كيف يتم علاج فقر الدم اللاتنسجي؟

علاج الأشكال الخلقية من فقر الدم اللاتنسجي

فقر الدم فانكوني

• زراعة نخاع العظم.

إنها الطريقة المفضلة في علاج فقر الدم فانكوني.

تُجرى عملية زراعة نخاع العظم من شقيق مطابق لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) باستخدام تكييف مُخفف - إشعاع صدري بطني بجرعة 6 جراي وسيكلوفوسفاميد بجرعة 20 ملغ/كغ. يُتيح هذا النهج شفاء حوالي 70-75% من مرضى فقر الدم فانكوني.

• في حالة عدم وجود متبرع لزراعة نخاع العظم، يتم وصف العلاج المحافظ - الأندروجينات (المنشطات الستيرويدية).

المنشطات الستيرويدية المستخدمة في المرضى الذين يعانون من فقر الدم فانكوني

اسم الدواء	الجرعة ملجم/كجم/يوم	طريق الإدارة	تردد الإدارة
ميثاندروستينولون (نيروبول، ديانابول)	0.2-0.4	معويًا	يوميًا
ريتابوليل (ديكا دورابولين؛ ناندرولون)	1-1.5	عضليًا	مرة واحدة في 7-14 يومًا
فينوبولين (دورابولين، نيروبوليل)	0.25-0.4	عضليًا	مرة واحدة في 7-10 أيام
أوكسي ميثولون (ديهيدروتستوستيرون)	0.5-2	معويًا	يوميًا
إينانثات التستوستيرون	4	عضليًا	مرة واحدة في 7 أيام
بروبيونات التستوستيرون (أوريتون)	1-2	تحت اللسان	يوميًا

يُجرى علاج الأندروجين لمدة تتراوح بين 3 و6 أشهر، وخلال أول شهر ونصف إلى شهرين تُعطى الجرعة الكاملة من الأدوية، ثم تُنقل إلى جرعة صيانة، وهي نصف الجرعة العلاجية الكاملة. يحدث تحسن في مؤشرات الدم بعد 6-8 أسابيع من بدء العلاج، حيث يزداد عدد الشبكيات والهيموغلوبين، ثم الكريات البيضاء. يبقى عدد الصفائح الدموية ثابتًا لفترة طويلة.

يبدأ العلاج عادةً بأوكسي ميثولون بجرعة 0.5-2 ملغ/كغ/يوم عن طريق الفم يوميًا. يُلاحظ استجابة العلاج بعد 4-8 أسابيع من بدء العلاج. يُظهر حوالي 50% من المرضى تحسنًا ملحوظًا في مؤشرات الدم. للاستجابة للعلاج بالأندروجين أهمية تشخيصية: يبلغ متوسط بقاء المرضى الذين استجابوا للأندروجينات حوالي 9 سنوات، وللذين لم يستجيبوا - 2.5 سنة.

• العلاج بنقل الدم البديل.

يتم تحديد مؤشرات العلاج البديل من خلال المعايير الدموية:

• مستوى الهيموجلوبين < 80 جم/ل؛
• عدد العدلات المطلقة < 1.0 × 10 ⁹ / لتر؛
• عدد الصفائح الدموية < 20 × 10 ⁹ / لتر.

لا تبدأ عمليات نقل خلايا الدم الحمراء ومعلقات الخثرة إلا عند وصول المؤشرات إلى المستوى المحدد. لتشخيص احتمالية الإصابة بداء الهيموسيديريدين، يلزم تحديد مستوى الفيريتين كل ستة أشهر لوصف علاج ديسفيرال في الوقت المناسب.

• عوامل النمو المكونة للدم.

يمكن وصفها كعلاج تجريبي عند عدم فعالية العلاج التقليدي وعدم توفر متبرع مناسب. يُناقش استخدام عوامل النمو مثل G-CSF وGM-CSF. وقد ثبت أن استخدام الإريثروبويتين وG-CSF لدى مرضى فقر الدم فانكوني يزيد من العدد المطلق للعدلات والصفائح الدموية وكريات الدم الحمراء وخلايا CD 34+.

• وفي السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ عن محاولات العلاج الجيني للمرضى الذين يعانون من فقر الدم فانكوني.

علاج فقر الدم اللاتنسجي في خلل التقرن الخلقي

يُستخدم زرع نخاع العظم (نظام العلاج هو نفسه المُتبع في حالة فقر الدم اللاتنسجي المكتسب)، إلا أن نسبة الوفيات المتأخرة بعد زراعة نخاع العظم في هذه المجموعة تبلغ حوالي 90%. يُعد العلاج بالأندروجين فعالاً لدى بعض المرضى.

علاج فقر الدم اللاتنسجي في متلازمة شواخمان

لم يُطوَّر علاجٌ لفقر الدم اللاتنسجي في متلازمة شواخمان. يُوصف العلاج التعويضي بالإنزيمات لعلاج متلازمة سوء الامتصاص. يُعدّ العلاج المضاد للبكتيريا إلزاميًا في حال حدوث مضاعفات معدية. في بعض المرضى، يُساعد إعطاء جرعات صغيرة من بريدنيزولون على زيادة عدد العدلات.

فقر الدم بلاكفان-دايموند (BDA)

• يُعد العلاج بالكورتيكوستيرويدات الطريقة الرئيسية لعلاج داء الكبد الدهني الكبدي؛ حيث يبدأ العلاج بالكورتيكوستيرويدات مع بداية المرض. يُوصف بريدنيزولون بجرعة ٢ ملغ/كغ/يوم على ٣ جرعات لمدة ٤ أسابيع؛ ثم تُخفض الجرعة اليومية تدريجيًا للمرضى الذين تظهر لديهم استجابة إيجابية (زيادة في الهيموغلوبين إلى ١٠٠ غ/لتر) حتى الوصول إلى الحد الأدنى من الجرعة اليومية اللازمة للمحافظة على استقرار الاستجابة.

غالبًا ما تظهر الاستجابة لعلاج بريدنيزولون خلال أسبوعين، ولكنها قد تتأخر. أحيانًا، يلزم زيادة الجرعة الأولية. يجب إيقاف العلاج لدى كل من المرضى غير المستجيبين والمرضى ذوي عتبة الاستجابة العالية، وذلك عند الحاجة إلى جرعة تزيد عن 0.5 ملغم/كغم/يوم لفترة طويلة للحفاظ على استجابة مستقرة. بالنسبة للأطفال المستجيبين المصابين باضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة، تكون مدة استخدام بريدنيزولون محدودة بتطور المضاعفات الشديدة للعلاج بالستيرويد. يجب مراقبة النمو البدني لدى جميع المرضى، وفي حال حدوث تأخير، يجب إيقاف العلاج بالستيرويد مؤقتًا وإجراء عمليات نقل دم منتظمة. يمكن أن يساعد ذلك على استعادة نمو الطفل. تجدر الإشارة إلى أن أكثر الفترات تأثرًا في هذا الصدد هي السنة الأولى من العمر والبلوغ. وفقًا للبيانات المنشورة، تبلغ نسبة المرضى ذوي الاستجابة الأولية الجيدة حوالي 70%، إلا أن بعض المرضى يصبحون مقاومين للعلاج خلال فترة المرض أو يتوقفون عن العلاج بسبب عتبة الاستجابة العالية و/أو الآثار الجانبية الشديدة.

المؤشرات التي تميز الاستجابة للعلاج لدى الأطفال المصابين بفقر الدم بلاكفان-دايموند

الاستجابة للعلاج	زيادة عدد الخلايا الشبكية	استقلال نقل الدم	انخفاض الحاجة إلى نقل الدم	الحاجة المنتظمة لنقل الدم (مرة كل 3-6 أسابيع)
ممتلىء	+	+	-	-
جزئي	+	-	+	-
جزئية سيئة	+	-	-	+
لا يوجد جواب	-	-	-	+

• يعد علاج نقل الدم علاجًا بديلًا وهو بديل شائع في المرضى المقاومين للستيرويدات أو المرضى الذين لديهم عتبة عالية للاستجابة لعلاج بريدنيزولون.

تُجرى عمليات نقل خلايا الدم الحمراء كل 4-5 أسابيع، وللرضع كل 2-3 أسابيع، للحفاظ على مستويات الهيموجلوبين اللازمة لضمان النمو الأمثل للطفل. ومن أخطر مضاعفات نقل الدم الإصابة بداء الهيموسيديريدين، بالإضافة إلى الأمراض الفيروسية.

• زراعة نخاع العظم. تُعدّ بديلاً علاجياً هاماً لمرضى داء الكبد الدهني المقاوم للستيرويدات، والذين يحتاجون إلى نقل دم، في حال توفر متبرع متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). هناك تقارير عن نجاح زراعة خلايا دم الحبل السري من شقيق متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية، مما يُشير على الأرجح إلى استصواب تجميد دم الحبل السري من أشقاء مرضى داء الكبد الدهني.
• العلاج بجرعات عالية من ميثيل بريدنيزولون (HDMP) هو بديل آخر للمرضى الذين يعانون من اضطراب الشخصية الحدية.

يوصى بوصف ميثيل بريدنيزولون بجرعة 100 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد أو وفقًا للنظام التالي:

الأيام ١-٣: ٣٠ ملغ/كغ/يوم؛ الأيام ٤-٧: ٢٠ ملغ/كغ/يوم؛ الأيام ٨-١٤: ١٠ ملغ/كغ/يوم؛ الأيام ١٥-٢١: ٥ ملغ/كغ/يوم؛ الأيام ٢٢-٢٨: ٢ ملغ/كغ/يوم. يُعطى عن طريق الوريد، ببطء، في ٢٠ مل من محلول كلوريد الصوديوم ٠.٩٪.

ابتداءً من اليوم التاسع والعشرين، بجرعة ١ ملغ/كغ/يوم على ٣ جرعات معوية لمدة ٣-٦ أشهر حتى يرتفع مستوى الهيموغلوبين إلى أكثر من ١٠٠ غ/ل. مراقبة العلاج إلزامية:

1. ثقب القص - قبل الدورة وفي اليوم الثلاثين.
2. فحص الدم السريري للشبكيات مرة كل 5 أيام.
3. الهيموجلوبين الجنيني - قبل الدورة وفي اليوم الثلاثين.
4. الكيمياء الحيوية - (ALT، AST، FMPA، السكر، الإلكتروليتات) مرة كل 7 أيام.
5. تحليل البول مرتين في الأسبوع (السيطرة على نسبة السكر في البول).
6. تخطيط القلب – قبل الدورة، ثم مرة كل 14 يومًا.
7. ضغط الدم - يوميا لمدة 45 يوما.

• في حالة مقاومة الستيرويدات ، قد يتم وصف الأندروجينات، 6-ميركابتوبورين، سيكلوفوسفاميد، سيكلوسبورين أ، ATG/ALG.

علاج فقر الدم اللاتنسجي المكتسب

• زراعة نخاع العظم (BMT)

تعتبر عملية زرع نخاع العظم من متبرع متوافق نسيجيًا بالكامل هي العلاج المفضل لمرض فقر الدم اللاتنسجي الشديد الذي تم تشخيصه حديثًا ويجب إجراؤها على الفور، حيث أن هذا النوع من العلاج هو الأكثر فعالية عند الأطفال.

وفقًا للأبحاث، يتراوح معدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لدى الأطفال الذين خضعوا لزراعة نخاع عظم في المراحل المبكرة من المرض من متبرع متوافق تمامًا مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) بين 65% و90%. يُعدّ النوع الأكثر شيوعًا من زراعة نخاع العظم هو زراعة الخلايا الخيفية (allogenetic)، والتي تستخدم نخاع عظم من الأشقاء، أي من الإخوة أو الأخوات الأشقاء الذين يتمتعون بأكبر قدر من القرب المستضدي من المتلقي. في حال استحالة الحصول على نخاع عظم من الأشقاء، فإنهم يحاولون استخدام نخاع عظم من أقارب آخرين أو متبرعين غير أقارب متوافقين مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). للأسف، لا يمكن العثور على متبرع مناسب إلا لنسبة 20% إلى 30% من المرضى. ويُمكن زراعة الخلايا الجذعية غير المتوافقة تمامًا من دم الحبل السري للمتبرع.

يتطلب إجراء زراعة نخاع العظم تحضيرًا دقيقًا لتثبيط المناعة بفعالية. يشمل التحضير (التكييف) قبل زراعة نخاع العظم إعطاء جرعات عالية من سيكلوفوسفاميد (200 ملغ/كغ) مع أو بدون غلوبيولين مضاد للخلايا الليمفاوية (ATG)، وتعريض الجسم لإشعاع جزئي كامل. من المضاعفات المحتملة لزراعة نخاع العظم الخيفي حدوث تفاعل "الطعم تجاه المضيف"، والذي تبلغ نسبته 25% عند استخدام نخاع عظم من الأقارب و50% عند زراعة نخاع عظم من متبرعين غير أقارب.

• العلاجات البديلة

وتشمل هذه العلاجات إعطاء العلاج المثبط للمناعة (مضادات IgG/مضادات IgG، السيكلوسبورين أ، جرعات عالية من ميثيل بريدنيزولون) وعوامل النمو المكونة للدم.

• العلاج المثبط للمناعة

1. الجلوبيولين المضاد للخلايا الليمفاوية (الخلايا المضادة للخلايا الثيموسية) (ALG).

يُستخدم في علاج مرضى فقر الدم اللاتنسجي في حال عدم وجود متبرع متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). يُستخدم ALG المعزول من الخلايا الليمفاوية للقناة الصدرية، وATG المعزول من خلايا الغدة الزعترية البشرية. في بلدنا، يُعد "أنتيليمفولين" الدواء الأكثر شيوعًا، والذي يُحصّل عن طريق تحصين الأرانب أو الماعز بالخلايا الليمفاوية البشرية.

يُعطى ALG وريديًا عبر قسطرة مركزية كحقنة مغذية على مدار ١٢ ساعة، بجرعة ١٥ ملغ/كغ/يوم لمدة ١٠ أيام أو ٤٠ ملغ/كغ/يوم لمدة ٤ أيام. يُعدّ هذا النظام الأخير أسهل استخدامًا ويُسبب داء مصل أقل حدة. تُعطى جرعات معتدلة من الكورتيكوستيرويدات مع ALG لتقليل ردود الفعل التحسسية.

لدى المستجيبين للعلاج، يزداد عدد الخلايا المحببة خلال شهر إلى شهرين، ويختفي الاعتماد على نقل الدم بعد شهرين إلى ثلاثة أشهر. يُعدّ عدم فعالية دورة واحدة من علاج ALG مؤشرًا لتكرار الدورات، ولكن يُوصف الدواء بجرعة أعلى.

2. سيكلوسبورين أ (سانديميون).

بولي ببتيد حلقي يتكون من 11 حمض أميني، يتم تصنيعه بواسطة سلالتين من الفطريات.

آلية عمل والآثار الجانبية الرئيسية للأدوية المستخدمة في مرضى فقر الدم اللاتنسجي

مجموعة من الأدوية	آلية العمل	الآثار الجانبية الرئيسية
غلوبيولين مضاد للخلايا الليمفاوية	تأثير سام للخلايا الليمفاوية على مثبطات التائية المنشطة. تأثير تحفيز المناعة على تكون الخلايا الحبيبية (زيادة إنتاج GM-CSF وIL-3) التأثير على الخلايا الجذعية	التهاب الوريد الكيميائي عند إدخاله في الوريد المحيطي. ردود الفعل التحسسية: الحساسية المفرطة (في الأيام 1-3 الأولى)، داء المصل (في اليوم 7-10 بعد الجرعة الأولى) الجهاز العصبي المركزي: حمى، تشنجات CVS: ارتفاع ضغط الدم، قصور القلب، الوذمة الرئوية المضاعفات المعدية (البكتيرية) المضاعفات الدموية: انحلال الدم، متلازمة DIC، تفاقم نقص العدلات، قلة الصفيحات الدموية
الكورتيكوستيرويدات (بريدنيزولون، ميثيل بريدنيزولون)	تأثير مثبط للمناعة (انخفاض في محتوى الخلايا الليمفاوية التائية والبائية، وانخفاض في عيار الغلوبولينات المناعية في المصل وعيار الأجسام المضادة المحددة). انخفاض عدد الخلايا الجذعية الملتزمة بتكوين خلايا الدم الحمراء وتكوين الخلايا الحبيبية. تثبيط هجرة الخلايا الجذعية من نخاع العظم إلى مجرى الدم. تأثير مرقئ	الجهاز الصمّاوي: متلازمة إيتسينكو-كوشينغ التمثيل الغذائي: اضطراب التمثيل الغذائي للكربوهيدرات، زيادة الوزن، هشاشة العظام. الجهاز الهضمي: قرحة المعدة والأمعاء الجهاز العصبي المركزي: اضطرابات عقلية، ارتفاع ضغط العين CCC: ارتفاع ضغط الدم متلازمة نقص المناعة
المنشطات الابتنائية (الأندروجينات)	زيادة إنتاج الإريثروبويتين بواسطة الكلى. التأثير على الخلايا الجذعية في الطور G o - G 1 وتحفيز دخولها إلى الطور الانقسامي الاختزالي، الحساسة للإريثروبويتين. تحفيز تكون الحبيبات عن طريق تعزيز إنتاج عامل تحفيز المستعمرات بواسطة الخلايا البلعمية في نخاع العظم	الجهاز الصماء: التذكير، الإغلاق المبكر لصفائح نمو العظام، زيادة الوزن. الجهاز الهضمي: سمية الكبد مع احتمال تطور أورام الكبد، ركود الصفراء
سيكلوسبورين أ (سانديميون)	يعمل على تثبيط تطور التفاعلات الخلوية وتكوين الأجسام المضادة المعتمدة على الخلايا الليمفاوية التائية. على المستوى الخلوي، فإنه يمنع الخلايا الليمفاوية G o و G 1 من دورة الخلية، ويثبط إفراز وإنتاج الليمفوكينات (الإنترلوكينات 1 و 2 وبيتا و Y-إنترفيرون) بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة.	ضعف وظائف الكلى (زيادة تركيزات اليوريا والكرياتينين في المصل). الجهاز الهضمي: سمية الكبد، فقدان الشهية، الغثيان، القيء، الإسهال، التهاب البنكرياس. CCC: ارتفاع ضغط الدم. الجهاز العصبي المركزي: صداع، تنمل، تشنجات. الجهاز الصماء: عسر الطمث القابل للعكس وانقطاع الطمث، والشعرانية. ردود الفعل التحسسية: تفاعلات تأقية وتفاعلات تأقية، طفح جلدي، حكة. تضخم اللثة. المضاعفات المعدية

يتوفر الدواء بنوعين: أمبولات للإعطاء الوريدي، وأقراص للإعطاء عن طريق الفم. الأدوية للإعطاء عن طريق الفم:

• محلول نيورال الفموي - محلول، 100 ملغ/مل
• كبسولة نيورال أو كبسولة سانديميون رقم 10، 25، 50 و100 ملغ في كبسولة

يمكن خلط المحلول مع الحليب أو عصير البرتقال في درجة حرارة الغرفة.

يُوصف السيكلوسبورين بجرعة 5 ملغ/كغ/يوم يوميًا طوال فترة العلاج، أو بجرعة 8 ملغ/كغ/يوم من اليوم الأول إلى اليوم الرابع عشر، ثم تُزاد الجرعة إلى 15 ملغ/كغ/يوم (على جرعتين) للأطفال، و12 ملغ/كغ/يوم (على جرعتين) للبالغين. يتراوح مستوى الجرعة العلاجية في الدم بين 200 و400 نانوغرام/مل. مراقبة العلاج إلزامية: ضغط الدم يوميًا، وفحوصات الكيمياء الحيوية (ALT، AST، FMPA، البيليروبين، السكر، اليوريا، الكرياتينين، الكوليسترول، الإلكتروليتات) مرة كل 7 أيام. يُحدد مستوى السيكلوسبورين في مصل الدم بطريقة المناعة الإشعاعية مرة أسبوعيًا خلال أول أسبوعين من العلاج، ثم مرة كل أسبوعين.

من المهم مراقبة مستوى الكرياتينين في البلازما: أي زيادة في مستوى الكرياتينين بأكثر من 30% من المعدل الطبيعي تتطلب خفض جرعة السيكلوسبورين بمقدار 2 ملغ/كغ/يوم أسبوعيًا حتى يعود مستوى الكرياتينين إلى مستواه الطبيعي. إذا كان مستوى السيكلوسبورين > 500 نانوغرام/مل، يُوقف العلاج. بعد انخفاضه إلى 200 نانوغرام/مل أو أقل، يُستأنف العلاج بجرعة أقل بنسبة 20% من الجرعة الأولية.

يتم ملاحظة التأثير الأقصى للسيكلوسبورين بعد 3-6 أشهر من بدء العلاج.

3. العلاج بالكورتيكوستيرويد - جرعات عالية من ميثيل بريدنيزولون (HDMP).

يتم إعطاء ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد بجرعة 20 ملغ / كغ / يوم لمدة 3 أيام، يتبعها انخفاض تدريجي في الجرعة على مدى شهر واحد.

تفاعلات دواء السيكلوسبورين

الحركية الدوائية

يقلل مستويات السيكلوسبورين في المصل	يزيد مستويات السيكلوسبورين في المصل
كاربامازيبين	إريثروميسين
فينوباربيتال	فلوكونازول
ريفامبين	كيتوكونازول
تريميثوتريين (وريدي)	نيفيديبين
ميتوكلوبراميد (راجلان)	إيميبينيم-سيلاستين
فينيتوين	ميثيل بريدنيزولون
	بريدنيزولون

التفاعلات الدوائية

• الأمينوغليكوزيدات، أمفوتريسين ب، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، تريميثوبريم - تزيد من سمية الكلى
• ميثيل بريدنيزولون - النوبات
• أزاثيوبرين، الكورتيكوستيرويدات، سيكلوفوسفاميد - تزيد من تثبيط المناعة، وتزيد من خطر العدوى وخطر الإصابة بالأورام الخبيثة.

يمكن إعطاء ميثيل بريدنيزولون معويًا أو وريديًا وفقًا للنظام التالي: الأيام 1-9: 1 ميكروجرام/كجم/يوم الأيام 10-11: 0.66 مجم/كجم/يوم الأيام 12-13: 0.5 مجم/كجم/يوم الأيام 14-16: 0.33 مجم/كجم/يوم الأيام 17-18: 0.16 مجم/كجم/يوم اليوم 19: 0.04 مجم/كجم/يوم اليوم 20: 0.33 مجم/كجم/يوم اليوم 21: لم يتم إعطاؤه اليوم 22: 0.16 مجم/كجم/يوم اليوم 23: لم يتم إعطاؤه اليوم 24: 0.08 مجم/كجم/يوم اليوم 25: توقف عن تناول الدواء (تم إكمال الدورة).

بالإضافة إلى ميثيل بريدنيزولون، وخاصة في أيام إعطاء ATG، يتم وصف عمليات نقل تركيز الصفائح الدموية للتأكد من أن عدد الصفائح الدموية أكبر من 20 × 109 ^/ لتر.

جرعات عالية من السيكلوفوسفاميد.

يُوصف للمرضى المصابين بداء أروماتويد حاد والذين ليس لديهم متبرع متوافق نسيجيًا. المخطط الأكثر شيوعًا هو كما يلي:

الأيام 1-3 - 45 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد؛ الأيام 4-9 - 5 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد؛ الأيام 10-20 - 3.75 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد؛ الأيام 21-27 - 2.5 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد؛ الأيام 28-31 - 1.5 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد؛ اليوم 32 - 5 ملغ/كغ/يوم عن طريق الفم؛ الأيام 33-56 - 10 ملغ/كغ/يوم عن طريق الفم؛ الأيام 57-100 - 7.5 ملغ/كغ/يوم عن طريق الفم.

• عوامل النمو المكونة للدم

يتم استخدام عوامل نمو الدم البشرية المعاد تركيبها فقط في العلاج المعقد للمرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي، لأنها تسبب فقط زيادة مؤقتة في عدد الكريات البيضاء ولا تؤثر على المسار الطبيعي للمرض، ولكنها تقلل من خطر حدوث المضاعفات المعدية.

1. عامل تحفيز مستعمرات الخلايا الحبيبية والبلعمية (GM-CSF).

عند استخدام GM-CSF، يرتفع مستوى العدلات، والوحيدات، والحمضات، وتزداد خلوية نخاع العظم. يظهر تأثير العلاج بشكل ملحوظ بعد أسبوعين، وعادةً ما يستمر لفترة أطول. يكون التأثير أفضل لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستوى العدلات في البداية. يُوصف بجرعة 5 ميكروغرام/كغ/يوم من اليوم الأول للعلاج المثبط للمناعة.

2. عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF).

عند استخدامه، يزداد عدد العدلات، ويظهر تأثير العلاج بعد أسبوعين. يستجيب الأطفال الذين يعانون من انخفاض في مستويات العدلات في البداية للعلاج بشكل أسوأ. الجرعة هي 5 ميكروغرام/كغ/يوم.

3. إنترلوكين 3 (IL-3).

منذ عام ١٩٩٠، وردت تقارير عن فعالية IL-3 لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي. ونظرًا لتأثير IL-3 على الخلايا متعددة القدرات، كان من المتوقع أن يكون لاستخدامه تأثير ثنائي أو ثلاثي الخطوط عند وصف الدواء. ومع ذلك، اقتصر تأثيره الدموي على المكون النخاعي، وكان IL-3 أقل فعالية في علاج قلة العدلات مقارنةً بـ GM-CSF وG-CSF. للدواء سمية واضحة، وأكثر آثاره الجانبية شيوعًا هي الحمى والنزيف والصداع. في الوقت الحالي، تم التوصل إلى استنتاج حول القيمة العلاجية المنخفضة لـ IL-3.

4. عوامل نمو الدم الأخرى.

توجد تقارير في الأدبيات العلمية حول استخدام الإنترلوكين 1 (IL-1)، ولكن ثبتت سميته العالية وتأثيره الدموي الضعيف. يُعطى الإريثروبويتين عادةً مع عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)، وتُلاحظ الاستجابة للعلاج بعد 10 أيام أو أكثر. التجارب السريرية للثرومبوبويتين (عامل نمو الخلايا النواءية) لا تزال في مراحلها المبكرة جدًا، ولا تشمل مرضى فقر الدم اللاتنسجي.

الاستخدام المشترك للعلاج المثبط للمناعة وعوامل النمو يمنع الوفيات المبكرة الناجمة عن عدوى نقص الكريات المحببة. زيادة مستوى العدلات في بداية العلاج بعوامل النمو تُطيل فترة بقاء المرضى على قيد الحياة حتى استعادة نخاع العظم بمساعدة الأدوية المثبطة للمناعة (أو حتى زراعة نخاع العظم).

حاليًا، تُحقق أفضل النتائج باستخدام مُركّب ATG، وسيكلوسبورين A، وG-CSF. لا تختلف النتائج الفورية للعلاج المُثبِّط للمناعة المُركَّب عن نتائج زراعة نخاع العظم، ولكن لوحظ أنه بعد نجاح العلاج المُثبِّط للمناعة، يكون خطر تكرار خلل التنسج، وكذلك خطر الإصابة (حتى 32%) بتشوهات استنساخية متأخرة - متلازمة خلل التنسج النقوي وسرطان الدم النقوي الحاد - مرتفعًا.

عوامل النمو المكونة للدم

اسم العامل	آلية العمل	نموذج الإفراج	الشركة المصنعة	الآثار الجانبية الرئيسية
جرانوسايت (لينوجراستيم)	عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)	قارورة تحتوي على 33.6 مليون وحدة دولية (263 ميكروغرام)	رون بولينك رورير، فرنسا	الحساسية المفرطة في الجهاز الهضمي: فقدان الشهية، والغثيان، والتقيؤ، والإسهال.
نيوبوجين (فيلجراستيم)	عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)	قارورة أو أنبوب محقنة يحتوي على 30 مليون وحدة دولية (300 ميكروغرام) و48 مليون وحدة دولية (480 ميكروغرام)	هوفمان لاروش، سويسرا	CCC: انخفاض ضغط الدم الشرياني، عدم انتظام ضربات القلب، قصور القلب، التهاب التامور. الجهاز العصبي المركزي: حمى، سكتة دماغية، ارتباك، نوبات، ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
ليوكوماكس (مولجراموسجيم)	عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)	قارورة تحتوي على 150، 300، 400 ميكروغرام من المادة الفعالة	شيرينغ-بلاو، الولايات المتحدة الأمريكية	ردود الفعل في موقع الحقن (مع الإعطاء تحت الجلد). تضخم الأعضاء الحشوية، الوذمة (عند استخدام GM-CSF بجرعات عالية)

• الأندروجينات

لا يتم استخدامها بشكل مستقل، ولكنها فعالة جزئيًا عند استخدامها مع ALG.

• العلاج العرضي

يتضمن وصف العلاج بمكونات الدم (الاستبدالي)، والعلاج بالمضادات الحيوية، والعلاج المرقئ للأعراض، والديسفيرال للمرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي.

• العلاج بمكونات الدم

يُستخدم لعلاج متلازمات فقر الدم والنزيف. تُستخدم كريات الدم الحمراء المغسولة (EMOLT) أو المذابة، ومركزات التخثر، والبلازما الطازجة المجمدة.

في الوقت الحالي، يعتمد العلاج الدموي لمرضى فقر الدم اللاتنسجي على المبادئ التالية:

• رفض استخدام الدم المحفوظ؛
• مؤشرات متباينة بشكل صارم لاستخدام مكونات الدم؛
• استخدام جرعات فعالة من مكونات الدم؛
• أقصى قدر من الالتزام بالتوافق المناعي بين دم المتبرع والمتلقي؛
• استخدام المكونات التي تم الحصول عليها في المقام الأول من المتبرعين الذين هم أقارب المريض؛
• الالتزام ببند "مانح واحد - متلقي واحد".

تُستخدم كريات الدم الحمراء المغسولة أو المذابة لعلاج متلازمة فقر الدم. تتميز هذه الكريات بانخفاض محتواها من الكريات البيضاء، ومستضدات بروتين البلازما، والأجسام المضادة، وسترات الصوديوم، والصفائح الدموية، مما يقلل بشكل كبير من خطر مضاعفات ما بعد نقل الدم. يعتمد تكرار إعطائها على حالة المريض وشدته. لتخفيف أعراض فقر الدم الشديد (انخفاض الهيموغلوبين إلى أقل من 60 غ/ل، وانخفاض كريات الدم الحمراء إلى أقل من 2.0 × 10⁻⁴ ^/ ل)، تُنقل كريات الدم الحمراء المغسولة أو المذابة بمعدل 10 مل/كغ من وزن الجسم يوميًا. بعد ذلك، ومع تحسن عدد كريات الدم الحمراء، تُجرى عمليات نقل الدم مرتين أسبوعيًا للحفاظ على مستوى هيموغلوبين الدم عند 90 غ/ل على الأقل، وهو ما يكفي للقضاء على نقص الأكسجين في الأنسجة.

يشار إلى عمليات نقل تركيز الصفائح الدموية في الحالات التالية:

• عدد الصفائح الدموية < 5.0 × 10 ⁹ / لتر، بغض النظر عن وجود نزيف أو عدم وجوده؛
• عدد الصفائح الدموية 5-10 × 10 ⁹ / لتر حتى مع النزيف البسيط و/أو ارتفاع الحرارة إلى 38 ^درجة مئوية أو أكثر؛
• عدد الصفائح الدموية 20 × 10 ⁹ ، لتر مع نزيف تلقائي؛
• عدد الصفائح الدموية < 30 × 10 ⁹ / لتر مع علامات نزيف واضحة (نزيف من الأغشية المخاطية للفم والأنف والأعضاء التناسلية؛ نزيف موضعي في الجهاز الهضمي والجهاز البولي التناسلي والنزيف الدماغي)؛
• عدد الصفائح الدموية 20-50 × 10 ⁹ / لتر أو أقل عند الأطفال قبل الوخز (القصي والقطني وغيرها)، وقسطرة الجذوع الوريدية الكبيرة والإجراءات الرضحية الأخرى؛
• انخفاض حاد في عدد الصفائح الدموية بما يزيد عن 50 × 10 ⁹ / لتر في 24 ساعة أو 2.5 × 10 ⁹ / لتر في ساعة واحدة، بغض النظر عن وجود أو عدم وجود نزيف.

بالنسبة لنقل الدم، يتم استخدام جرعة واحدة من تركيز الصفائح الدموية 0.5-0.7 × 10 ⁹ خلايا المستخرجة من 500 مل من الدم المحفوظ لكل 10 كجم من وزن الجسم أو 4 جرعات لكل 1 م ² من سطح جسم الطفل.

عند نقل تركيزات الصفائح الدموية، من المهم مراقبة الفعالية العلاجية: تخفيف متلازمة النزف، وتحديد عدد الصفائح الدموية في الدم المحيطي.

المؤشرات الرئيسية لنقل البلازما الطازجة المجمدة في المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي هي المضاعفات النزفية الناجمة عن نقص عوامل تخثر الدم التي لوحظت في حالات متلازمة DIC واختلال وظائف الكبد.

• العلاج المضاد للبكتيريا

يُوصف لتخفيف المضاعفات المعدية الناشئة. يزداد خطر الإصابة بالعدوى بشكل كبير عند عدد العدلات أقل من 0.5 × 10 ⁹ / لتر ويعتمد بشكل مباشر على مدة قلة العدلات. مع قلة العدلات الشديدة، قد تكون علامات العدوى غامضة، لذلك يمكن وصف المضادات الحيوية الوقائية لهؤلاء المرضى. المؤشرات المطلقة للعلاج المضاد للبكتيريا في مريض مصاب بفقر الدم اللاتنسجي وقلة العدلات بمقدار 0.5 × 10 ⁹ / لتر هي تطور الحمى حتى 38 ^درجة مئوية، والتي يجب اعتبارها مظهرًا من مظاهر العدوى. أثناء الفحص البدني، من الضروري محاولة تحديد مصدر العدوى، مع إيلاء اهتمام خاص لموقع إدخال القسطرة الوريدية والجيوب الأنفية وتجويف الفم ومنطقة الشرج والمستقيم. قبل بدء العلاج، تكون مزارع الدم من الوريد المحيطي (من موقعين مختلفين) والبول والبراز والبلغم ومسحة من الحلق والأنف، بالإضافة إلى مزارع المواد من بؤر العدوى المحتملة إلزامية؛ يُجرى تصوير الصدر بالأشعة السينية. يبدأ العلاج بالمضادات الحيوية التجريبية فورًا بعد جمع العينة للزراعة. إذا تعذر تحديد مصدر العدوى، تُوصف مضادات حيوية واسعة الطيف فعالة ضد العصيات سالبة الجرام والمكورات موجبة الجرام. يُوصف العلاج المركب باستخدام الأمينوغليكوزيدات من الجيل الثالث: أميكاسين، توبراميسين، سيزوميسين، نيتيلميسين، بالإضافة إلى السيفالوسبورينات من الجيل الثالث: سيفوتاكسيم (كلافوران)، سيفترياكسون (روسيفين)، سيفتازيديم (فورتاز، تازيديم، تازيسيف)، سيفتزوكسيم (سيفيسوكس، إيبوسيلين)، إلخ، أو يوريدوبنسيلينامين: أزلوسيلين، ميزلوسيلين، بيبيراسيلين. ويُمكن استخدام السيفالوسبورينات أو الكاربابينيمات من الجيل الثالث: تينام، إيميبينيم، ميروبينيم. بعد الحصول على نتائج المزرعة أو في حال عدم فعالية العلاج، قد يلزم تغيير نظام العلاج بالمضادات الحيوية. إذا استمرت الحمى لأكثر من 72 ساعة، تُوصف أدوية مضادة للفطريات (أمفوتريسين ب بجرعة 0.5-1 ملغ/كغ/يوم). بعد توقف العدوى، يستمر العلاج بالمضادات الحيوية حتى يتجاوز عدد العدلات 0.5x109 ^/ لتر.

لمنع العدوى في المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي مع نقص العدلات، من الضروري وضع المريض في غرفة منفصلة، وتطهير الغرفة، وتغيير الكتان يوميا، والمضمضة، وإجراء تطهير انتقائي للأمعاء.

• العلاج المرقئ للأعراض

يتضمن إعطاء الأدروكسون، والديسينون، وحمض إبسيلون أمينوكابرويك بجرعات مناسبة للعمر؛ واستخدام عوامل وقف النزيف الموضعية (الإسفنجة المرقئة، الثرومبين).

• العلاج بالاستخلاب

يُوصف هذا الدواء للحد من أعراض داء الهيموسيديريز لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي. يرتبط ديسفيرال (ديفيروكسامين) بالحديد الثلاثي التكافؤ ويزيله من الأنسجة مع البول. يُفصل الدواء الحديد من الفيريتين والهيموسيدرين والترانسفيرين، ولا يستخلصه من مركبات الهيم. دواعي استعمال ديسفيرال هي ارتفاع مستويات الفيريتين > 1000 نانوغرام/مل، ونتائج إيجابية لاختبار ديسفيرال (زيادة إفراز الحديد مع البول). يُوصف ديسفيرال بجرعة 20 ملغ/كغ/يوم عن طريق الوريد بالتنقيط يوميًا لمدة 30 يومًا. بعد انقطاع لمدة أربعة أسابيع، تُكرر دورات العلاج.

• استئصال الطحال

في السابق، كان يُستخدم غالبًا كعلاج يائس، أما الآن فليس له أي قيمة مستقلة، فهو طريقة علاجية مساعدة. ولا يُستخدم عمليًا في حالات فقر الدم اللاتنسجي الوراثي. قد تشمل مؤشرات استئصال الطحال لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي المكتسب: نقص الصفيحات الدموية الشديد المقاوم للعلاج، ومتلازمة النزف الشديد، والحاجة إلى نقل الصفائح الدموية بشكل متكرر، وفرط نشاط الطحال.

لتقييم نتائج علاج المرضى المصابين بفقر الدم اللاتنسجي، يتم استخدام المعايير التالية لتوصيف وجود تحسن.

1. الشفاء التام من المرض السريري والدموي.
   • غياب الأعراض السريرية للمرض ومظاهر متلازمة النزف.
   • نسبة الهيموجلوبين في الدم أكثر من 110 جرام/لتر.
   • محتوى الخلايا الحبيبية أكبر من 2 × 10 ⁹ / لتر.
   • عدد الصفائح الدموية أكثر من 100 × 10 ⁹ / لتر.
   • الهيماتوكريت أعلى من 0.35.
   • لا يوجد خطر حدوث مضاعفات معدية.
2. تحسن جزئي سريري ودموي.
   • غياب الأعراض السريرية للمرض ومظاهر متلازمة النزف.
   • نسبة الهيموجلوبين في الدم أكثر من 80 جرام/لتر.
   • محتوى الخلايا الحبيبية أكبر من 0.5 × 10 ⁹ / لتر.
   • عدد الصفائح الدموية أكثر من 20 × 10 ⁹ / لتر.
   • عدم وجود مضاعفات معدية.
   • لا يعتمد المرضى على نقل مكونات الدم.
3. التحسن السريري والدموي.
   • تسمح معايير الدم الطرفية بعلاج المرضى في العيادات الخارجية.
   • عدم وجود مظاهر نزيفية واضحة.
   • محتوى الخلايا الحبيبية أكبر من 0.5 × 10 ⁹ / لتر.
   • عدد الصفائح الدموية أكثر من 20 × 10 ⁹ / لتر.
   • تظل الحاجة إلى العلاج بمكونات الدم قائمة.
4. لا يوجد تأثير.

تطور الأعراض السريرية والدموية، وزيادة المظاهر النزفية، وحدوث المضاعفات المعدية.

المراقبة الخارجية

يتم إجراء مراقبة خارجية للمرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي في مرحلة الهدوء من قبل طبيب أمراض الدم.

• فحص الدم السريري مرة كل 10 أيام.
• إعفاء طبي دائم من التطعيمات.
• الإعفاء من حصص التربية البدنية.
• يُسمح بالفصول المدرسية، ولكن اعتمادًا على الحالة، من الممكن إقامة فصول فردية وفصول منزلية.
• يُمنع استعمال الأدوية التالية: الكلورامفينيكول، الساليسيلات وغيرها من الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات، ومضادات الصفائح الدموية (كورانتيل، إلخ)؛ ويُمنع استعمال FTL.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]