زولينزا

زولينزا هو دواء مضاد للأورام.

دواعي الإستعمال زولينزا

يُستخدم لعلاج ليمفوما الخلايا التائية الجلدية (المتقدمة أو المتكررة). يُجرى العلاج بالدواء دون الحاجة إلى العلاج الكيميائي العام الموازي.

[ 1 ]، [ 2 ]

الافراج عن النموذج

يُباع الدواء في كبسولات، ١٢٠ كبسولة في زجاجة بولي إيثيلين. تحتوي العبوة على زجاجة واحدة.

الدوائية

فورينوستات مادة تُثبِّط بفعالية إنزيمات إزالة أسيتيل الهيستون (مثل HDAC1، بالإضافة إلى HDAC2 مع HDAC3 (الفئة الأولى) وHDAC6 (الفئة الثانية)) (قيم PC50 أقل من 86 نانومول). تُحفِّز هذه الإنزيمات عملية انقسام عناصر الأسيل من بقايا اللايسين في البروتينات، بما في ذلك عوامل النسخ والهيستونات.

يتطور التأثير المضاد للأورام لفورينوستات عن طريق تثبيط نشاط مكون هيستون دي أسيتيلين (HDAC) وزيادة تراكم البروتينات المُؤَسْتَلِة، بما في ذلك الهيستونات. تُحفِّز عملية أستلة الهيستونات تنشيط الجينات النسخية (وهذا يشمل الجينات التي لها تأثير تثبيطي على الأورام)، بينما يُعزِّز التعبير عنها تمايز الخلايا أو موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج)، بالإضافة إلى تثبيط نمو الورم. في الوقت نفسه، تُساعد مؤشرات فورينوستات اللازمة لتراكم الهيستونات المُؤَسْتَلِة على إيقاف دورة الخلية، وكذلك موت الخلايا المبرمج أو تمايز الخلايا المُعَدَّلة.

في مزارع الخلايا، تُسبب هذه المادة موت الخلايا المبرمج للعديد من أنواع خلايا الأورام المُعدَّلة. وفي مزارع الخلايا، أظهر الدواء تأثيرات تآزرية أو تراكمية عند استخدامه مع أنواع أخرى من علاجات الأورام المضادة، بما في ذلك جلسات العلاج الإشعاعي، بالإضافة إلى استخدام الأدوية السامة للخلايا، والأدوية التي تُبطئ نشاط الكيناز، ومحفزات تمايز الخلايا.

في الجسم الحي، يُظهر فورينوستات نشاطًا مضادًا للأورام في مجموعة واسعة نسبيًا من نماذج سرطان القوارض. وتشمل هذه النماذج نماذج زراعة الخلايا الغريبة للأورام الخبيثة في الغدد الثديية البشرية والبروستاتا والقولون.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الدوائية

شفط.

تمت دراسة الخصائص الدوائية الحركية للدواء لدى 23 مريضًا مصابًا بنوع واسع الانتشار من السرطان المقاوم للعلاج أو المتكرر.

مع الاستخدام مرة واحدة للدواء في جزء 0.4 جرام (مع الأطعمة الدهنية)، فإن القيمة المتوسطة (± قيمة AUC القياسية) لـ Cmax للدواء في المصل هي، على التوالي، 5.5 ± 1.8 ميكرومول / ساعة و 1.2 ± 0.62 ميكرومول، ويصل مستوى Tmax إلى 4 (في غضون 2-10) ساعات.

مع جرعة واحدة مقدارها 0.4 جرام على معدة فارغة، يصل متوسط AUC وCmax إلى 4.2±1.9 ميكرومول/ساعة، وكذلك 1.2±0.35 ميكرومول، ومتوسط مستوى Tmax هو 1.5 (في غضون 0.5-10) ساعات.

هذا يسمح لنا باستنتاج أن استخدام الدواء مع الأطعمة الدهنية يؤدي إلى زيادة في مدة امتصاصه بنسبة 33%، بالإضافة إلى انخفاض طفيف في سرعته (يُسجَّل مؤشر Tmax بعد ساعتين ونصف) مقارنةً باستخدام زولينزا على معدة فارغة. خلال التجارب السريرية على مرضى لمفوما الخلايا التائية الجلدية، تم تناول فورينوستات مع الطعام.

أدى الإعطاء الفموي المتعدد للدواء (جرعة 0.4 جرام) مع الطعام إلى متوسط قيم AUC وCmax في حالة مستقرة 6.0 ± 2.0 ميكرومول / ساعة و 1.2 ± 0.53 ميكرومول على التوالي، بالإضافة إلى متوسط مستوى Tmax 4 (نطاق 0.5-14) ساعة.

عمليات التوزيع.

في نطاق مؤشرات البلازما الذي يتراوح بين 0.5 و50 ميكروغرام/مل، يُصنع حوالي 71% من المادة مع بروتينات داخل بلازما الدم. يخترق فورينوستات المشيمة بسرعة عالية (في الجرذان والأرانب - عند استخدام جرعات يومية تساوي 15 و150 ملغ/كغ، على التوالي). في هذه الحالة، يتحقق التوازن عبر المشيمة بعد نصف ساعة تقريبًا من تناوله.

عمليات التبادل.

من بين المسارات الرئيسية للتحولات الأيضية للدواء عمليات الغلوكورونيد، بالإضافة إلى التحلل المائي مع أكسدة بيتا اللاحقة. في مصل دم الإنسان، تم قياس مؤشرات ناتجي تحلل: O-غلوكورونيد من فورينوستات مع حمض 4-أنالينو-4-أوكسوبيوتانويك. كلا العنصرين ليس لهما أي نشاط دوائي.

بالمقارنة مع عنصر الفورينوستاتين، فإن التعرض المتوازن لمنتجي استقلاب الدواء أعلى من المؤشر التناظري للفورينوستات، على التوالي، بمقدار 4 (فورينوستات O-غلوكورونيد) و 13 (حمض 4-أنالينو-4-أوكسوبوتانويك).

أظهرت الاختبارات المعملية التي أجريت على ميكروسومات الكبد البشرية أن الدواء لا يتم تحويله بيولوجيًا بشكل جيد بواسطة إنزيمات نظام الهيموبروتين P450 (CYP).

إفراز.

يُفرز فورينوستات بشكل رئيسي أثناء عملية الأيض، ويُطرح في البول دون تغيير أقل من 1% فقط من الجرعة. هذا يسمح لنا بتأكيد أن الإخراج الكلوي لا يلعب دورًا يُذكر في عملية التخلص من الدواء من الجسم.

تحتوي قيم التوازن في البول على ناتجين غير فعالين علاجيًا لاستقلاب الدواء: بروغلوكورونيد فورينوستات (16±5.8% من الجرعة) وحمض 4-أنالينو-4-أوكسوبيوتانويك (36±8.6% من الجرعة). يُعادل متوسط الإخراج الكلي للمكون النشط ونواتج اضمحلاله 52±13.3% من جرعة زولينزا.

يبلغ عمر النصف للمكون النشط في الدواء ومستقلب O-glucuronide حوالي ساعتين، ويبلغ عمر النصف لحمض 4-analino-4-oxobutanoic حوالي 11 ساعة.

[ 6 ]

الجرعات والإدارة

يُؤخذ الدواء عن طريق الفم مع الطعام. الجرعة الموصى بها هي 0.4 غرام (ما يعادل 4 كبسولات)، مرة واحدة يوميًا. عند الحاجة، يمكن تقليل الجرعة إلى 3 كبسولات (0.3 غرام من المادة)، تُؤخذ مرة واحدة أيضًا. يمكن تقليل نظام الجرعات إلى 5 أيام متتالية أسبوعيًا.

يتم إجراء العلاج حتى تختفي جميع أعراض تطور المرض تمامًا أو تظهر علامات السمية.

[ 8 ]

استخدم زولينزا خلال فترة الحمل

لم تُجرَ اختبارات كافية ومُراقَبة بدقة بشأن استخدام زولينزا أثناء الحمل. تُنصح النساء في سن الإنجاب بالامتناع عن التخطيط للحمل خلال فترة العلاج. في حال الحاجة إلى تناول الدواء أثناء الحمل أو حدوث الحمل أثناء العلاج، يجب إبلاغ المريضة بأن العلاج قد يُؤثِّر سلبًا على الجنين.

لا توجد بيانات حول إمكانية انتقال الدواء إلى حليب الأم. ولأن العديد من الأدوية تُفرز في حليب الأم، وهناك خطر حدوث آثار جانبية خطيرة على الرضيع، يُنصح بإيقاف الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• فرط الحساسية الشديدة لأي مكون من مكونات الدواء؛
• اضطراب في وظائف الكبد له شكل حاد من التعبير.

[ 7 ]

آثار جانبية زولينزا

يؤدي استخدام 0.4 جرام من المادة مرة واحدة يوميًا إلى ظهور الأعراض الجانبية التالية:

• خلل في الجهاز الهضمي: الغثيان، الإمساك، فقدان الوزن، الإسهال، فقدان الشهية، القيء وفقدان الشهية؛
• الأعراض العامة: قشعريرة وشعور بالضعف؛
• اضطرابات تكوين الدم: فقر الدم أو قلة الصفيحات الدموية؛
• اضطرابات التذوق: جفاف الغشاء المخاطي للفم أو خلل التذوق.

بالإضافة إلى الانتهاكات المذكورة أعلاه، فإن الأعراض السلبية التالية شائعة جدًا أيضًا (بعد استخدام واحد لـ 0.4 جرام من الدواء يوميًا):

• الآفات الجلدية: تطور الثعلبة؛
• اضطرابات تؤثر على الجهاز العضلي الهيكلي: تشنجات العضلات؛
• نتائج الفحوصات المخبرية: ارتفاع مستويات الكرياتينين في الدم.

كان لدى الأشخاص الذين تناولوا الدواء بجرعات مختلفة أعراض جانبية مماثلة بشكل عام:

• العلامات المعدية أو الغازية: في بعض الأحيان، تتطور بكتيريا الدم ذات الأصل العقدي؛
• اضطرابات في العمليات الغذائية والأيضية: لوحظ الجفاف في كثير من الأحيان؛
• خلل في الأوعية الدموية: في بعض الأحيان تنخفض قراءات ضغط الدم أو تتطور الجلطة الوريدية العميقة؛
• مشاكل في النشاط التنفسي: لوحظت في كثير من الأحيان الانسداد في الأوعية الرئوية؛
• علامات تؤثر على الجهاز الهضمي: لوحظ في بعض الأحيان حدوث نزيف داخل الجهاز الهضمي؛
• اضطرابات في القناة الصفراوية الكبدية: لوحظ نقص تروية في منطقة الكبد في بعض الأحيان؛
• مشاكل في عمل الجهاز العصبي: تم تسجيل حالات إغماء أو سكتة دماغية إقفارية في بعض الأحيان؛
• المظاهر الجهازية: في بعض الأحيان كان هناك ألم داخل القص أو ارتفاع في درجة الحرارة، وأيضا، لسبب غير معروف، حدث الموت.

جرعة مفرطة

لا توجد بيانات محددة فيما يتعلق بالعلاج لتسمم زولينزا.

تم اختبار الجرعات اليومية التالية في التجارب السريرية: 0.6 غرام (مرة واحدة يوميًا)، 0.8 غرام (مرتين يوميًا لكل 0.4 غرام)، و0.9 غرام (3 مرات يوميًا لكل 0.3 غرام). لم تُلاحظ أي آثار جانبية لدى 4 أشخاص تناولوا جرعة أعلى من الجرعة الموصى بها (ولكن ليست أعلى جرعة مُختبرة).

قد يتطور التأثير العلاجي للدواء حتى بعد توقف تركيز العنصر الدوائي في مصل الدم. لا توجد بيانات حول درجة إفراز المادة أثناء غسيل الكلى.

في حالة تناول جرعة زائدة، من الضروري تنفيذ التدابير الداعمة المعتادة: إزالة الدواء غير الممتص من الجهاز الهضمي، ثم مراقبة عمل الأعضاء والأنظمة المهمة، ووصف الإجراءات الداعمة (إذا لزم الأمر).

[ 9 ]، [ 10 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

مشتقات الكومارين مع مضادات التخثر.

يؤدي الجمع بين مضادات التخثر الكومارينية والدواء إلى زيادة قيم زمن البروثرومبين، وكذلك مستوى INR. في حال الحاجة إلى العلاج بالتزامن مع استخدام زولينزا ومشتقاته، يجب مراقبة قيم INR وزمن البروثرومبين بانتظام طوال فترة العلاج.

أدوية أخرى تعمل على تثبيط نشاط إنزيمات إزالة أسيتيل الهيستون.

يُحظر دمج الدواء مع أدوية أخرى ذات تأثير مماثل (على سبيل المثال، مع حمض الفالبرويك)، لأن ذلك قد يزيد من شدة الأعراض السلبية المميزة لهذه الفئة من الأدوية.

وقد أدى الاستخدام المشترك للزولينزا وحمض الفالبرويك إلى تطور نقص الصفيحات الدموية الشديد (الدرجة الرابعة) لدى المرضى، بالإضافة إلى فقر الدم والنزيف داخل الجهاز الهضمي.

أدوية أخرى.

يثبط فورينوستات الإنزيمات الميكروسومية المتماثلة ضمن نظام هيموبروتين CYP، والتي تشارك في العمليات الأيضية للأدوية الأخرى، فقط عند استخدامه بتركيزات عالية (مستوى PC50 > 75 ميكرومول). أثناء دراسة التعبير الجيني في خلايا الكبد البشرية، اكتُشفت قدرة فورينوستات على تثبيط نشاط الإنزيمات التماثلية CYP2C9، بالإضافة إلى CYP3A4، ولكن بقيم ≥ 10 ميكرومول - متجاوزةً القيم ذات الأهمية العلاجية.

لذلك، في الممارسة السريرية، لا يُتوقع تأثير الدواء على الخصائص الحركية الدوائية للأدوية الأخرى. ونظرًا لأن إنزيمات نظام هيموبروتين CYP لا تشارك في التحولات الأيضية للأدوية، فمن غير المتوقع حدوث تفاعلات مع أدوية أخرى عند تناول زولينزا مع مواد تُثبط أو تُحفز إنزيمات نظام هيموبروتين CYP.

ومع ذلك، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه لم يتم إجراء الاختبارات السريرية المقابلة التي تدرس تفاعلات الأدوية الأخرى مع الفورينوستات.

[ 11 ]، [ 12 ]

شروط التخزين

يُحفظ زولينزا بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار. يجب ألا تتجاوز مؤشرات درجة الحرارة 30 درجة مئوية.

[ 13 ]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام زولينزا خلال 24 شهرًا من تاريخ إصدار الدواء العلاجي.

[ 14 ]

تطبيق للأطفال

لا توجد معلومات حول فعالية وأمان الدواء المحتمل عند الأطفال، ولهذا السبب لا يتم استخدامه في طب الأطفال.

[ 15 ]، [ 16 ]

نظائرها

الدواء المماثل لهذا الدواء هو Vorinostat.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]