج الفحص بشكل فردي.

يتم إجراء الفحص بعد 3 و 6 أشهر من بدء العلاج الهرموني:

• في حالة غياب أو وجود نقائل بعيدة؛
• مقاومة العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا.

إذا كان العلاج فعالاً (تقليل الأعراض، الحالة العاطفية المرضية، التحمل الجيد للعلاج وانخفاض مستويات PSA إلى أقل من 4 نانوجرام/مليجرام يوميًا)، يتم إجراء الفحوصات كل 3-6 أشهر.

في حالة العلاج الأحادي بأدوية مضادة للأندروجين، يكون الفحص بشكل متكرر مبررًا، لأنه مع تقدم العملية، يمكن أن يؤدي إلغاؤها إلى تحسين حالة المريض.

إذا تقدم المرض ولم يكن هناك أي تأثير للعلاج، فمن الضروري وضع خطة فحص فردية.

المبادئ التوجيهية السريرية للمراقبة أثناء العلاج الهرموني

يُجرى فحص متابعة بعد 3 و6 أشهر من بدء العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا. يشمل هذا الفحص قياس مستوى مستضد البروستاتا النوعي (PSA)، وفحص المستقيم الرقمي (DRE)، وتحليلًا شاملًا للأعراض لتحديد فعالية العلاج وآثاره الجانبية. ويمكن استكمال هذا الفحص بتحديد مستوى الهيموغلوبين والكرياتينين ونشاط الفوسفاتيز القلوي.

يتم تحديد خطة الفحص بشكل فردي (مع الأخذ بعين الاعتبار الأعراض والتشخيص ونوع العلاج).

إذا لم يكن هناك أي نقائل وكان العلاج فعالا، يتم إجراء الفحص كل 6 أشهر.

يتطلب تطور المرض وعدم تأثيره خطة فحص فردية.

لا يُنصح بإجراء فحص بالأشعة السينية في حالة عدم وجود أعراض تشير إلى تقدم العملية.

[ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]