نيكسافار

نيكسافار هو دواء يعمل على تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية.

يحتوي الدواء على مكون السورافينيب، الذي يُبطئ عمل عدد من الإنزيمات من فئة الكيناز. من بينها الكينازات داخل الخلايا، وتلك الموجودة على سطح الخلية (BRAF وc-CRAF مع FLT-3، وKIT مع مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 1 و2 و3، بالإضافة إلى RET مع مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية β). العديد من الكينازات، التي يُبطئ السورافينيب عملها، تشارك في نقل الإشارات إلى الخلايا السرطانية، وكذلك في عمليات تكوين الأوعية الدموية وموت الخلايا المبرمج.

دواعي الإستعمال نيكسافارا

يُستخدم لعلاج سرطان الخلايا الكلوية واسع الانتشار. على سبيل المثال، يُوصف الدواء في حالة الشكل المتقدم من المرض لدى الأشخاص الذين لم يُجدِ معهم علاج سابق باستخدام الإنترفيرون-α أو IL-2.

بالإضافة إلى ذلك، يتم استخدامه لعلاج سرطان الخلايا الكبدية (كدواء مفضل لهذا المرض).

[ 1 ]، [ 2 ]

الافراج عن النموذج

يتوفر الدواء العلاجي على شكل أقراص - ٢٨ قرصًا في عبوة نفطة. تحتوي العلبة على ٤ عبوات.

الدوائية

أظهرت الاختبارات أن السوروفينيب يثبط سرطان الخلايا الكبدية البشرية، وسرطان الخلايا الكلوية، وبعض الأورام البشرية الأخرى المزروعة في الفئران التي تم استئصال الغدة الزعترية منها.

أظهرت نماذج سرطان الخلايا الكلوية وسرطان الكبد انخفاضًا في تكوين الأوعية الدموية داخل أنسجة الورم وزيادةً في موت الخلايا المبرمج. كما أظهر نموذج سرطان الكبد انخفاضًا في الإشارات إلى خلايا الورم باستخدام السورافينيب.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الدوائية

بعد تناول السورافينيب عن طريق الفم، يبلغ التوافر الحيوي حوالي ٣٨-٤٩٪. ويتراوح عمر النصف بين ٢٥ و٤٨ ساعة.

بعد تناول سورافينيب بشكل متكرر خلال دورة مدتها 7 أيام، يزداد تراكم الدواء في الجسم بمقدار 2.5-7 مرات (مقارنةً بتناول قرص واحد). وخلال أسبوع من الاستخدام المتواصل للدواء، يصل تركيز سورافينيب في المصل إلى مستوى متوازن (تكون نسبة Cmax إلى Cmin أقل من 2).

بعد تناول السورافينيب عن طريق الفم، تُلاحظ قيم Cmax بعد 3 ساعات. عند تناوله مع طعام يحتوي على كمية معتدلة من الدهون، يبقى التوافر الحيوي للدواء ثابتًا تقريبًا، ولكن عند تناوله مع طعام دهني، ينخفض بنسبة 29% (مقارنةً بتناوله على معدة فارغة).

يؤدي إعطاء جرعة أكبر من 0.4 جرام إلى زيادة غير خطية في Cmax وAUC في المصل (القيم التي تم الحصول عليها أقل من تلك المتوقعة في حالة الحركية الخطية).

وأظهرت الاختبارات المعملية أن السورافينيب يتم تصنيعه بنسبة 99.5% إلى بروتين.

تتم أكسدة سورافينيب في الكبد بواسطة عنصر CYP3 A4. ويصاحب ذلك عملية الغلوكورونيد بواسطة UGT1 A9. تجدر الإشارة إلى أن مُقترنات الدواء في الجهاز الهضمي تُفكك بفعل إنزيم غلوكورونيداز البكتيري، مما يُؤدي إلى إعادة امتصاص المكون النشط غير المُقترن (يُقلل تناوله مع النيومايسين من تكوين العنصر غير المُقترن في الجهاز الهضمي، مما يُقلل متوسط مستوى التوافر الحيوي للدواء بنسبة 54%).

بعد تناول محلول الدواء عن طريق الفم (جرعة 0.1 غرام)، يُطرح حوالي 96% من المادة خلال 14 يومًا (77% عبر الأمعاء، و19% عبر الكلى على شكل مشتقات). يُطرح حوالي 51% من الدواء دون تغيير - فقط عبر الأمعاء (لا يُلاحظ وجود أي مكون غير متغير في البول).

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الجرعات والإدارة

لا يمكن إجراء العلاج بالدواء إلا من قبل الأطباء ذوي الخبرة في استخدام العوامل المضادة للأورام.

الجرعة اليومية المطلوبة هي ٠٫٨ غرام من الدواء (قرصان، كل قرص ٠٫٢ غرام، مرتين يوميًا). يُمنع تناول الدواء مع أطعمة غنية بالدهون. تُبلع الأقراص كاملةً مع شرب كمية وفيرة من الماء.

يُحدد الطبيب مدة دورة العلاج، مع مراعاة تحمّل المريض وتأثيره الدوائي. في حال ملاحظة أعراض سمية شديدة، يُوقف الدواء؛ وفي حال ظهور أعراض سلبية خفيفة أو متوسطة، تُخفّض جرعة الدواء أو يُوقف العلاج مؤقتًا.

إذا لزم الأمر، يمكن تقليل الجرعة اليومية إلى 0.4 جرام، مقسمة إلى جرعتين.

مع الأخذ بعين الاعتبار شدة مؤشر السمية، يتم تغيير الجرعة وفقًا للمخططات التالية:

• الدرجة الأولى من السمية الجلدية - يستمر العلاج دون تعديل جرعة الدواء؛ يتم وصف مواد إضافية تسبب أعراضًا؛
• الدرجة الثانية (الحلقة الأولى) - تُخفَّض الجرعة اليومية من الدواء إلى 0.4 غرام، وتُوصف أيضًا تدابير علاجية للأعراض. إذا اختفت أعراض السمية أو انخفضت إلى الدرجة الأولى من السمية بعد 28 يومًا، تُزاد الجرعة إلى 0.8 غرام. في حال عدم وجود أي تأثير، يُوقف العلاج حتى تختفي الأعراض أو تضعف إلى الدرجة الأولى. ثم يُستأنف العلاج بجرعة يومية مقدارها 0.4 غرام (دورة مدتها 28 يومًا). في حال عدم وجود سمية أو الدرجة الأولى، تُزاد الجرعة إلى 0.8 غرام.
• الدرجة الثانية (الحلقة 2/3) - يتم تغيير الجرعة وفقًا للمخطط المستخدم في حالة الحلقة الأولى، ولكن أثناء استعادة الدورة، يجب استخدام جرعة 0.4 جرام لفترة غير محددة؛
• الدرجة الثانية (الحلقة الرابعة) - مع الأخذ في الاعتبار حالة المريض واستجابته الشخصية للعلاج، يجب التوقف عن تناول السوروفينيب؛
• الدرجة الثالثة (الحلقة الأولى) - تُتخذ إجراءات علاجية فورية، ويُوقف تناول السورافينيب لمدة 7 أيام فأكثر (حتى تضعف علامات السمية إلى الدرجة الأولى أو تختفي تمامًا). بعد ذلك، يُستأنف العلاج بجرعة 0.4 غرام (جرعة لمدة 28 يومًا)، وفي وقت لاحق، إذا لم تتجاوز السمية الدرجة الأولى أو لم تظهر على الإطلاق، تُزاد الجرعة إلى 0.8 غرام.
• الدرجة الثالثة (الحلقة الثانية) - يتم تغيير الجرعة في النظام المستخدم أثناء الحلقة الأولى، ولكن أثناء استعادة دورة العلاج، يتم تناول الجرعة اليومية البالغة 0.4 جرام في حدود فترة غير محددة؛
• الدرجة الثالثة (الحلقة الثالثة) - يلزم التوقف الكامل عن علاج نيكسافار.

يجب على الأفراد الذين يعانون من ضعف في الكلى أو عوامل خطر الإصابة بالفشل الكلوي مراقبة مستويات فيروس إبشتاين بار لديهم أثناء تناول هذا الدواء.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

استخدم نيكسافارا خلال فترة الحمل

أدى تناول السوروفينيب إلى ضعف النشاط التناسلي لدى الحيوانات (بغض النظر عن جنسها) أثناء الاختبار.

لم تُجرَ اختبارات كافية على الدواء أثناء الحمل. أظهرت المعلومات المستقاة من التجارب على الحيوانات سميةً تناسليةً كبيرةً للدواء - على سبيل المثال، قد يُسبب نيكسافار، عند إعطائه للنساء الحوامل، تشوهات خلقية لدى الجنين أو وفاته داخل الرحم.

وأظهرت الاختبارات التي أجريت على الفئران أن السورافينيب يعبر المشيمة، مما يشير إلى أن الدواء قد يمنع تكوين الأوعية الدموية في الجنين.

أثناء استخدام سورافينيب، يجب استخدام وسائل منع حمل موثوقة. ونظرًا لاحتمالية الخطر، لا يُنصح بالتخطيط للحمل أثناء العلاج (يجب إبلاغ النساء في سن الإنجاب بالتأثير السام للدواء). كما يجب استخدام وسائل منع حمل موثوقة لمدة 14 يومًا على الأقل بعد التوقف عن تناول الدواء.

خلال فترة الحمل، يتم وصف الدواء فقط لأسباب صارمة، ويتم اتخاذ القرار بشأن هذا من قبل الطبيب المعالج.

لا توجد معلومات حول إفراز الدواء في حليب الأم. في الدراسات على الحيوانات، وُجد أن السورافينيب ومشتقاته تُفرز في الحليب دون تغيير.

ينبغي التوقف عن الرضاعة الطبيعية عند استخدام نيكسافار.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• فرط الحساسية الشديد المرتبط بالسورافينيب أو مكونات الدواء؛
• الإدارة للأفراد المصابين بسرطان الخلايا الحرشفية في الرئة الذين يتلقون العلاج بالكاربوبلاتين والباكليتاكسيل.

يجب توخي الحذر في حالة حدوث مثل هذه الانتهاكات:

• متلازمة الشريان التاجي في المرحلة النشطة أو تاريخ حديث للإصابة بنوبة قلبية (لم تتم دراسة سلامة الدواء في مثل هذه المجموعات من المرضى؛ ولوحظ زيادة خطر الإصابة بنقص تروية عضلة القلب لدى المتطوعين)؛
• إطالة مؤشرات فترة QT، والتي لها طبيعة مختلفة (على سبيل المثال، استخدام الأدوية التي تؤثر على هذا المؤشر، أو اضطراب خلقي أو أمراض يتم فيها ملاحظة مثل هذه التغييرات في قراءات تخطيط القلب)؛
• خلل شديد في وظائف الكبد والقنوات الصفراوية (لأن السوروفينيب يفرز في المقام الأول من خلال الكبد؛ ولم يتم إجراء الاختبارات على الأشخاص الذين يعانون من مثل هذه الاضطرابات).

[ 9 ]، [ 10 ]

آثار جانبية نيكسافارا

ومن بين الآثار الجانبية الأكثر خطورة للسورافينيب: احتشاء عضلة القلب أو نقص التروية، وأزمة ارتفاع ضغط الدم، وثقب في الجهاز الهضمي، وكذلك التهاب الكبد والنزيف الناجم عن الدواء.

في كثير من الأحيان، أدى استخدام الدواء إلى ظهور أعراض مثل اضطرابات الأمعاء، والثعلبة، والطفح الجلدي، وLPS.

خلال الاختبارات السريرية، لوحظ تطور الأعراض السلبية التالية:

• الآفات التي لها شكل معدي أو غازي: التهاب الجريبات أو المضاعفات الناجمة عن العدوى؛
• اضطرابات وظائف الدم: نقص العدلات، وقلة الكريات البيض، وقلة الصفيحات الدموية أو اللمفاويات، وكذلك فقر الدم؛
• مشاكل في عمل الجهاز العصبي المركزي: نوبات الاكتئاب، طنين الأذن، اعتلال الأعصاب الحسي، وكذلك اعتلال الدماغ الأبيض القابل للشفاء من الطبيعة الخلفية؛
• الاضطرابات التي تؤثر على الجهاز القلبي الوعائي: قصور القلب الاحتقاني، أزمة ارتفاع ضغط الدم، نقص التروية أو احتشاء عضلة القلب، إطالة فترة QT والنزيف (الذي يؤثر على الجهاز الهضمي أو الدماغي)؛
• الأعراض المرتبطة بالجهاز التنفسي: التهاب الرئة أو الالتهاب الرئوي (الخلالي أيضًا)، سيلان الأنف، بحة الصوت أو ضائقة التنفس؛
• اضطرابات الجهاز الهضمي: القيء، التهاب الفم، اضطرابات الأمعاء، مرض الجزر المعدي المريئي، علامات عسر الهضم والغثيان، وكذلك الثقوب في الجهاز الهضمي، التهاب المعدة، عسر البلع أو التهاب البنكرياس؛
• مشاكل في وظائف الكبد والقنوات الصفراوية: اليرقان، التهاب الكبد الناجم عن الأدوية، فرط بيليروبين الدم، التهاب القناة الصفراوية أو التهاب المرارة؛
• الآفات التي تؤثر على الجهاز العضلي الهيكلي: آلام العضلات، انحلال الربيدات أو آلام المفاصل؛
• الاضطرابات المرتبطة بالجهاز البولي التناسلي: تضخم الثدي، أو الفشل الكلوي، أو ضعف الانتصاب؛
• الاضطرابات الأيضية: فقدان الشهية، نقص كالسيوم الدم أو صوديوم الدم، نقص أو فرط نشاط الغدة الدرقية، الجفاف، ارتفاع مستويات ALT أو AST، وكذلك الليباز مع الأميليز والفوسفاتيز القلوية، وكذلك انخفاض قيم الفوسفور في المصل، والتغيرات في مستويات INR أو البروثرومبين؛
• علامات سلبية أخرى: أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا، تغير الوزن، زيادة التعب، الألم في أماكن مختلفة والضعف؛
• أعراض الحساسية: الحساسية المفرطة، الشرى، وذمة كوينك والمظاهر الجلدية (بما في ذلك الحكة، والأكزيما، والثعلبة، وLPS، ومتلازمة ستيفنز جونسون، وحب الشباب، وسرطان الخلايا الحرشفية في البشرة، والاحمرار، وTEN، والتهاب الجلد الإشعاعي والتهاب الأوعية الدموية الكريات البيض).

في حال ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج أثناء تناول الدواء، قد يلزم إيقافه. كما قد يلزم إيقاف نيكسافار في حال حدوث نزيف حاد.

[ 11 ]، [ 12 ]

جرعة مفرطة

أُجريت الاختبارات باستخدام الدواء بجرعة 0.8 غرام، تُؤخذ مرتين يوميًا. في هذه الحالات، لوحظت أعراض جلدية وإسهال لدى كل مريض على حدة. لم تُجرَ دراسات بجرعات أعلى. في حال الاشتباه في تناول المريض جرعة زائدة، يجب إيقاف العلاج واستكمال دورة علاجية باستخدام مواد مُسببة للأعراض.

في الوقت الحاضر، لا توجد معلومات بشأن العلاج المحدد في حالة التسمم بالسورافينيب.

[ 16 ]، [ 17 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

يجب اتخاذ أقصى درجات الحذر عند تناول الدواء مع الدوسيتاكسيل أو الإرينوتيكان.

المواد التي تُحفّز عمل CYP3 A4، عند دمجها مع سورافينيب، تُعزّز عملياته الأيضية وتُخفّض مستويات العنصر غير المُتغيّر في المصل. ينبغي توخي الحذر الشديد عند دمج نيكسافار مع ديكساميثازون، وفينيتوين، وريفامبيسين، وكذلك مع نبتة سانت جون، وفينوباربيتال، وكاربامازيبين.

عند اختباره، لم يؤثر الكيتوكونازول على مستوى المساحة تحت المنحنى (AUC) للسورافينيب عند استخدامه معاً. عند استخدامه مع أدوية مثبطة لنشاط CYP3 A4، يكون احتمال حدوث تغيرات في الحركية الدوائية للدواء ضئيلاً للغاية.

وفي الاختبارات، كان للدواء تأثير ضئيل على مستويات INR لدى الأشخاص الذين يستخدمون الوارفارين، ولكن تناولهما معًا يتطلب مراقبة دقيقة لمستويات PT وINR.

يؤدي الجمع بين الدواء وكاربوبلاتين وباكليتاكسيل إلى زيادة قيم التعرض لهذه المواد. في حالة التوقف عن تناول سورافينيب لمدة 3 أيام خلال فترة تناول كاربوبلاتين مع باكليتاكسيل، لم تُلاحظ أي تغيرات ملحوظة في الحرائك الدوائية لهذين الدواءين. من الضروري التوقف عن استخدام نيكسافار لمدة 3 أيام إذا لزم استخدام باكليتاكسيل مع كاربوبلاتين.

يزيد الدواء من مستوى التعرض للكابيسيتابين بنسبة 15-50% (ولكن لا توجد معلومات بشأن الأهمية السريرية لمثل هذا النشاط).

يؤدي الجمع مع النيوميسين إلى انخفاض التوافر البيولوجي للسورافينيب (بسبب التأثير على العمليات الأيضية للدواء في الكبد والأمعاء، وكذلك البكتيريا المعوية).

[ 18 ]، [ 19 ]

شروط التخزين

يجب تخزين نيكسافار في درجات حرارة قياسية، بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار.

[ 20 ]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام نيكسافار خلال 36 شهرًا من تاريخ بيع المنتج الصيدلاني.

تطبيق للأطفال

يُحظر استخدام الأدوية في طب الأطفال.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

نظائرها

الأدوية المماثلة لهذا الدواء هي تايفرب، فوترينت، سوتينت مع جيوتريف، سبريسل وإبرانس مع تافينلار، بالإضافة إلى إيماتيرو، تاسيجنا وإيماتينيب.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]