الاضطراب الوجداني ثنائي القطب - العلاج

يتم علاج الاضطراب ثنائي القطب بشكل أساسي باستخدام مثبتات المزاج، مثل الليثيوم، أو الكاربامازيبين، أو حمض الفالبرويك.

لكن يلجأون أحيانًا إلى أدوية جديدة نسبيًا: أولانزابين، ريسبيريدون، لاموتريجين، جابابنتين، ومضادات الكالسيوم. يتميز العلاج بعدة فترات: فترة الاستقرار "الحاد"، التي تتضمن إيقاف نوبة الهوس، أحيانًا بمساعدة عدة أدوية؛ وفترة الاستقرار، وفترة العلاج الوقائي طويل الأمد للوقاية من نوبات جديدة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

مستحضرات الليثيوم

لليثيوم تاريخ طويل في الاستخدام الطبي، وقد جُرِّب بدرجات متفاوتة من النجاح لعلاج مجموعة واسعة من الحالات. في أوائل القرن العشرين، كان الليثيوم يُستخدم غالبًا في الأدوية الشائعة التي تُصرف دون وصفة طبية وتُعتبر علاجًا شاملًا. وأُوصي باستخدام المستحضرات المحتوية على الليثيوم لعلاج حالات تتراوح من التوعك الشائع إلى جميع أنواع "اختلالات الجهاز العصبي". كما استُخدم الليثيوم لعلاج النقرس، وفي أربعينيات القرن العشرين، استُخدم كبديل للملح. في عام ١٩٤٩، نجح كيد في استخدام الليثيوم لعلاج حالة أطلق عليها "الهياج الذهاني". كان من الممكن أن يُحدث هذا الاكتشاف ثورة في علاج الاضطراب ثنائي القطب، الذي لم يكن له علاج يُذكر في ذلك الوقت. ومع ذلك، لم تُوافق إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام الليثيوم في علاج الهوس الحاد إلا في عام ١٩٧٠. وقد أظهرت العديد من الدراسات مزدوجة التعمية، المُضبوطة بالدواء الوهمي، أن الليثيوم فعال في ٧٠-٨٠٪ من مرضى الهوس الحاد. ومع ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن الليثيوم أقل فعالية، وهو ما قد يُفسر بارتفاع نسبة المرضى الذين يُقاومون العلاج أو يُعانون من هوس مُختلط، حيث يكون العلاج الأحادي بالليثيوم أقل نجاحًا. ومع ذلك، يظل الليثيوم الدواء الأكثر دراسةً ضمن مجموعة العوامل المُنظِّمة للمزاج الطبيعي.

يُستخدم الليثيوم في علاج الاضطراب العاطفي ثنائي القطب وكإجراء وقائي. وكما أظهرت الدراسات المُضبطة بالدواء الوهمي، انخفض عدد وشدة النوبات العاطفية لدى حوالي 70% من المرضى الذين تلقوا علاجًا طويل الأمد بمستحضرات الليثيوم. ويعاني حوالي 50% من المرضى الذين يتوقفون فجأةً عن تناول الليثيوم لأغراض وقائية من انتكاسة خلال 5 أشهر. ومع التوقف التدريجي عن تناول الليثيوم، ينخفض معدل الانتكاس من 94% (على مدى 5 سنوات) إلى 53%.

بعض الخصائص الفردية للمرضى تسمح لنا بالتنبؤ بتأثير الليثيوم. على سبيل المثال، في الهوس الكلاسيكي ("الخالص")، تكون فعالية الليثيوم أعلى بكثير منها في الهوس المختلط أو الهوس الانزعاجي. من ناحية أخرى، يكون الليثيوم أقل فعالية في وجود دورات قصيرة (سريعة). تُحدث مستحضرات الليثيوم تحسنًا لدى 60% من مرضى الاضطراب العاطفي ثنائي القطب الذين لا يعانون من دورات قصيرة، و18-25% فقط من المرضى الذين يعانون من مثل هذه الدورات. يُنبئ التعاطي المصاحب للمواد المؤثرة على العقل بانخفاض فعالية الليثيوم، ولكن إذا لم تُجدِ هذه الأدوية نفعًا في الماضي، فهذا لا يعني أن محاولة استخدامها مجددًا ستكون غير فعالة.

على الرغم من أن الليثيوم يُعدّ من أقل المؤشرات العلاجية بين الأدوية النفسية الأخرى، إلا أنه يُستخدم بنجاح من قِبل العديد من مرضى الاضطراب ثنائي القطب. يتراوح التركيز العلاجي لليثيوم في البلازما عادةً بين 0.6 و1.2 ملي مكافئ/لتر، مع أن المرضى الأصغر سنًا يحتاجون أحيانًا إلى تركيزات أعلى، بينما يحتاج المرضى الأكبر سنًا إلى تركيزات أقل. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لليثيوم العطش، وكثرة التبول، وفقدان الذاكرة، والرعشة، وزيادة الوزن، والنعاس، والإرهاق، والإسهال. غالبًا ما تكون الآثار الجانبية التالية هي سبب إيقاف الدواء (بترتيب تنازلي للتكرار): فقدان الذاكرة، وزيادة الوزن، والرعشة وفقدان التنسيق، وكثرة التبول، والنعاس، والإرهاق. قد يتفاقم الرعشة الناتجة عن الليثيوم بسبب الكافيين، وهو ما يجب تنبيه المريض إليه. عادةً ما تُخفّف حاصرات بيتا من الرعشة بشكل جيد. يمكن أن يُسبب الليثيوم آثارًا جانبية معوية (مثل الغثيان أو البراز الرخو) وقد يُفاقم الصدفية أو حب الشباب. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يُسبب الليثيوم داءً حميدًا يُعرف باسم كثرة الكريات المحببة. قد تضعف وظيفة الغدة الدرقية أثناء العلاج بالليثيوم، مع ظهور قصور الغدة الدرقية سريريًا في 5% من الحالات وارتفاع مستويات هرمون TSH في 30%. كما لوحظت زيادة في مستويات الأجسام المضادة الذاتية للغدة الدرقية لدى 15-30% من المرضى. وقد يحدث فرط نشاط جارات الدرقية أيضًا أثناء العلاج بالليثيوم، ولكن بوتيرة أقل بكثير من قصور الغدة الدرقية.

يقلل الليثيوم من إعادة امتصاص الماء في الأنابيب البعيدة والقنوات الجامعة، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة التركيز الكلوية وظهور كثرة التبول. وهذا بدوره يسبب كثرة العطش وزيادة الوزن (في حال تناول المرضى المشروبات الغازية أو العصائر المحلاة بالسكر). ومع ذلك، لا يوجد دليل قاطع على أن الليثيوم، بجرعات علاجية، يسبب خللاً كلوياً لا رجعة فيه.

يؤدي تأثير الليثيوم على القلب إلى تسطيح وانعكاس الموجة T، وبطء القلب، وإطالة فترة إعادة استقطاب العقدة الجيبية. ونظرًا لوجود أدوية أخرى تُحسّن المزاج وتُسبب آثارًا جانبية أقل على الجهاز القلبي الوعائي، يُنصح المرضى الذين يُعانون من بطء القلب الجيبي أو ضعف العقدة الجيبية بالامتناع عن استخدام مستحضرات الليثيوم أو استخدامها بحذر شديد.

بالإضافة إلى مستحضرات الليثيوم القياسية (مثل الإسكاليت، الليتونات، أقراص الليثوتاب)، تُنتج حاليًا أشكال جرعات مُتحكمة الإطلاق (مثل الإسكاليت CR) أو بطيئة الإطلاق (ليثوبيد). تحتوي هذه المستحضرات على كربونات الليثيوم. كما يُنتج سترات الليثيوم أيضًا على شكل شراب (سيبالايت S). في هذه الحالة، تحتوي 300 ملغ من كربونات الليثيوم أو 5 مل من سترات الليثيوم على 8 ملي مكافئ من الليثيوم. يُمتص الليثيوم تمامًا عند تناوله عن طريق الفم، ويصل إلى أقصى تركيز له في البلازما بعد ساعة إلى ساعة ونصف (عند استخدام المستحضر القياسي) أو بعد 4-4.5 ساعات (عند استخدام الأشكال مُتحكمة الإطلاق وبطيئة الإطلاق). يُطرح الليثيوم بشكل رئيسي عن طريق الكلى. تتراوح فترة نصف الإخراج بين 18 و24 ساعة.

قد تزيد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من تركيزات الليثيوم في البلازما، باستثناء الأسبرين والسولينداك. كما قد تزيد مدرات البول ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من تركيزات الليثيوم في المصل عن طريق زيادة إفراز الصوديوم الكلوي، وبالتالي تقليل إفراز الليثيوم.

استخدام مستحضرات الليثيوم في الهوس الحاد

لا يزال الليثيوم يُستخدم على نطاق واسع لعلاج الهوس، ولكن نظرًا لأن تأثيره يستغرق من 5 إلى 10 أيام حتى يصبح فعالاً، فغالبًا ما تكون هناك حاجة إلى علاج إضافي. يُعد تخطيط كهربية القلب واختبارات وظائف الكلى واختبارات وظائف الغدة الدرقية ضرورية قبل وصف الليثيوم. يجب على النساء ذوات الوظائف الإنجابية الطبيعية أيضًا إجراء اختبار حمل، لأن الليثيوم يسبب تشوهات خلقية. يبدأ العلاج بالليثيوم عادةً بجرعة تتراوح من 600 إلى 1200 ملغ/يوم، مقسمة على عدة جرعات. يتم تحقيق مستويات الليثيوم العلاجية في البلازما (0.8 إلى 1.2 ملي مكافئ/لتر) لدى معظم المرضى بجرعة تتراوح من 1200 إلى 1800 ملغ/يوم. يتم قياس مستويات الليثيوم كل 4 إلى 5 أيام أثناء المعايرة. وقد طُوّرت طرق مختلفة لتحديد جرعة الليثيوم اللازمة للوصول إلى المستويات العلاجية في المصل. ووفقًا لأحدها، يتم قياس تركيز الليثيوم في المصل بعد 24 ساعة من بدء العلاج، وفقًا لآخر - بعد 12 و24 و36 ساعة. وفقًا للثالث، من الضروري أخذ عينتين من الدم وعينة من البول بعد 4 ساعات من بدء العلاج وتقدير تصفية الكرياتينين. على الرغم من تنوع الطرق، لا يزال العديد من الأطباء يختارون الجرعة تجريبيًا، مع مراعاة الآثار العلاجية والجانبية. عادةً ما يتم تقدير تركيز الدواء في المصل بعد 12 ساعة من آخر جرعة. إذا ظلت حالة المريض مستقرة على خلفية العلاج طويل الأمد بالليثيوم، فعادةً ما يتم فحص تركيز الليثيوم، بالإضافة إلى وظائف الكلى والغدة الدرقية، مرة كل 6-12 شهرًا. يحتوي قرص واحد من إسكاليت وليثونات وليثوتابس وليثوبيد على 300 ملغ من الدواء، وقرص واحد من إسكاليت سي آر - 450 ملغ؛ 5 مل من دواء سيباليت-إس السائل تعادل 300 ملغ من كربونات الليثيوم.

يمكن أن يحدث التأثير السام لليثيوم بتركيزات تُعتبر عادةً علاجية، خاصةً لدى المرضى المسنين. تشمل أولى علامات التسمم الترنح، والرعشة الشاملة، وعسر التلفظ. قد تُسبب زيادة تركيزات الليثيوم عواقب أكثر خطورة: تغيرات في الوعي أو اكتئابًا، بما في ذلك الغيبوبة، والارتعاش الحزمي، والرمع العضلي؛ كما قد تُسبب الوفاة. تشمل عوامل خطر التسمم التي تُساهم في زيادة تركيز الليثيوم في المصل تناول جرعة كبيرة، وانخفاض تصفية الجسم (مع تلف الكلى، والتفاعل مع أدوية أخرى، واتباع نظام غذائي قليل الملح)، وانخفاض حجم توزيعه (الجفاف). تشمل العوامل التي تزيد من قابلية الجسم للتأثير السام لليثيوم التقدم في السن، والأمراض الجسدية أو العصبية. في حالة التأثيرات السامة الخفيفة، يتكون العلاج من إيقاف الدواء وضمان ترطيب كافٍ. في الحالات الأكثر شدة، يُستخدم إدرار البول القسري لإزالة الليثيوم، وفي الحالات المهددة للحياة، يُجرى غسيل الكلى. في حال الاشتباه في جرعة زائدة من الليثيوم، يجب قياس مستوى الليثيوم في البلازما مرتين على الأقل بفاصل زمني لا يقل عن أربع ساعات، على أن يكون القياس الثاني أقل من الأول. مع ذلك، عند تناول دواء مضاد للكولين، قد يتباطأ امتصاص الليثيوم بسبب تثبيط حركية الجهاز الهضمي، فيصل تركيزه إلى ذروته متأخرًا.

كان يُعتقد سابقًا أن تناول الليثيوم أثناء الحمل يزيد بشكل كبير من خطر إصابة الجنين بمتلازمة إبشتاين. إلا أن الدراسات الحديثة أظهرت أن هذا الخطر أقل مما كان يُعتقد سابقًا. قبل وصف أي دواء نفسي أثناء الحمل، يجب تقييم الفوائد والمخاطر المحتملة بعناية. تجدر الإشارة إلى أن الليثيوم أثناء الحمل يبدو أكثر أمانًا للجنين من الكاربامازيبين أو حمض الفالبرويك. عادةً ما تزداد جرعة الليثيوم أثناء الحمل نظرًا لزيادة حجم السوائل. ونظرًا لأن المخاض يصاحبه تقلبات كبيرة في حجم السوائل، فمن الضروري تعديل الجرعة بشكل مناسب. يصف العديد من الأطباء علاج الليثيوم الوقائي للحوامل المصابات باضطراب ثنائي القطب قبل الولادة المخطط لها بفترة وجيزة، نظرًا لارتفاع خطر الانتكاس في فترة ما بعد الولادة.

حمض الفالبرويك

أثبت عدد من الأدوية المضادة للصرع فعاليته في علاج الاضطراب ثنائي القطب، بما في ذلك حمض الفالبرويك (ديباكوت)، وكاربامازيبين (تيجريتول)، ولاموتريجين (لاميكتال)، وجابابنتين (نيورونتين)، وكلونازيبام. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حاليًا على استخدام حمض الفالبرويك في علاج الهوس الحاد لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب. قبل اكتشاف مونييه لخصائصه المضادة للصرع، كان حمض الفالبرويك يُستخدم كمذيب للأدوية. وبعد ثلاث سنوات، في عام ١٩٦٦، أبلغ لامبرت لأول مرة عن فعاليته في علاج الاضطراب ثنائي القطب. يُعد ثنائي فالبرويك الصوديوم (ديباكوت) الدواء الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة لعلاج الاضطراب ثنائي القطب، والذي يحتوي على فالبروات الصوديوم وحمض الفالبرويك بنسبة ١:١. ويُغلّف الدواء بغلاف معوي. حمض الفالبرويك متوفر أيضًا في صورة نقية (ديباكين)، ولكن هذا الدواء يسبب في أغلب الأحيان آثارًا جانبية من الجهاز الهضمي أكثر من ديفالبروكس الصوديوم.

يُمتص حمض الفالبرويك بشكل شبه كامل بعد تناوله عن طريق الفم. ويصل إلى ذروة تركيزه بعد ساعة إلى أربع ساعات من تناوله، وبعد حوالي 3-4 ساعات من تناول ديفالبروكس الصوديوم. عند استخدام كبسولات ديفالبروكس الصوديوم ذات الجزيئات الصغيرة المُغلفة بغلاف ("رشات")، يصل التركيز إلى ذروته بعد حوالي ساعة ونصف. كما يُؤخر تناول الطعام امتصاص حمض الفالبرويك. عند تركيز 40 ميكروغرام/مل في المصل، يرتبط 90% من حمض الفالبرويك ببروتينات البلازما، بينما عند تركيز 130 ميكروغرام/مل، يرتبط 82% فقط منه ببروتينات البلازما. ينخفض ارتباط حمض الفالبرويك بالبروتينات لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكبد المزمنة، وأمراض الكلى، وكبار السن. بعض الأدوية (مثل الأسبرين) قد تُعيق ارتباط حمض الفالبرويك بالبروتينات. ولأن الدواء يُستقلب بشكل رئيسي في الكبد، فإن التخلص من حمض الفالبرويك في حالات تلف الكبد يكون محدودًا، مما يتطلب تقليل الجرعة. يتراوح عمر النصف لحمض الفالبرويك بين 6 و16 ساعة. وقد ارتبط التأثير العلاجي لحمض الفالبرويك بآليات مختلفة، منها زيادة انتقال GABAergic، وتغيرات في التيار الأيوني في قنوات الصوديوم أو البوتاسيوم في الأغشية العصبية، وانخفاض دوران الدوبامين، وانخفاض التيار الأيوني عبر القنوات المرتبطة بمستقبلات NMDA للغلوتامات.

أظهرت الدراسات المُحكمة أن حمض الفالبرويك يتفوق على الدواء الوهمي ولا يقل عنه في حالات الهوس الحاد. أظهرت دراسة مزدوجة التعمية وخاضعة للعلاج الوهمي، استمرت ثلاثة أسابيع، فعالية حمض الفالبرويك لدى مرضى الهوس الحاد الذين لم يستجيبوا لليثيوم أو تحملوه بشكل سيئ. وتم الحصول على نتائج مماثلة في دراسة أخرى مزدوجة التعمية وخاضعة للعلاج الوهمي، قارنت فعالية حمض الفالبرويك والليثيوم. في هذه الدراسة، وُصف للمرضى المقيمين في المستشفى المصابين باضطراب الهوس (وفقًا لمعايير التشخيص البحثي) دواء وهمي أو حمض الفالبرويك (الجرعة الأولية 250 ملغ، ثم زيدت إلى 2500 ملغ/يوم) أو كربونات الليثيوم. في الأيام 7 و14 و21 من الدراسة، كان متوسط جرعة حمض الفالبرويك 1116 و1683 و2006 ملغ/يوم على التوالي، وكانت جرعة الليثيوم 1312 و1869 و1984 ملغ/يوم. وأظهرت النتائج أن حمض الفالبرويك كان متفوقًا على الدواء الوهمي ومساويًا لليثيوم من حيث الفعالية.

لتحقيق تأثير أسرع في حالات الهوس الحاد، يمكن بدء العلاج بجرعة تحميل (إشباع) مقدارها 20 ملغ/كغ. وقد أشارت دراسة مفتوحة صغيرة إلى أن هذه التقنية أدت إلى تحسن ملحوظ لدى 53% من المرضى ذوي القدرة الجيدة على التحمل. بهذه التقنية، يحدث التأثير بنفس سرعة هالوبيريدول. وتتيح هذه الاستجابة السريعة استخدام نفس الدواء لكل من العلاج الحاد والوقاية.

لم تُجرَ بعد دراساتٌ مستقبليةٌ مُضبوطةٌ بالدواء الوهمي حول فعالية حمض الفالبرويك في العلاج الوقائي لاضطراب ثنائي القطب. تشير نتائج الدراسات المفتوحة إلى فعالية حمض الفالبرويك في العلاج طويل الأمد، ويُقلل من عدد وشدة النوبات العاطفية. في دراسةٍ مستقبليةٍ مفتوحةٍ شملت 101 مريضًا يعانون من اضطراب ثنائي القطب من النوع الأول أو الثاني، ممن كانت دوراتهم قصيرة، كان حمض الفالبرويك فعالًا في 87% من الحالات، سواءً في علاج حالات الهوس الحاد والمختلط، أو في العلاج الوقائي. ومثل العديد من الأدوية الأخرى المُحسّنة للمزاج، يُعد حمض الفالبرويك أكثر فعاليةً في الوقاية من نوبات الهوس والمختلط من نوبات الاكتئاب. ووفقًا لنتائج أربع دراساتٍ مفتوحة، شهد 58 مريضًا فقط من أصل 195 (30%) مصابين بنوبة اكتئاب تحسنًا ملحوظًا أثناء العلاج بحمض الفالبرويك.

يتميز حمض الفالبرويك بمزايا تتفوق على الليثيوم في علاج المرضى الذين يعانون من دورات قصيرة، أو هوس مختلط أو مزعج، أو هوس ثانوي. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان هناك فرق في الفعالية بين حمض الفالبرويك والليثيوم في علاج مرضى الهوس "الخالص" وأولئك الذين يعانون من دورات طويلة.

حمض الفالبرويك جيد التحمل بشكل عام. أكثر الآثار الجانبية شيوعًا هي اضطرابات الجهاز الهضمي، وارتفاع طفيف في مستويات إنزيمات الكبد الناقلة للأمين، واضطرابات عصبية مثل الرعشة أو التخدير. قد تشمل اضطرابات الجهاز الهضمي الغثيان والقيء وعسر الهضم وفقدان الشهية والإسهال. عادةً ما تكون هذه الآثار الجانبية أكثر وضوحًا في بداية العلاج وتتناقص بمرور الوقت. يمكن تقليل الآثار الجانبية للجهاز الهضمي باستخدام كبسولات ديفالبروكس الصوديوم الخاصة، وكذلك عن طريق وصف حاصرات مستقبلات الهيستامين H2 قصيرة المدى أو سيسابريد (بروبولسيد). لا يتخذ معظم الأطباء أي إجراءات أخرى عند ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد الناقلة للأمين بمقدار 2-3 مرات عن المعدل الطبيعي، باستثناء تقليل الجرعة، وفقط في حالة وجود مبرر سريري. يُلاحظ أحيانًا مع حمض الفالبرويك نقص الصفيحات العابر، والذي قد يؤدي إلى زيادة زمن النزيف وظهور بقع دموية وكدمات. قد يعاني المرضى أيضًا من زيادة الشهية وزيادة الوزن. تم الإبلاغ أيضًا عن حالات فشل كبدي مع حمض الفالبرويك، ولكن هذه المضاعفات تُلاحظ بشكل رئيسي لدى الأطفال دون سن الثانية المصابين بالصرع. يُسبب استخدام حمض الفالبرويك في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل عيوبًا في الأنبوب العصبي بنسبة 1-1.5% من الحالات. كما تم الإبلاغ عن عيوب خلقية في القلب لدى الأطفال الذين تناولت أمهاتهم حمض الفالبرويك أثناء الحمل. ومع ذلك، فإن معظم هذه التقارير مستمدة بشكل رئيسي من دراسات أجريت على نساء مصابات بالصرع، وهذه الفئة لديها معدل أعلى من العيوب الخلقية مقارنةً بعامة السكان.

من الممكن تفاعل حمض الفالبرويك مع الأدوية التي ترتبط بكثافة ببروتينات البلازما. بالإضافة إلى ذلك، قد يتفاعل حمض الفالبرويك مع الأدوية التي تؤثر على تخثر الدم. على عكس العديد من مضادات الاختلاج الأخرى، لا يُحفّز الفالبرويك إنزيمات الكبد الميكروسومية، مع أنه قد يُثبّط أيض أدوية أخرى.

يتوفر حمض الفالبرويك بأشكال وجرعات متنوعة. تحتوي كبسولة واحدة من ديفالبروكس الصوديوم، المكونة من جزيئات صغيرة في غلاف (رشات ديباكوت)، على 125 ملغ من المادة الفعالة، بينما تحتوي كبسولات ديفالبروكس الصوديوم ذات الإطلاق المتأخر (ديباكوت) على 125 و250 و500 ملغ. يتوفر حمض الفالبرويك (ديباكين) على شكل كبسولات بتركيز 250 ملغ أو محلول (250 ملغ/5 مل).

قبل وصف حمض الفالبرويك، يجب إجراء فحص شامل، يشمل وظائف الكبد وتعداد الدم الكامل (بما في ذلك تعداد الصفائح الدموية). يجب على النساء ذوات الوظائف الإنجابية السليمة إجراء اختبار حمل، نظرًا لأن الفالبروات له تأثير مشوه. يبدأ العلاج عادةً بجرعة تتراوح بين 500 و1000 ملغ يوميًا، مقسمة على عدة جرعات، ولكن في بعض الأحيان، تُوصف جرعة تحميل (مشبعة) مقدارها 20 ملغ/كغ. أثناء تحديد الجرعة، يجب قياس تركيز الدواء في المصل بانتظام (على سبيل المثال، كل 12 ساعة). عادةً ما يكون الحد الأدنى للتركيز العلاجي في البلازما حوالي 50 ميكروغرام/مل، ويتراوح النطاق العلاجي بين 50 و120 ميكروغرام/مل. عند العلاج بحمض الفالبرويك، يُنصح بتناول الفيتامينات المتعددة مع الزنك والسيلينيوم لمنع تساقط الشعر الذي قد يسببه الدواء. في بداية العلاج، من الضروري إجراء فحوصات دم سريرية (بما في ذلك فحص الصفائح الدموية) وفحوصات الكبد بانتظام (مرة كل أسبوع إلى أسبوعين). خلال العلاج طويل الأمد، وبعد استقرار حالة المريض، يمكن تقييم هذه المؤشرات كل ستة أشهر تقريبًا. خلال العلاج، من الممكن حدوث ارتفاع مؤقت في مستويات إنزيمات ناقلة الأمين، ولكنها عادةً لا تكون ذات دلالة سريرية. عند إيقاف الدواء، تعود المؤشرات إلى طبيعتها. مع ذلك، يجب فحص مستوى إنزيمات ناقلة الأمين بانتظام حتى تستقر المؤشرات. وينطبق الأمر نفسه على مؤشرات الدم. يجب تنبيه المريض إلى ضرورة إبلاغ الطبيب فورًا بأي نزيف.

كاربامازيبين

استُخدم كاربامازيبين (تيجريتول، فينليبسين) في أوروبا منذ ستينيات القرن الماضي لعلاج الصرع ومتلازمات الألم الانتيابي، وخاصةً ألم العصب الثلاثي التوائم. أُبلغ عن فعاليته في علاج BPAR لأول مرة عام ١٩٧١. وفي عام ١٩٧٤، تمت الموافقة على كاربامازيبين في الولايات المتحدة لعلاج الصرع، ثم لعلاج ألم العصب الثلاثي التوائم. وحتى الآن، لم يحصل استخدام كاربامازيبين لعلاج الاضطراب ثنائي القطب على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، على الرغم من استخدامه بكثرة لهذا الغرض.

من الناحية الكيميائية، ينتمي الكاربامازيبين إلى عائلة الإيمينوستيلبين، ويشبه هيكليًا مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. وقد أثبتت دراسات عديدة فعاليته في علاج النوبات الصرعية التشنجية المعممة والنفسية الحركية. ويبدو أن خصائص الكاربامازيبين المضادة للتشنجات ترتبط بقدرته على تقليل الاستجابة متعددة المشابك وتثبيط التعزيز التالي للكزاز. ولا تزال آلية عمل الكاربامازيبين في مستقبلات مستقبلات الفوسفور (BPAR) غير واضحة، على الرغم من محاولات تفسير تأثيره المضاد للهوس من خلال تأثيره على قنوات الصوديوم، ووظائف الأنظمة المرتبطة بالأستيل كولين، والأدينوزين، والأسبارتات، والدوبامين، وحمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، والغلوتامات، والنورإبينفرين، والسيروتونين، والمادة P. كما يؤثر الكاربامازيبين على نظام "الرسول الثاني"، مما يقلل من نشاط أدينيلات سيكليز وغوانيلات سيكليز، بالإضافة إلى نظام فوسفوإينوزيتول.

يتفاوت امتصاص الكاربامازيبين بعد تناوله عن طريق الفم بشكل كبير، حيث يتراوح متوسط التوافر الحيوي بين 75% و85%. عند تناول الدواء على شكل معلق، يصل تركيزه في البلازما إلى ذروته بعد ساعة ونصف، وفي الأقراص القياسية - بعد 4-5 ساعات، وفي شكل بطيء الإطلاق - من 3 إلى 12 ساعة.

يرتبط حوالي 75% من الدواء الممتص ببروتينات البلازما. تركيز الكاربامازيبين في السائل النخاعي يساوي تقريبًا تركيز الدواء الحر في البلازما. يُستقلب الكاربامازيبين بشكل رئيسي في الكبد بواسطة نظام السيتوكروم P450. يتكون المستقلب الأساسي، 10,11-إيبوكسيد، بمشاركة إيزوزيم CYP3A4. له نفس نشاط الدواء الأساسي تقريبًا، وتركيزه حوالي 50% من تركيز الكاربامازيبين. مع الإعطاء المتزامن لحمض الفالبرويك والكاربامازيبين، يتراكم 10,11-إيبوكسيد. ومثل العديد من مضادات الاختلاج، يُعد الكاربامازيبين مُحفزًا لإنزيمات الكبد الميكروسومية. يمكن أن يؤدي تحفيز إيزوزيم CYP3A4 إلى عدد من التفاعلات الدوائية المهمة سريريًا. لأن الكاربامازيبين يُسرّع أيضه الذاتي، فإن فترة نصف إطراحه تنخفض بعد 3-5 أسابيع من العلاج من 25-65 ساعة إلى 12-17 ساعة. هذا يستدعي زيادة جرعته تدريجيًا للحفاظ على التركيز العلاجي للدواء في الدم الذي تحقق في بداية العلاج. تعود شدة أيض الكاربامازيبين إلى طبيعتها بسرعة عند إيقاف الدواء. بعد فترة توقف عن الدواء لمدة 7 أيام، ينخفض التحفيز الذاتي بنسبة تزيد عن 65%. لذلك، إذا توقف المريض عن تناول الدواء بمفرده، فيجب عند استئناف العلاج وصف جرعة أقل من الجرعة التي كان يتناولها قبل التوقف. ثم تُصبح الزيادة التدريجية في الجرعة ضرورية مع تطور التحفيز الذاتي.

أثبتت دراسات عديدة فعالية الكاربامازيبين في علاج الاضطراب ثنائي القطب، حيث قورنت بفعالية الدواء الوهمي، ومستحضرات الليثيوم، ومضادات الذهان. ووفقًا لهذه الدراسات، كان العلاج الأحادي بالكاربامازيبين فعالًا في الهوس الحاد بنسبة 50%، بينما كان الليثيوم فعالًا في 56%، ومضادات الذهان في 61%. ومع ذلك، لم تكن الاختلافات في فعالية الأدوية ذات دلالة إحصائية. يظهر تأثير الكاربامازيبين بسرعة تأثير مضادات الذهان، ولكنه أسرع قليلًا من الليثيوم. ومثل غيره من الأدوية الطبيعية المزاج، يكون الكاربامازيبين أقل فعالية في علاج الاكتئاب، حيث لوحظ تحسن في 30-35% فقط من المرضى. يُعد الكاربامازيبين فعالًا بشكل خاص في علاج BPAR ذي الدورات القصيرة. إن وجود دورات قصيرة، أو هوس مختلط، أو هوس مزعج، يسمح بالتنبؤ باستجابة جيدة للكاربامازيبين. إن عدم التحسن باستخدام مضاد اختلاج آخر لا يعني أن الكاربامازيبين سيكون غير فعال أيضًا.

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للكاربامازيبين، نظرًا لتأثيره على الجهاز العصبي المركزي، الدوخة والنعاس واضطراب التنسيق والارتباك والصداع والإرهاق. مع زيادة الجرعة تدريجيًا، يقل احتمال حدوثها إلى أدنى حد. يمكن أن يتجلى التأثير السام للكاربامازيبين في صورة ترنح ودوخة ورؤية مزدوجة ونعاس. مع ارتفاع تركيزات الكاربامازيبين في المصل، قد يحدث رأرأة وشلل في العين وأعراض مخيخية وضعف في الوعي ونوبات وفشل تنفسي. الغثيان والقيء واضطرابات الجهاز الهضمي، في حال حدوثها، تكون أكثر شيوعًا في بداية العلاج. لدى بعض المرضى، ينخفض عدد كريات الدم البيضاء، ولكنه لا ينخفض عادةً عن 4000. ويُلاحظ أحيانًا نقص الصفيحات الدموية. يُعدّ التثبيط الشديد لتكوين الدم حالةً فرديةً بطبيعتها، ويحدث لدى مريض واحد من كل 10000 إلى 125000 مريض. قد يُسبب الكاربامازيبين طفحًا جلديًا، وفي هذه الحالة، يُوقف العديد من الأطباء وصف الدواء. قد يحدث نقص صوديوم الدم أثناء العلاج بالكاربامازيبين، وهو ما يرتبط بتأثيره المضاد لإدرار البول. تتراوح نسبة حدوث نقص صوديوم الدم بين 6% و31%، ويزداد خطر الإصابة به لدى كبار السن.

للكاربامازيبين تأثير مشوه وعند استخدامه في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل يزيد من خطر حدوث عيوب الأنبوب العصبي، ونقص تنسج صفيحة الظفر، وعيوب الجمجمة في الوجه، والتأخر في النمو.

يتفاعل الكاربامازيبين مع عدد من الأدوية الأخرى نظرًا لقدرته على تحفيز السيتوكروم بي ٤٥٠ (CYP3F4). ويجب الانتباه بشكل خاص إلى أن الكاربامازيبين قد يقلل من فعالية موانع الحمل الفموية.

قبل وصف الكاربامازيبين، يجب فحص المريض، بما في ذلك فحص دم سريري (مع تحديد عدد الصفائح الدموية) وتقييم وظائف الكبد. أما بالنسبة للنساء ذوات الوظائف الإنجابية السليمة، فيلزم إجراء اختبار الحمل. يبدأ العلاج عادةً بجرعة تتراوح بين 200 و400 ملغ/يوم، تُعطى على جرعتين أو ثلاث جرعات. ومع ذلك، قد يبدأ العلاج أحيانًا بجرعة تحميل (تشبع) مقدارها 20 ملغ/كغ. خلال فترة المعايرة، يجب قياس تركيز الدواء في المصل كل 12 ساعة. يتراوح تركيز البلازما العلاجي عادةً بين 4 و12 ميكروغرام/مل (مع أن هذه القيم ناتجة عن استقراء البيانات التي تم الحصول عليها لدى مرضى الصرع). تتراوح الجرعة العلاجية للكاربامازيبين عادةً بين 1000 و2000 ملغ/يوم. ونظرًا لعدم وجود تطابق واضح بين الاستجابة للعلاج وتركيز الدواء في المصل، يجب اختيار الجرعة بناءً على التأثير المُحصل، وليس على تركيز الدواء المُستهدف في المصل. بسبب التحفيز الذاتي لعملية الأيض، قد يلزم زيادة الجرعة (وأحيانًا مضاعفة الجرعة) بعد 3-5 أسابيع. يتوفر الكاربامازيبين على شكل أقراص للمضغ بتركيز 100 ملغ، وأقراص قياسية بتركيز 200 ملغ، وأقراص ممتدة المفعول بتركيز 100 و200 و400 ملغ، بالإضافة إلى معلق بتركيز 100 ملغ/5 مل.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

أدوية أخرى لعلاج الاضطراب ثنائي القطب

يُعد كلوزابين (كلوزاريل، ليبونيكس، أزاليبتين) وأولانزابين (زيبركسا) من مضادات الذهان غير التقليدية التي أثبتت فعاليتها في علاج الهوس الحاد. ومع ذلك، فإن الحاجة إلى تعداد خلايا الدم البيضاء أسبوعيًا (بسبب خطر ندرة المحببات) والآثار الجانبية المحتملة تحد من استخدام كلوزابين، ويُخصص لعلاج حالات اضطراب الشخصية الحدية المقاومة للعلاج. على عكس كلوزابين، لا يتطلب أولانزابين تعداد خلايا الدم أسبوعيًا، وله آثار جانبية أكثر ملاءمة. يخضع أولانزابين حاليًا لتقييم العلاج الأحادي في تجارب سريرية محكومة بالدواء الوهمي لعلاج الهوس الحاد. تتراوح الجرعة العلاجية من أولانزابين للهوس الحاد عادةً بين 10 و20 ملغ، ويمكن تناول الجرعة كاملةً كجرعة واحدة قبل النوم.

لاموتريجين (لاميكتال) وغابابنتين (نيورونتين) هما مضادان للصرع من الجيل الجديد، وقد يكونان فعالين في علاج الهوس، على الرغم من عدم إجراء دراسات مُحكمة بعد. لا يتطلب العلاج بهذين الدواءين مراقبة تركيزاتهما في المصل. يُستخدم الغابابنتين لعلاج الصرع منذ عام ١٩٩٣. على الرغم من تشابهه البنيوي مع حمض غاما أمينوبوتيريك، إلا أن آلية عمله غير مفهومة تمامًا. يبلغ التوافر الحيوي للغابابنتين حوالي ٦٠٪، مع أنه ينخفض عند تناول جرعات أعلى. يرتبط جزء صغير فقط من الدواء ببروتينات البلازما (أقل من ٣٪). يتراوح عمر النصف بين ٥ و٧ ساعات. يُطرح الغابابنتين دون تغيير في البول. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للغابابنتين النعاس، والدوار، وعدم الثبات، والرأرأة، والارتعاش، وازدواج الرؤية. الجرعة الأولية من جابابنتين هي 300 ملغ يوميًا، ثم تُزاد بمقدار 300 ملغ كل 3-5 أيام. الجرعة العلاجية لعلاج BPAR عادةً ما تتراوح بين 900 و3200 ملغ يوميًا. لا يبدو أن جابابنتين يتفاعل مع حمض الفالبرويك أو الكاربامازيبين.

وُجد أيضًا أن دواء أولاموتريجين، المُستخدم لعلاج الصرع منذ عام ١٩٩٤، يُظهر نشاطًا طبيعيًا. ومثل جابابنتين، يُظهر لاموتريجين طيفًا مُناسبًا من الآثار الجانبية، ولكن لا توجد حاليًا بيانات كافية حول فعاليته في علاج الاضطراب ثنائي القطب. يعمل لاموتريجين عن طريق تثبيط قنوات الصوديوم المُعتمدة على الجهد. بالإضافة إلى ذلك، فهو مُضاد ضعيف لمستقبلات 5-HT3. تبلغ نسبة التوافر الحيوي للموتريجين ٩٨٪، ولا تعتمد على تناول الطعام. تصل تركيزاته في المصل إلى أقصاها بعد ١.٤-٤.٨ ساعة من تناوله عن طريق الفم. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للموتريجين الدوخة، والصداع، وازدواج الرؤية، وعدم الثبات، والغثيان. كما يُمكن حدوث القيء، واضطراب التكيف، والنعاس، والطفح الجلدي. يتطلب ظهور الطفح الجلدي اهتمامًا خاصًا، لأنه قد يكون نذيرًا لتطور متلازمة ستيفنز جونسون، وفي حالات أقل شيوعًا، انحلال البشرة السام، والذي يمكن أن يكون قاتلاً.

قد يتفاعل لاموتريجين مع حمض الفالبرويك والكاربامازيبين. في العلاج الحركي، تتراوح الجرعة الأولية من لاموتريجين بين 25 و50 ملغ يوميًا، ثم تُزاد بمقدار 25-50 ملغ كل أسبوع إلى أسبوعين. تتراوح الجرعة العلاجية، التي تُحدد بناءً على التأثير السريري، بين 100 و400 ملغ يوميًا. تُوصف الجرعات التي تتجاوز 50 ملغ يوميًا على عدة جرعات. عند استخدامه مع حمض الفالبرويك، يجب أن تكون الجرعة الأولية من لاموتريجين أقل - 12.5 ملغ يوميًا، ثم تُزاد تدريجيًا. نظرًا لأن حمض الفالبرويك يُبطئ عملية أيض اللاموتريجين، فإن الزيادة السريعة في جرعة اللاموتريجين في هذه الحالة غالبًا ما تُسبب طفحًا جلديًا. ولكن مع الاستخدام المتزامن للكاربامازيبين، الذي يُسرّع عملية أيض اللاموتريجين، يجب زيادة جرعة الأخير بشكل أسرع.

تُستخدم مضادات الكالسيوم أيضًا في علاج الاضطراب ثنائي القطب، على الرغم من أن دورها غير واضح تمامًا. وتُعدّ فيراباميل من أكثر الأدوية فعاليةً في هذا المجال. وقد يكون النيموديبين مفيدًا للمرضى الذين يعانون من دورات قصيرة جدًا.

كلونازيبام (أنتيلبسين) هو بنزوديازيبين عالي الفعالية، يُستخدم في حالات الهوس الحاد كعلاج وحيد وكعلاج مساعد (في بداية العلاج). في دراسات مُحكمة، كان كلونازيبام أكثر فعالية من العلاج الوهمي والليثيوم، مُقارنًا بالهالوبيريدول، ولكنه أقل فعالية من لورازيبام. مع ذلك، كان العدد الإجمالي للمرضى المُشاركين في هذه الدراسات ضئيلًا للغاية. مع وجود ترسانة واسعة من الأدوية المُنظِّمة للمزاج الطبيعي، يستخدم الأطباء اليوم البنزوديازيبينات في كثير من الأحيان لتعزيز تأثير أدوية الهوس الأخرى بدلًا من استخدامها كعلاج وحيد.

الاكتئاب في الاضطراب ثنائي القطب

لم يُدرَس علاج الاكتئاب في الاضطراب العاطفي ثنائي القطب بنفس كفاءة علاج الهوس، على الرغم من أن نوبات الاكتئاب والنوبات المختلطة غالبًا ما تؤدي إلى اختلال كبير في تكيف المريض. إضافةً إلى ذلك، يصعب تقييم فعالية علاج الاكتئاب في الاضطراب العاطفي ثنائي القطب نظرًا لتكرار حالات الهدأة التلقائية، والانتقال المتكرر إلى الهوس، وتناول عدة أدوية في آن واحد، وهو ما يُعدّ حاليًا القاعدة وليس الاستثناء. يعتمد نهج علاج الاكتئاب لدى مريض اضطراب الشخصية الحدية على شدته والعلاج المُستخدَم عند ظهور مرحلة الاكتئاب. أولًا، من الضروري استئناف تناول الدواء الطبيعي المزاج أو زيادة جرعته إلى الحد الأقصى للنطاق العلاجي (إذا كان تحمل المريض جيدًا).

إذا ظهرت نوبة اكتئاب أثناء تناول الليثيوم، فمن الضروري قياس مستوى الدواء في البلازما وفحص وظائف الغدة الدرقية لاستبعاد قصور الغدة الدرقية، والذي قد يكون ناجمًا عن الليثيوم. يُعد وصف الليثيوم كمضاد للاكتئاب لعلاج الاضطراب العاطفي ثنائي القطب ناجحًا في حوالي 30% من الحالات، حيث يُحدث حمض الفالبرويك والكاربامازيبين تحسنًا في نفس النسبة تقريبًا من المرضى. كما تُعدّ مضادات الاكتئاب فعالة في المرحلة الاكتئابية من BPAR. في دراسات مزدوجة التعمية مضبوطة بالدواء الوهمي، أدت مضادات الاكتئاب إلى تحسن في 48-86% من المرضى. وقد خفّضت أدوية إيميبرامين، وديسيبرامين، وموكلوبيميد، وبوبروبيون، وترانيلسيبرومين، وفلوكستين أعراض الاكتئاب لدى مرضى BPAR بشكل فعال.

مع ذلك، فقد ثبت أن استخدام مضادات الاكتئاب في علاج الاضطراب الثنائي القطب يحد من احتمالية إحداث الهوس. وقد أظهرت مراجعة بأثر رجعي لنتائج التجارب السريرية أن الانتقال من مرحلة الاكتئاب إلى مرحلة الهوس حدث لدى 3.7% من المرضى الذين يتناولون سيرترالين أو باروكستين، و4.2% من المرضى الذين يتناولون دواءً وهميًا، و11.2% من المرضى الذين يتناولون مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. وفي دراسات تسجيل استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في علاج الاكتئاب الشديد، واضطراب الوسواس القهري، واضطراب الهلع، لوحظ حدوث الهوس لدى 1% من الحالات.

لدى بعض المرضى، تُقصّر مضادات الاكتئاب دورات الاضطراب ثنائي القطب. قيّم وير (1988) تأثير مضادات الاكتئاب على 51 مريضًا يعانون من دورات قصيرة و19 مريضًا يعانون من دورات طويلة، وكانت الغالبية العظمى منهم من النساء. في 73% من المرضى الذين يعانون من دورات قصيرة، حدثت أول نوبة هوس خفيف أو هوس أثناء العلاج بمضادات الاكتئاب، بينما لوحظت هذه العلاقة لدى المرضى الذين يعانون من دورات طويلة في 26% فقط من الحالات. في حوالي نصف (51%) المرضى الذين يعانون من دورات قصيرة، تتسارع الدورات أثناء العلاج بمضادات الاكتئاب وتتباطأ بعد التوقف عن تناولها. غالبًا ما تُسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات انتقالًا إلى الهوس، وهي أقل فعالية من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أو مثبطات أكسيداز أحادي الأمين. أظهرت دراسة حديثة مُحكمة مزدوجة التعمية فعالية الباروكستين، الموصوف على خلفية مستويات الليثيوم دون المستوى الأمثل، في علاج الاكتئاب لدى مرضى اضطراب الشخصية الحدية. في الوقت نفسه، لم تُؤدِ إضافة الباركوسيتين إلى زيادة في تأثيره المضاد للاكتئاب لدى المرضى الذين لديهم مستويات الليثيوم في البلازما المثالية.

وبالتالي، يرتبط استخدام مضادات الاكتئاب لعلاج الاكتئاب في الاضطراب العاطفي ثنائي القطب بخطر الإصابة بالهوس أو الهوس الخفيف، بالإضافة إلى احتمالية تسريع تغير الدورات. في هذا الصدد، عند ظهور الاكتئاب في الاضطراب العاطفي ثنائي القطب، من الضروري أولاً تحسين العلاج باستخدام عوامل المزاج الطبيعي، وكذلك تقييم وظيفة الغدة الدرقية. إذا لم تنجح هذه الإجراءات، يمكن استخدام مضادات الاكتئاب أو العلاج بالصدمات الكهربائية. تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) والبوبروبيون أقل عرضة للتسبب بالهوس أو الهوس الخفيف من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs). يتيح الاحتفاظ بمخططات خاصة تعرض ديناميكيات الدورات وفعالية إجراءات العلاج علاجًا أكثر فعالية لهذا المرض، الذي يُلازم معظم المرضى طوال حياتهم.

[ 10 ]، [ 11 ]

خوارزميات لعلاج الهوس الحاد

تعتمد فعالية علاج الهوس الحاد على التشخيص الصحيح للاضطراب العاطفي ثنائي القطب (الذي يصعب علاجه بشكل خاص في المرحلة الثالثة من الهوس)، وديناميكيات الدورات (دورات قصيرة أو طويلة)، ونوع الهوس (كلاسيكي أو مختلط). يتطلب اختيار العلاج الصحيح مراعاة جميع هذه العوامل.

يُحسّن العلاج الناجح جودة حياة مريض الاكتئاب الشديد أو الاضطراب ثنائي القطب بشكل ملحوظ. ركّز هذا الفصل على العلاجات الدوائية لهذه الحالات، ولكن بالنسبة لمعظم المرضى، يُعدّ الجمع بين العلاج الدوائي والعلاج النفسي الخيار الأمثل. على سبيل المثال، قد يهدف العلاج النفسي إلى تطبيع علاقات المريض مع الآخرين وتهيئة مزاج مناسب للالتزام الصارم بتعليمات الطبيب.

على الرغم من توافر العديد من الوسائل الفعّالة لعلاج الاضطرابات العاطفية لدى الأطباء حاليًا، إلا أن العلاج النفسي الدوائي لم يظهر ضمن ترسانتهم إلا مؤخرًا. ولآلاف السنين، كان التعاطف مع المريض والتواصل معه ورعايته الأدوات الرئيسية في يد الطبيب. واليوم، ورغم أن العلاج الدوائي قد ينقذ حياة مريض يعاني من اضطراب عاطفي، إلا أنه لا يمثل سوى جزء واحد من منظومة العلاج الشاملة.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]