الوارفارين

الوارفارين هو مضاد للتخثر غير المباشر الذي يقلل من خطر تجلط الدم.

دواعي الإستعمال الوارفارين

يستخدم للوقاية من تطور أو علاج الجلطات الموجودة في أي مكان:

• الخثار الوريدي العميق (أيضًا من النوع القريب)، والخثار الوعائي الدماغي، والانسداد الرئوي؛
• تطور المضاعفات الخثارية في حالة زراعة الأوعية الدموية أو زراعة الصمامات الاصطناعية في الجسم؛
• آفات مختلفة في صمامات القلب؛
• رجفان أذيني؛
• الوقاية من النوع الثانوي في احتشاء عضلة القلب أو في حالة تطور المضاعفات من النوع الخثاري بعد حدوثه؛
• الوقاية من الجلطات بعد الجراحة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الافراج عن النموذج

يتم إصداره على شكل أقراص.

وارفارين نيكوميد - أقراص ٢.٥ ملغ. تحتوي العبوة البلاستيكية على ٥٠ أو ١٠٠ قرص. تحتوي العبوة على زجاجة واحدة تحتوي على أقراص.

وارفارين أوريون - تحتوي العبوة على ٣٠ أو ١٠٠ قرص. في علبة منفصلة - عبوة واحدة.

يتوفر وارفارين-إف إس في شريط يحتوي على ١٠ أقراص. تحتوي كل عبوة منفصلة على شريط واحد أو ٣ أو ١٠ أشرطة.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

الدوائية

الوارفارين (4-هيدروكسي كومارين) هو مضاد تخثر غير مباشر يثبط ارتباط عوامل التخثر 2 و7 و9 و10، بالإضافة إلى البروتينين C وS، المعتمدين على فيتامين K. ويحدث ذلك من خلال تثبيط الوحدة الفرعية C1 من اختزال K-إيبوكسيد، المعتمد على الجرعة، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج K1-إيبوكسيد.

عمر النصف لعوامل تخثر الدم:

• بالنسبة للعامل 2، هذا الرقم هو 60 ساعة؛
• للعامل 7 – حوالي 4-6 ساعات؛
• بالنسبة للعامل 9 فهو 24 ساعة؛
• لعامل 10 – خلال 48-72 ساعة.

يبلغ عمر النصف لبروتينات النوع C وS حوالي 8 ساعات و30 ساعة على التوالي. ونتيجةً لذلك، تُسفر الاختبارات الحيوية عن تثبيط متسلسل لنشاط العوامل 7 و9، بالإضافة إلى 10 وII.

يُعد فيتامين ك عاملًا مساعدًا مهمًا في عمليات الارتباط ما بعد الريبوسومي لعوامل تخثر الدم المعتمدة عليه (فيتامين). كما يُساعد في عمليات ارتباط بقايا حمض غاما كاربوكسي غلوتاميك بالبروتينات اللازمة لتطور النشاط الحيوي.

يؤثر الوارفارين على ارتباط عوامل تخثر الدم عن طريق إبطاء عمليات تجديد إيبوكسيد فيتامين ك1. تعتمد قوة التثبيط على حجم الجرعة المستخدمة. تُخفّض الجرعات الدوائية من المادة الكمية الإجمالية للأنواع النشطة لكل عامل من عوامل تخثر الدم لفيتامين ك، التي ينتجها الكبد، بنسبة 30-50% تقريبًا.

يبدأ مفعول الدواء كمضاد للتخثر بعد ٢٤ ساعة من تناوله، ويصل إلى أقصى فعاليته بعد ٧٢-٩٦ ساعة. يستمر مفعوله بعد استخدام واحد من خليط الراسمات من مادة الوارفارين لمدة تتراوح بين ٢ و٥ أيام. يزداد مفعول هذا المكون مع الاستخدام اليومي للدواء.

تجدر الإشارة أيضًا إلى أن مضادات التخثر ليس لها تأثير مباشر على الخثرة المتكونة بالفعل، كما أنها لا تُعيد ترميم الأنسجة المتضررة من نقص التروية. في حال تكون الخثرة بالفعل، فإن العلاج بمضادات التخثر يهدف إلى منع زيادة حجم الخثرة وتطور مضاعفات الانصمام الخثاري، والتي قد تُسبب اضطرابات خطيرة، بما في ذلك الوفاة.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

الدوائية

الوارفارين مزيج من مُتصادِفَيْنِيّْنِ من نوعيْ R وS. يُعَدّ مُتصادِفُ S البشري أكثر نشاطًا من مُتصادِفَيْنِ من نوع R (بمرتين إلى خمس مرات)، إلا أن عمر النصف للأخير أطول.

بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص المادة بشكل كامل تقريبًا من الجهاز الهضمي، وتصل إلى مستوى الذروة خلال الساعات الأربع الأولى.

لا توجد فروق جوهرية في قيم حجم التوزيع للحقن الوريدي والإعطاء الفموي. مستوى التوزيع منخفض جدًا - حوالي 0.14 لتر/كجم. تتراوح فترة التوزيع بين 6 و12 ساعة. يمكن للمادة اختراق حاجز المشيمة، لتصل إلى قيم قريبة من مستوى التركيز لدى الأم، ولكنها لا تُلاحظ في حليب الأم. يُصنع حوالي 99% من الدواء باستخدام بروتين البلازما.

يتم إفراز المادة على شكل نواتج تحلل غير نشطة. يُستقلب الدواء بشكل انتقائي بواسطة إنزيمات الكبد الميكروسومية (نوع الهيموبروتين P-450)، متحولًا إلى نواتج تحلل هيدروكسيلية غير نشطة (بشكل رئيسي)، بالإضافة إلى إنزيمات الاختزال (التي تُكوّن كحولات الوارفارين بهذه الطريقة). لهذه الأخيرة تأثير ضعيف كمضاد للتخثر.

تُفرز نواتج تحلل المادة الفعالة بشكل رئيسي عبر الكلى، وجزء صغير منها مع الصفراء. نواتج تحلل المادة المُكتشفة هي: ديهيدرووارفارين مع اثنين من مُتصاوغات الدياستيريا الكحولية، بالإضافة إلى 4'- و6- و7-، بالإضافة إلى 8- و10-هيدروكسي وارفارين. تُشارك في عمليات التبادل الإنزيمات التالية: 2C9 و2C19 مع 2C8، وكذلك 2C18 مع 1A2 و3A4. يُعتبر الإنزيمات المُتماثلة 2C9 على الأرجح النوع الرئيسي من بروتين الهيموبروتين P-450 في الكبد البشري، وهو المسؤول عن التأثير المضاد للتخثر للمادة في الجسم الحي.

يبلغ عمر النصف النهائي للوارفارين بعد جرعة واحدة حوالي أسبوع، بينما يتراوح عمره الفعلي بين 20 و60 ساعة (بمتوسط 40 ساعة). معدل تصفية الوارفارين-R هو نصف معدل تصفية الوارفارين-S، ولكن نظرًا لتشابه أحجام توزيعهما، فإن عمر النصف للـ-R-enantiomer أطول من عمر الـ-S-enantiomer. يتراوح عمر نصف الـ-R-enantiomer بين 37 و89 ساعة، بينما يتراوح عمر الـ-S-enantiomer بين 21 و43 ساعة.

أظهرت الاختبارات التي أجريت باستخدام الوارفارين المُعَلَّم إشعاعيًا أن أكثر من 92% من الدواء المُتناول يُطرح في البول. ولا يُفرز سوى جزء صغير منه دون تغيير؛ إذ يحدث الإخراج بشكل رئيسي على شكل نواتج تحلل.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

الجرعات والإدارة

يُؤخذ الدواء مرة واحدة يوميًا في نفس الوقت. يُحدد الطبيب مدة العلاج، مع مراعاة مؤشرات INR. يُوصف للمرضى الذين لم يتناولوا الدواء سابقًا جرعة يومية أولية مقدارها 5 ملغ لمدة 4 أيام. بدءًا من اليوم الخامس، يُصبح العلاج بجرعة تتراوح بين 2.5 و7.5 ملغ يوميًا (يعتمد الرقم الأكثر دقة على حالة المريض ومؤشراته).

بالنسبة للأشخاص الذين سبق لهم تناول الوارفارين، تُعدّل الجرعة الأولية المطلوبة بجرعة الصيانة المُضاعَفة (في هذه الحالة، يُؤخذ الدواء لمدة يومين، ثم يُواصل العلاج بالجرعة المذكورة أعلاه). ابتداءً من اليوم الخامس من العلاج، تُعدّل الجرعات مع مراعاة قيم INR.

الجرعة اليومية الأولية للأطفال هي ٠٫١-٠٫٢ ملغم/كغم، مع مراعاة وظائف الكبد. تُحدد جرعة الصيانة وفقًا لمستوى INR.

يجب أن يتم علاج كبار السن تحت إشراف دقيق من الطبيب (لأنهم أكثر عرضة لتجربة الآثار الجانبية).

أثناء علاج الأفراد الذين يعانون من اضطرابات الكبد الوظيفية، من الضروري مراقبة قيم INR باستمرار.

[ 33 ]، [ 34 ]

استخدم الوارفارين خلال فترة الحمل

يُحظر على النساء الحوامل استخدام الوارفارين. قد يمرّ المكون النشط عبر المشيمة ويُحفّز حدوث نزيف لدى الجنين. هناك تقارير عن اضطرابات في النمو، بالإضافة إلى عيوب خلقية لدى الأطفال الذين استخدمت أمهاتهم الدواء أثناء الحمل. من الضروري تقييم مخاطر استخدام الدواء بعناية لدى النساء في سن الإنجاب، وتحذيرهن من ضرورة استخدام وسائل منع حمل فعّالة.

تتوفر بيانات عن مدى تغلغل المادة في حليب الأم، إلا أن هذه الكميات ضئيلة جدًا، وبالتالي لا تؤثر غالبًا على تخثر الدم لدى الرضع. مع ذلك، عند استخدام الوارفارين أثناء الرضاعة، من الضروري تحديد مؤشر INR لدى الطفل. عند تناول الدواء بجرعات كبيرة، يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

موانع

ومن موانع الاستعمال:

• عدم تحمل مكونات الدواء؛
• وجود نزيف حاد؛
• ارتفاع ضغط الدم بشكل كبير؛
• نزيف دماغي؛
• وجود نقص الصفيحات الدموية؛
• أمراض الكبد أو الكلى؛
• ارتفاع خطر النزيف (نزيف في المخ، قرحة المعدة أو قرحة الاثني عشر، التهاب الشغاف الجرثومي والإصابات الشديدة).

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

آثار جانبية الوارفارين

قد تحدث الآثار الجانبية التالية نتيجة استخدام الدواء:

• ظهور نزيف و جروح؛
• تطور فقر الدم أو كثرة الحمضات؛
• زيادة نشاط عناصر الكبد، آلام في البطن مع القيء والإسهال والغثيان؛
• الطفح الجلدي، والتهاب الأوعية الدموية، ونخر الجلد والحكة، وكذلك الثعلبة والأكزيما؛
• تطور حصوات المسالك البولية أو التهاب الكلية.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

جرعة مفرطة

قد تؤدي الجرعة الزائدة إلى ظهور دم صغير في البول أو نزيف اللثة.

في حالات الاضطرابات الخفيفة، يكفي تقليل جرعة الدواء أو إيقافه لفترة قصيرة. في حالات النزيف الشديد، يلزم إعطاء فيتامين ك وعوامل تخثر الدم عن طريق الوريد.

[ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

يمكن أن تتفاعل العديد من الأدوية مع الوارفارين (بما في ذلك الساليسيلات والمضادات الحيوية واسعة الطيف، وكذلك الكلوفيبرات والفينيتوين، وكذلك مضادات الالتهاب غير الستيرويدية وأدوية خفض سكر الدم عن طريق الفم).

[ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]

شروط التخزين

يجب حفظ الوارفارين في ظروف قياسية، وفي درجات حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية.

[ 47 ]، [ 48 ]

مدة الصلاحية

يمكن استعمال الوارفارين لمدة 5 سنوات من تاريخ تصنيع الدواء.

[ 49 ]، [ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]