زيلبوريف

الدواء Zelboraf هو عبارة عن جزيء صغير للاستخدام الداخلي، وبالإضافة إلى ذلك فهو مثبط للكيناز.

دواعي الإستعمال زيلبوريف

يُستخدم هذا الدواء لعلاج الأشكال النقيلية أو غير القابلة للعلاج الجراحي من الورم الميلانيني، وفي هذه الحالة يجب العثور على طفرة BRAF V600 في خلاياه.

الافراج عن النموذج

متوفر على شكل أقراص ٢٤٠ ملغ. تحتوي كل شريطة على ٨ أقراص. تحتوي العبوة على ٧ أشرطة.

الدوائية

فيمورافينيب مثبط جزيئي صغير للاستخدام الداخلي. يثبط الشكل النشط من إنزيم كينازات BRAF. تؤدي الطفرات المختلفة التي تحدث في جين BRAF إلى تنشيط تكويني لبروتين من نوع BRAF، مما قد يؤدي إلى زيادة في الإشارات مع تكاثر الخلايا في غياب المحفزات النموذجية المحفزة للنمو. بصفته مثبطًا قويًا وانتقائيًا للجين الورمي من نوع BRAF، يُبطئ فيمورافينيب الإشارات على طول المسار المرتبط بـ MAPK. من بين مواد BRAF الأصلية، يُعد ميثيل إيثيل كيتون الأكثر دراسة.

تُنتج فسفرة هذه المادة تحت تأثير BRAF شكلاً نشطاً من pMEK، والذي بدوره يُفسفر كينازاً خارج الخلية مُتحكماً به من نوع ERK. ينتقل pERK الناتج إلى النواة، بما في ذلك المُثيرات النسخية التي تُحفز تكاثر الخلايا وبقائها. وقد أظهرت الاختبارات المختبرية قبل السريرية أن مادة فيمورافينيب تُثبط بقوة فسفرة وتنشيط أشكال MEK مع ERK. وهذا يُمكّن الدواء من إبطاء تكاثر الخلايا السرطانية التي تُعبر عن البروتينات بسبب طفرة في BRAF V600.

الدوائية

حُددت الحركية الدوائية للفيمورافينيب باستخدام تحليل غير مجزأ، حيث دُرست المرحلتان الأولى والثالثة من التأثير (20 مريضًا تناولوا الدواء بجرعة 960 ملغ مرتين يوميًا لمدة 15 يومًا، و204 مرضى تناولوا الدواء لمدة 22 يومًا ووصلوا إلى حالة استقرار خلال هذه الفترة). بلغ متوسط تركيز الذروة وAUCo-hh 60 ميكروغرام/مل و600 ميكروغرام/ساعة/مل، على التوالي.

عند تناول فيمورافينيب بجرعة 960 ملغ مرتين يوميًا (قرصان، كل قرص 240 ملغ)، يصل تركيزه الأقصى في بلازما الدم إلى ذروته بعد حوالي 4 ساعات. في حالة تكرار استخدام الدواء بهذه الجرعة، يحدث تراكم للمادة، ويختلف باختلاف الفرد. أظهرت اختبارات المرحلة الثانية أن متوسط قيم التركيز بعد 4 ساعات من تناول الدواء ارتفع من 3.6 ميكروغرام/مل (اليوم الأول) إلى 49 ميكروغرام/مل (اليوم الخامس عشر). وبالتالي، تراوح النطاق بين 5.4 و118 ميكروغرام/مل.

يزيد تناول الطعام المحتوي على كمية كبيرة من الدهون من التوافر الحيوي النسبي لجرعة واحدة من المادة (960 ملغ). بلغ الفرق بين ذروة التركيز وقيم المساحة تحت المنحنى (AUC) على معدة ممتلئة وفارغة 2.6 و4.7 على التوالي. وارتفع مؤشر ذروة التركيز من 4 إلى 8 ساعات عند تناول جرعة واحدة من الدواء مع الطعام.

في حالة الاستقرار (التي تحدث بحلول اليوم الخامس عشر لدى حوالي 80% من المرضى)، يبقى متوسط مستويات دواء فيمورافينيب في البلازما مستقرًا (مستويات الجرعة قبل الصباح وبعد الوفاة بساعتين إلى أربع ساعات)، كما هو موضح بنسبة متوسطة قدرها 1.13. كما لوحظ تباين كبير بين الأفراد في مستويات الدواء في حالة الاستقرار، بغض النظر عن تخفيض الجرعة.

معدل الامتصاص بعد إعطاء الدواء في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني النقيلي هو 0.19 ساعة'1 (مع اختلاف فردي يساوي 101٪).

يبلغ حجم توزيع المادة الفعالة لدى مرضى الورم الميلانيني النقيلي 91 لترًا (بمعدل تباين فردي 64.8%). يرتبط الدواء جيدًا ببروتينات البلازما في المختبر (يتجاوز المؤشر 99%).

يُفرز 95% (متوسط) من جرعة الدواء من الجسم خلال 18 يومًا. يُفرز حوالي 94% منه في البراز، وأقل من 1% منه في البول. ونظرًا لأن CYP3A4 هو الإنزيم الرئيسي المسؤول عن عملية أيض المادة الفعالة في المختبر، فقد لوحظت أيضًا نواتج تحلل الاقتران (الغلوكورونيد مع الجليكوزيل) لدى المرضى. ومع ذلك، يبقى الدواء ثابتًا إلى حد كبير في بلازما الدم (95%). ورغم أن العمليات الأيضية لا تُسهم في تكوين الكمية المطلوبة من نواتج التحلل في البلازما، إلا أنه لا يمكن استبعاد أهمية الأيض لعملية الإخراج.

يبلغ معدل تصفية فيمورافينيب لدى الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني النقيلي 29.3 لترًا/يومًا (مع تباين بين الأفراد بنسبة 31.9%). وتبلغ قيم عمر النصف بين الأفراد للفيمورافينيب 56.9 ساعة (النطاق 5-95%: 29.8-119.5 ساعة).

الجرعات والإدارة

يُنصح بتناول 960 ملغ (4 أقراص، كل قرص 240 ملغ) مرتين يوميًا، أي أن الجرعة اليومية هي 1920 ملغ. يُؤخذ الدواء صباحًا ومساءً، بفاصل زمني 12 ساعة تقريبًا. يمكن تناول كل جرعة على معدة فارغة أو مع الطعام. يُبلع القرص كاملًا، دون سحقه أو مضغه. يُشرب مع الماء.

يجب الاستمرار في استخدام زيلبوراف حتى ظهور أعراض تطور المرض أو التأثيرات السامة غير المقبولة للدواء.

إذا فاتتك جرعة، يمكنك تناولها لاحقًا للحفاظ على نظامك (مرتين يوميًا)، على أن تكون الفترة الفاصلة بين الجرعة الفائتة والجرعات الجديدة 4 ساعات على الأقل. لا يمكنك تناول جرعتين في نفس الوقت. كما لا يُنصح بخفض جرعة الدواء إلى أقل من 480 ملغ مرتين يوميًا.

[ 2 ]

استخدم زيلبوريف خلال فترة الحمل

بالنظر إلى آلية عمل الدواء، قد يُسبب ضررًا للجنين. مع ذلك، لم يُختبر الدواء على النساء الحوامل. ولم تُكتشف أي علامات تشوه خلقي لزيلبوراف خلال التجارب السريرية على الفئران.

لذلك، يُنصح بتناول زيلبوراف فقط عندما تكون مخاطر استخدامه على الجنين أقل من فوائده للمرأة. يجب على الرجال والنساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع حمل موثوقة طوال فترة العلاج، ولمدة ستة أشهر على الأقل بعد انتهائه.

موانع

ومن بين موانع الاستعمال الرئيسية:

• عدم تحمل فردي للفيمورافينيب، وكذلك عناصر أخرى من الدواء في التاريخ الطبي؛
• فشل شديد في الكبد أو الكلى؛
• عدم وجود توازن سليم بين الماء والإلكتروليت (بما في ذلك المغنيسيوم)، والذي لا يمكن تصحيحه؛
• سويقت؛
• قبل البدء بتناول الدواء، تكون فترة QT المصححة >500 مللي ثانية؛
• استخدام الأدوية التي تسبب إطالة فترة QT؛
• فترة الرضاعة؛
• الأطفال والمراهقين تحت سن 18 عامًا (لم يتم التأكد من سلامة وفعالية الدواء).

آثار جانبية زيلبوريف

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي: إرهاق شديد، طفح جلدي، ألم مفصلي، بالإضافة إلى حساسية للضوء، إسهال، صلع، غثيان، حكة جلدية مصحوبة بأورام حليمية. سُجِّلت حالات متكررة من سرطان الخلايا الحرشفية، والذي كان يُستأصل عادةً جراحيًا.

الأورام (حميدة أو خبيثة أو من نوع غير محدد)، بما في ذلك السلائل مع الأكياس: في أغلب الأحيان يكون هذا هو الشكل الدهني من التقرن؛ كما تحدث غالبًا أورام ميلانينية جديدة من النوع الأولي وورم قاعدي؛ يُلاحظ أحيانًا سرطان الخلايا الحرشفية، الذي لا يقع على الجلد.

التمثيل الغذائي: فقدان الوزن وفقدان الشهية في أغلب الأحيان.

الأعراض: مشاكل التذوق بشكل رئيسي، والصداع، والاعتلال العصبي المتعدد؛ كما أن الدوخة وشلل بيل شائعان أيضًا.

الأعضاء البصرية: التهاب العنبية بشكل رئيسي، وفي بعض الأحيان انسداد الوريد الشبكي.

الجهاز الوعائي: يُلاحظ التهاب الأوعية الدموية في بعض الأحيان.

الجهاز التنفسي: غالبا ما يلاحظ السعال.

أعضاء الجهاز الهضمي: القيء أو الإمساك من الأعراض الشائعة جدًا.

الأنسجة تحت الجلد والجلد: يتم ملاحظة الطفح الجلدي الحطاطي والبقعي الحطاطي بشكل رئيسي، والتقرن الشعاعي، وجفاف الجلد، وفرط التقرن، وحروق الشمس، والاحمرار، ومتلازمة راحة اليد والأخمص؛ التهاب الجريبات، والتقرن الشعري، والتهاب الجلد الدهني (بما في ذلك الحمامي العقدية) هي أيضًا مظاهر شائعة جدًا؛ في بعض الحالات، متلازمة لييل والاحمرار الخبيث النضحي.

الجهاز العضلي الهيكلي: غالبًا ما يتم ملاحظة الألم في الأطراف والمفاصل والعضلات والظهر، بالإضافة إلى ذلك، آلام الجهاز العضلي الهيكلي والتهاب المفاصل.

الحساسية: قد تحدث تفاعلات عدم تحمل، مثل احمرار الجلد، وصدمة تأقية، وطفح جلدي معمم، وانخفاض ضغط الدم. في حال حدوث تفاعل عدم تحمل شديد، يجب التوقف عن استخدام زيلبوراف.

أخرى: تشمل المظاهر المتكررة الحمى، والوذمة الطرفية، والاضطراب الوهن.

[ 1 ]

جرعة مفرطة

تشمل علامات الجرعة الزائدة الحكة والطفح الجلدي، فضلاً عن زيادة التعب.

في هذه الحالة، يجب التوقف عن تناول الدواء، واستبداله بعلاج داعم. في حال ظهور آثار جانبية، يُجرى العلاج العرضي المناسب. تجدر الإشارة إلى أنه لا يوجد ترياق محدد لهذا الدواء.

التفاعلات مع أدوية أخرى

وبناءً على اختبارات التفاعل الدوائي الحيوي في المرضى المصابين بالورم الميلانيني النقيلي، وجد أن فيمورافينيب هو مثبط معتدل لـ CYP1A2 ومحفز لـ CYP3A4.

نتيجةً لدمج المكون النشط في زيلبوراف مع أدوية ذات فترة علاجية قصيرة وتُستقلب باستخدام CYP1A2، وكذلك CYP3A4، قد تتغير مؤشرات تركيزها، لذا لا يُنصح بدمجها. إذا تعذر ذلك، فمن الضروري توفير تخفيض أولي لجرعة الدواء الذي يُعد ركيزة CYP1A2.

يزيد الجمع مع فيمورافينيب المساحة تحت المنحنى (AUC) للكافيين (ركيزة CYP1A2) بمقدار 2.6 مرة، بينما تنخفض المساحة تحت المنحنى (AUC) للميدازولام (ركيزة CYP3A4) بنسبة 39% مع هذا الجمع. عند الجمع مع ديكستروميثورفان (ركيزة CYP2D6) وناتج تحلله (ديكستروفان)، تزداد المساحة تحت المنحنى (AUC) نتيجة تأثيره بنسبة 47% تقريبًا على الحركية الدوائية للديكستروميثورفان. تجدر الإشارة إلى أنه لا يمكن التوسط في تثبيط CYP2D6.

نتيجة للإعطاء المشترك مع فيمورافينيب، من الممكن زيادة المساحة تحت المنحنى (AUC) لـ S-warfarin (ركيزة CYP2C9) بنسبة 18%، لذلك من الضروري دمجه مع الوارفارين بحذر، بالإضافة إلى مراقبة قيم INR.

تشير البيانات المختبرية إلى أن فيمورافينيب هو ركيزة CYP3A4، وقد يتغير تركيزه عند تناوله مع مُحفِّزات أو مثبطات قوية لـ CYP3A4. يجب توخي الحذر عند تناول مُثبِّطات CYP3A4 القوية (مثل الكيتوكونازول مع الإيتراكونازول، بالإضافة إلى كلاريثروميسين وإيفازادون وأتازانافير، بالإضافة إلى ساكوينافير وريتونافير ونليفنافير وإندينافير، بالإضافة إلى تيليثروميسين وفوريكونازول) ومُحفِّزات CYP3A4 (مثل الفينيتوين مع الكاربامازيبين، والريفابوتين مع الريفامبين، والريفابنتين مع الفينوباربيتال).

[ 3 ]، [ 4 ]

شروط التخزين

يُحفظ الدواء في مكان محمي من أشعة الشمس، بعيدًا عن متناول الأطفال والرطوبة. درجة الحرارة لا تتجاوز 30 درجة مئوية.

مدة الصلاحية

تمت الموافقة على استخدام زيلبوراف لمدة عامين من تاريخ تصنيع الدواء.