سيكلورال

سيكلورال هو بولي ببتيد حلقي يتكون من ١١ حمضًا أمينيًا، وله تأثير مثبط للمناعة.

يعمل الدواء على تثبيط تطور التفاعلات الخلوية، بما في ذلك الحماية المناعية ضد الطعم وتأخر تحمل البشرة، فضلاً عن تطور أمراض GVHD، والتهاب الدماغ والنخاع التحسسي، والتهاب المفاصل المرتبط بمساعد فرويند، وإلى جانب هذا، تكوين الأجسام المضادة، والتي تعتمد على نشاط الخلايا الليمفاوية التائية. [ 1 ]

دواعي الإستعمال سيكلورال

يُستخدم في زراعة الأعضاء للوقاية من الرفض المحتمل بعد عمليات زراعة الأعضاء الصلبة (بما في ذلك القلب، والرئتين، والكلى، والبنكرياس مع الكبد، أو زراعة القلب والرئة المعقدة)، وكذلك بعد زراعة نخاع العظم. كما يُوصف لعلاج رفض زراعة الأعضاء لدى الأفراد الذين سبق لهم استخدام مثبطات مناعة أخرى.

الاستخدام في الاضطرابات غير المرتبطة بزراعة الأعضاء:

• التهاب العنبية الداخلي (نوع خطير من التهاب العنبية النشط يصيب الجزء الخلفي أو الأوسط من العين، غير معدي في الأصل، عندما يكون العلاج القياسي غير فعال أو يسبب آثارًا جانبية شديدة؛ مرض بهجت الذي يصيب شبكية العين، حيث يتم ملاحظة انتكاسات الالتهاب)؛
• متلازمة الكلى التي تحدث تحت تأثير GCS ومقاومة لها، والمرتبطة بتلف كبيبات الأوعية الدموية (في الأمراض التالية - تصلب الكبيبات القطعي والبؤري، واحتشاء عضلة القلب والتهاب كبيبات الكلى الغشائي)، - لتحريض والحفاظ على الهدوء، وكذلك للحفاظ على الهدوء الناجم عن GCS، مع إلغائها اللاحق؛
• التهاب المفاصل الروماتويدي في شكل نشط وبدرجة شديدة (في الحالات التي لا يكون فيها للأدوية المضادة للروماتيزم البطيئة المفعول القياسية أي تأثير أو يكون استخدامها مستحيلاً)؛
• الصدفية (في درجة شديدة، عندما لا يحقق العلاج القياسي نتائج أو يكون من المستحيل إجراؤه)؛
• التهاب الجلد التأتبي الشديد، عندما يكون العلاج الجهازي مطلوبًا.

الافراج عن النموذج

يتم إنتاج المادة الطبية على شكل كبسولات بحجم 25، 50، 100 ملغ - 10 قطع داخل عبوة خلوية (5 عبوات داخل العلبة). كما تُنتج في زجاجات بولي إيثيلين - 50 أو 100 قطعة داخل الزجاجة.

الدوائية

يقوم الدواء بحجب الخلايا الليمفاوية الموجودة في مرحلة Go أو G1 من دورة الخلية على المستوى الخلوي ويمنع إنتاج وإطلاق اللمفوكينات (بما في ذلك IL-2، وهي عوامل نمو الخلايا الليمفاوية التائية) التي يتم تنشيطها بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية.

يُعتقد أن تأثير سيكلورال على الخلايا الليمفاوية قابل للعكس. فهو لا يثبط تكوين الدم ولا يؤثر على نشاط الخلايا البلعمية، مما يميزه عن مثبطات الخلايا. [ 2 ]

الدوائية

عند تناوله عن طريق الفم، تُلاحظ قيمة Cmax في البلازما بعد ١٧±٠.٣ ساعة. يُلاحظ امتصاص مستقر وارتباط منخفض بالاستخدام مع الطعام والإيقاع اليومي. بفضل هذه الخصائص، تقل حدة الاختلافات بين الأشخاص في معايير الحركية الدوائية، ويُلاحظ تعرض أكثر اتساقًا للدواء خلال الفترة اليومية وفي أيام مختلفة.

يحدث التوزيع بشكل رئيسي خارج مجرى الدم؛ حيث يوجد 33-47% من الدواء في البلازما، و4-9% في الخلايا الليمفاوية، و5-12% في الخلايا الحبيبية، و41-58% في كريات الدم الحمراء. [ 3 ]

في بلازما الدم، يشارك حوالي 90% من الدواء في تخليق البروتينات (خاصةً مع البروتينات الدهنية). ويشارك في عملية التحول الحيوي، التي تشمل تفاعلاتٍ متنوعة تُؤدي إلى تكوين حوالي 15 عنصرًا أيضيًا.

يتم الإخراج بشكل رئيسي على شكل مكونات أيضية، بالإضافة إلى العصارة الصفراوية؛ ويُطرح 6% من الكمية عبر الكلى. يتراوح عمر النصف بين 7 و19 ساعة (لدى الأشخاص المصابين بأمراض كبدية حادة).

الجرعات والإدارة

يُؤخذ الدواء عن طريق الفم، وتُحدد الجرعة وتُعدّل بشكل فردي (مع مراعاة المؤشرات المخبرية والسريرية). تُبلع الكبسولات كاملةً دون مضغ.

في حالة زراعة الأعضاء الصلبة لدى البالغين، يبدأ العلاج قبل ١٢ ساعة من العملية بجرعة ١٠-١٥ ملغ/كغ، مقسمة على جرعتين. خلال فترة أسبوع إلى أسبوعين بعد العملية، يُستخدم الدواء يوميًا بالجرعة المحددة، ثم تُخفَّض تدريجيًا بنسبة ٥٪ أسبوعيًا إلى جرعة صيانة تتراوح بين ٢-٦ ملغ/كغ يوميًا على جرعتين (مع ضرورة مراقبة مستويات السيكلوسبورين في الدم).

وبالاشتراك مع GCS ومثبطات المناعة الأخرى، يمكن استخدامه بجرعات أقل (3-6 ملغ / كغ يوميا في المرحلة العلاجية الأولية).

زراعة نخاع العظم.

في اليوم السابق للزراعة، وكذلك خلال فترة ما بعد الزراعة (حتى 14 يومًا)، يُعطى المريض سيكلوسبورين وريديًا. بعد ذلك، يُنقل المريض إلى العلاج الداعم باستخدام سيكلورال بجرعة 12.5 ملغ/كغ يوميًا على جرعتين. تستمر فترة العلاج الداعم من 3 إلى 6 أشهر على الأقل (يُنصح بستة أشهر)، ثم تُخفّض الجرعة تدريجيًا لإيقاف العلاج بعد عام واحد من الزراعة.

إذا تطور مرض GVHD، يتم استئناف العلاج؛ في الحالات الخفيفة من الاضطرابات المزمنة، يتم استخدام جرعات منخفضة من الدواء.

للأطفال فوق سن الثانية، يُوصف الدواء بجرعات للبالغين. ويمكن أيضًا استخدام جرعات أكبر من جرعات البالغين.

أثناء العلاج الصيانة يتم تقليل الجرعة تدريجيا حتى يتم الحصول على الحد الأدنى من الجرعة الفعالة (أثناء فترة الهدوء لا يجب أن تتجاوز 5 ملغ/كغ يوميا).

الشكل الداخلي من التهاب العنبية.

لتحفيز الشفاء، يُستخدَم الدواء أولًا بجرعة يومية مقدارها 5 ملغ/كغ على جرعتين، حتى تتحسن حدة البصر وتختفي أعراض الالتهاب النشط. في الحالات التي يصعب علاجها، يمكن زيادة الجرعة إلى 7 ملغ/كغ يوميًا لفترة قصيرة.

متلازمة الكلى.

لتحفيز التحسن، يُنصح باستخدام 5 ملغ/كغ يوميًا (للبالغين) و6 ملغ/كغ على جرعتين (للأطفال). تُحسب هذه الجرعات للأشخاص الذين يتمتعون بوظائف كلوية سليمة، دون مراعاة وجود بروتين في البول. أما الأشخاص الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى، فيجب ألا تتجاوز جرعة الدواء 2.5 ملغ/كغ يوميًا.

يتم اختيار الأجزاء بشكل فردي، مع الأخذ بعين الاعتبار قيم الفعالية (البروتين في البول) والسلامة (الكرياتينين في المصل)، ولكن يُحظر تجاوز الجرعة اليومية البالغة 5 ملغ/كغ (للبالغين) و6 ملغ/كغ (للأطفال).

أثناء العلاج الصيانة، يتم تقليل الجرعة تدريجيا إلى أقل جرعة فعالة.

التهاب المفصل الروماتويدي.

خلال أول شهر ونصف من العلاج، يُنصح باستخدام ٣ ملغ/كغ يوميًا على جرعتين. إذا لم يكن تأثير الدواء كافيًا (بشرط تحمّله جيدًا)، يُمكن زيادة الجرعة تدريجيًا إلى ٥ ملغ/كغ كحد أقصى.

يستمر العلاج لمدة تصل إلى ثلاثة أشهر. خلال فترة العلاج الداعم، تُختار الجرعة بشكل فردي، مع مراعاة تحمّل الدواء.

صدفية.

يُحدَّد حجم الجرعة بشكل فردي. عادةً ما يتطلب تحفيز الهدأة استخدام ٢.٥ ملغ/كغ يوميًا على جرعتين. إذا لم يُلاحظ أي تحسن بعد شهر واحد من العلاج، تُزاد الجرعة اليومية تدريجيًا (على ألا تتجاوز ٥ ملغ/كغ). إذا لم تُلاحظ أي تغييرات إيجابية بعد شهر ونصف من العلاج باستخدام جرعة يومية مقدارها ٥ ملغ/كغ (أو إذا لم تستوفِ الجرعة المناسبة معايير السلامة المُحدَّدة)، يُوقَف العلاج.

يتم اختيار جرعات الصيانة بشكل فردي (أقل جرعة فعالة) ويجب ألا تتجاوز 5 ملغ / كغ يوميا.

الشكل الأتوبي من التهاب الجلد.

يتم اختيار الجرعة بشكل فردي. في البداية، يُنصح باستخدام ٢.٥-٥ ملغ/كغ يوميًا (على جرعتين). إذا لم تُلاحظ أي تحسن عند استخدام الجرعة الأولية البالغة ٢.٥ ملغ/كغ، يُمكن زيادتها إلى الحد الأقصى (٥ ملغ/كغ) على مدى أسبوعين. إذا كانت حالة المريض شديدة للغاية، يُمكن تحقيق سيطرة كافية وسريعة على الحالة المرضية باستخدام جرعة ٥ ملغ/كغ يوميًا دفعة واحدة. بعد الحصول على التأثير المطلوب، تُخفّض الجرعة تدريجيًا، وبعد ذلك، إن أمكن، يجب إيقاف استخدام سيكلورال. في حالة حدوث انتكاسة، يُمكن وصف دورة علاجية مُكررة.

على الرغم من أن دورة علاج لمدة شهرين كافية لتطهير البشرة، فقد ثبت أن العلاج الذي يستمر لمدة تصل إلى عام واحد يتم تحمله دون مضاعفات ويظهر فعالية جيدة (في ظل ظروف المراقبة المستمرة للعلامات الحيوية المهمة).

استخدم سيكلورال خلال فترة الحمل

يُحظر وصف سيكلورال أثناء الحمل (نظرًا لنقص البيانات السريرية). من الضروري إيقاف الرضاعة الطبيعية خلال فترة العلاج.

موانع

يمنع استعماله في حالة وجود حساسية شديدة تجاه الدواء.

آثار جانبية سيكلورال

الآثار الجانبية الرئيسية:

• اضطرابات الجهاز البولي التناسلي: قد يحدث أحيانًا خلل في وظائف الكلى، مع ارتفاع في مستويات اليوريا والكرياتينين في المصل (حسب الجرعة، ويُلاحظ خلال الأسابيع الأولى من العلاج). قد يُسبب الاستخدام طويل الأمد تليفًا خلاليًا (يجب تمييزه عن التغيرات المرتبطة بالرفض المزمن).
• تلف الكبد والجهاز الهضمي: الغثيان، وآلام البطن، وفقدان الشهية، والإسهال، والتهاب البنكرياس والقيء؛ قد يتم ملاحظة اختلالات في وظائف الكبد قابلة للعلاج - زيادة مستويات البيليروبين والناقلات الأمينية (اعتمادًا على الجرعة)؛
• مشاكل في وظائف الجهاز القلبي الوعائي وجهاز الدورة الدموية (التخثر وتكوين الدم): غالبًا ما يرتفع ضغط الدم (خاصةً لدى الأشخاص بعد زراعة القلب). نادرًا ما يُلاحظ فقر الدم وقلة الصفيحات الدموية، والتي تحدث بسبب الفشل الكلوي وفقر الدم الانحلالي من النوع الدقيق للأوعية الدموية (HUS)؛
• اضطرابات في الأعضاء الحسية والجهاز العصبي: قد يحدث تنمل، صداع، وتشنجات. قد تحدث أحيانًا تشنجات عضلية وضعف، رعشة، واعتلال عضلي. بعد زراعة الكبد، تظهر أعراض ضعف البصر، وضعف الحركة والوعي، بالإضافة إلى اعتلال دماغي.
• اضطرابات التمثيل الغذائي: انقطاع الطمث وعسر الطمث القابل للعلاج؛ فرط حمض يوريك الدم ونقص بوتاسيوم الدم، بالإضافة إلى نقص مغنيسيوم الدم. نادرًا ما يُلاحظ ارتفاع طفيف قابل للعكس في قيم الدهون في المصل؛
• علامات الحساسية: طفح جلدي؛
• أعراض أخرى: إرهاق، تورم، فرط نمو الشعر، تضخم اللثة، وزيادة الوزن. قد تحدث أمراض تكاثرية وخبيثة في الجهاز اللمفاوي (كما هو الحال لدى المصابين بمتلازمة الكلى). قد تحدث أورام خبيثة (مثل البشرة) مع الصدفية.

جرعة مفرطة

تشمل علامات الجرعة الزائدة ما يلي: اختلال وظائف الكلى.

تُجرى إجراءات علاجية غير محددة (بدءًا بغسل المعدة). لا تُعطي إجراءات تروية الدم وغسيل الكلى التأثير المطلوب.

التفاعلات مع أدوية أخرى

يقلل الدواء من معدلات تصفية البريدنيزولون.

عند استخدام سيكلورال مع مواد تحتوي على البوتاسيوم ومدرات البول الموفرة للبوتاسيوم، تزداد احتمالية الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم.

يزيد الجمع مع الأمينوغليكوزيدات، والتريميثوبريم، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وكذلك السيبروفلوكساسين، والأمفوتريسين ب، والكولشيسين من خطر الإصابة بالسمية الكلوية.

يؤدي تناوله مع لوفاستاتين (أو الكولشيسين) إلى زيادة احتمالية الإصابة بالضعف وآلام العضلات.

ترتفع مستويات الدواء في البلازما عند تناول الدوكسيسيكلين، وبعض الماكروليدات (بما في ذلك الجوساميسين والإريثروميسين)، والكيتوكونازول، والبروبافينون، وموانع الحمل الفموية، وبعض حاصرات قنوات الكالسيوم (بما في ذلك الديلتيازيم والفيراباميل والنيكارديبين)، والجرعات العالية من ميثيل بريدنيزولون.

تنخفض قيم الدواء في البلازما عند استخدامه مع الفينيتوين، والباربيتورات، وميثاميزول الصوديوم، والريفامبيسين، والكاربامازيبين. ويُحدث تريميثوبريم مع سلفاديميزين (في حالة إعطائهما وريديًا) تأثيرًا مشابهًا.

شروط التخزين

يُحفظ سيكلورال في مكان مظلم بعيدًا عن متناول الأطفال. لا يُحفظ في الثلاجة. مؤشرات درجة الحرارة لا تتجاوز ٢٥ درجة مئوية.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام سيكلورال لمدة 24 شهرًا من تاريخ بيع المادة العلاجية.

نظائرها

الأدوية المماثلة لهذا الدواء هي إيموسبورين، سيلسيبت، أرافا وإيكفورال مع بانيمون، وكذلك مايفورتيك ولايفيمون.